A Phase 2 Clinical Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Dual Immune Checkpoint Inhibition With Anti-PD-L1 (Atezolizumab) and Anti-TIGIT (Tiragolumab) in Cancer of Unknown Primary

The goal of this clinical research study is to learn if the combination of atezolizumab and tiragolumab can help to control cancers of unknown primary. The safety and effects of this drug combination will also be studied

开始日期2025-06-30

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

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NCT06603818 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase II Study of Immunotherapies (Tiragolumab and Atezolizumab) in Combination With Stereotactic Body Radiation Radiotherapy in Microsatellite Stable (MSS) Metastatic Colorectal Cancer (mCRC)

Background:
Metastatic colorectal cancer (mCRC) is cancer that has spread beyond the colon and rectum. Most people with mCRC die within 5 years. New immune-based treatments are making progress with some types of colon cancer. But these treatments do little for people with a type of cancer that is microsatellite stable (MSS). MSS is a specific cancer biomarker. Better treatments are needed.
Objective:
To test 2 drugs (tiragolumab and atezolizumab) combined with radiation therapy in people with MSS mCRC.
Eligibility:
People aged 18 years and older with MSS mCRC.
Design:
Participants will be screened. They will have a physical exam with blood tests. They will have imaging scans and a test of their heart function. They will provide a tissue sample from their tumor; if one is not already available, a new sample will be taken. Their ability to perform normal tasks will be assessed.
Tiragolumab and atezolizumab are both administered through a tube attached to a needle inserted into a vein. Participants will receive both drugs on day 1 of 3-week treatment cycles. Each study visit should last about 8 hours.
Participants will receive radiation therapy on days 1, 3, and 5 of cycle 1 only.
Blood samples and rectal swabs will be collected on day 1 of every cycle.
Imaging scans will be repeated every 9 weeks. Additional tumor samples may be taken during treatment.
Treatment will continue for up to 2 years.
Participants will have a follow-up visit 1 month after treatment ends. Follow-up visits will continue every 3 months for 1 more year.

开始日期2025-01-06

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06713798 / Not yet recruiting临床2期IIT

Targeting PD-L1 and TIGIT in Tumors With Tertiary Lymphoid Structures

This study encompasses multicenter open-label, phase II trials.
Patients will be dispatched into 2 cohorts:
* Cohort A: Patients naïve from systemic treatment will be randomized according to two treatment modalities: atezolizumab + tiragolumab (arm A1) versus atezolizumab monotherapy (arm A2).
43 patients are to be included in each arm.
* Cohort B: Patients with previous exposure to ICI will be treated with the combination of atezolizumab and tiragolumab.
29 patients are to be included in this cohort.

开始日期2025-01-01

申办/合作机构

Institut Gustave Roussy EURL

[+1]

100 项与替瑞利尤单抗相关的临床结果

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100 项与替瑞利尤单抗相关的转化医学

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100 项与替瑞利尤单抗相关的专利（医药）

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项与替瑞利尤单抗相关的文献（医药）

2024-09-19·European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging

Development and characterisation of [¹⁸F]TTDP, a novel T cell immunoglobulin and ITIM domain tracer, in humanised mice and non-human primates.

Article

作者: Zhao, Fangyu ; Wang, Tianyi ; Yu, Hong ; Zhu, Mengyuan ; Li, Xinyu ; Wu, Yongyi ; Guan, Zhengqi ; Han, Zhaoguo ; Sun, Ying ; Li, Xiaoqian ; Wang, Yueqi ; Hu, Xinxin ; Wang, Hongbin ; Sun, Xilin ; Zhang, Duoyi ; A, Rong ; Chen, Wei ; Wang, Jiannan ; Li, Xiaona ; Wang, Jing ; Liu, Yang

PURPOSE:

The T cell immunoglobulin and ITIM domain (TIGIT) blockade immunotherapy response is directly associated with individual differences of TIGIT expression on tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) in tumour immune microenvironment (TIME) of non-small cell lung cancer (NSCLC). Here, we developed a TIGIT-targeted PET tracer to evaluate its feasibility in predicting immunotherapy efficacy, aiming to manage NSCLC patients accurately.

METHODS:

We synthesised a ¹⁸F-labeled TIGIT-targeted D-peptide, [¹⁸F]TTDP, and investigated the specificity of [¹⁸F]TTDP both to murine TIGIT and human TIGIT by a series of in vitro and in vivo assays. [¹⁸F]TTDP PET imaging was performed in humanised immune system (HIS) mice models bearing NSCLC patient-derived xenografts (PDXs) to evaluate the predictive value of FDA-approved combination immunotherapy of atezolizumab plus tiragolumab. Lastly, rhesus macaque was applied for [¹⁸F] TTDP PET to explore the tracer's in vivo distribution and translational potential in non-human primates.

RESULTS:

[¹⁸F]TTDP showed high specificity for both murine TIGIT and human TIGIT in vitro and in vivo. The HIS NSCLC PDX platform was successfully established for [¹⁸F]TTDP PET imaging, and tumour uptake of [¹⁸F]TTDP was significantly correlated with the TIGIT expression of TILs in the TIME. [¹⁸F]TTDP PET imaging, in predicting treatment response to the combination immunotherapy in NSCLC HIS-PDX models, showed a sensitivity of 83.33% and a specificity of 100%. In addition, [¹⁸F]TTDP PET also showed cross-species consistency of the tracer biodistribution between non-human primate and murine animals, and no adverse events were observed.

CONCLUSION:

The combined implementation of the [¹⁸F]TTDP and HIS-PDX model creates a state-of-the-art preclinical platform that will impact the identification and validation of TIGIT-targeted PET image-guided diagnosis, treatment response prediction, beneficial patient screening, novel immunotherapies, and ultimately the outcome of NSCLC patients. We first provided in vivo biodistribution of [¹⁸F]TTDP PET imaging in rhesus macaque, indicating its excellent translational potential in the clinic.

2024-09-04·Future Oncology

IMbrave152/SKYSCRAPER-14: a Phase III study of atezolizumab, bevacizumab and tiragolumab in advanced hepatocellular carcinoma

Article

作者: Li, Daneng ; Lin, Ya-Chen ; Cotter, Christopher ; Kudo, Masatoshi ; Zhu, Huaqi ; Badhrinarayanan, Shreya

Atezolizumab plus bevacizumab is a standard of care, first-line therapy for advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Myeloid and T regulatory cells are key immunosuppressive cell types within the hepatic tumor microenvironment associated with clinical resistance to atezolizumab and bevacizumab therapy for HCC and overall poor prognosis. Therapeutic targeting of TIGIT, which is highly expressed in these cells, with tiragolumab may overcome the immunosuppressive environment and improve clinical benefit, a hypothesis supported by positive efficacy signals in the Phase Ib/II MORPHEUS-Liver study. This paper describes the rationale and design of IMbrave152/SKYSCRAPER-14, a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III study comparing atezolizumab and bevacizumab with tiragolumab or placebo in patients with HCC and no prior systemic treatment.Clinical Trial Registration: NCT05904886 (ClinicalTrials.gov).

2024-08-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER

A non-comparative, randomized, phase II trial of atezolizumab or atezolizumab plus tiragolumab for programmed death-ligand 1-positive recurrent cervical cancer (SKYSCRAPER-04)

Article

作者: Kim, Yong-Man ; Lu, Chien-Hsing ; Colombo, Nicoletta ; McCormack, Mary ; Hu, Youyou ; Krishnan, Venkatesh ; Castro, Marcela ; Guzman Ramirez, Adrian ; Sabatier, Renaud ; Monk, Bradley J ; Feng, Yuning ; Ghamande, Sharad ; Hall, Shaundra L ; Barraclough, Lisa ; Salani, Ritu ; Lin, Yvonne G ; Gilbert, Lucy ; Kim, Nicole ; Lorusso, Domenica ; Molinero, Luciana

Objective:

To evaluate tiragolumab (anti-TIGIT) and atezolizumab (anti-PD-L1) as second- or third-line therapy for PD-L1-positive persistent/recurrent cervical cancer.

Methods:

In the open-label, non-comparative, randomized phase II SKYSCRAPER-04 trial ( NCT04300647 ), patients with PD-L1-positive (SP263 tumor area positivity ≥5%) recurrent/persistent cervical cancer after 1–2 chemotherapy lines (≥1 platinum-based) were randomized 3:1 to atezolizumab 1200 mg with/without tiragolumab 600 mg every 3 weeks until disease progression or unacceptable toxicity. Stratification factors were performance status, prior (chemo)radiotherapy, and disease status. The primary endpoint was independent review committee-assessed confirmed objective response rate per RECIST v1.1 in patients receiving tiragolumab plus atezolizumab. An objective response rate ≥21% (one-sample z-test p≤0.0245) was required for statistical significance versus a historical reference.

Results:

Protocol-defined independent review committee-assessed objective response rates were 19.0% (95% CI 12.6 to 27.0) in 126 patients receiving tiragolumab plus atezolizumab (p=0.0787 vs historical reference) and 15.6% (95% CI 6.5 to 29.5) in 45 atezolizumab-treated patients. Response rates were higher in PD-L1 high (tumor area positivity ≥10%) than PD-L1 low (tumor area positivity 5%–9%) subgroups with both regimens. At 8.5 months’ median follow-up, independent review committee-assessed progression-free survival was 2.8 months (95% CI 1.7 to 4.1) with tiragolumab plus atezolizumab and 1.9 months (95% CI 1.5 to 3.0) with atezolizumab. In post hoc analyses (10.4 months’ median follow-up), median overall survival was 11.1 months (95% CI 9.6 to 14.5) with the combination and 10.6 months (95% CI 6.9 to 13.8) with atezolizumab (crossover permitted). In the combination group, 3% of patients had adverse events requiring treatment discontinuation and 8% had grade ≥3 adverse events of special interest; corresponding values in the single-agent arm were 4% and 11%. There were no treatment-related deaths or new safety findings.

Conclusion:

The objective response rate with the tiragolumab-plus-atezolizumab combination was numerically higher than the historical reference but did not reach statistical significance.

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项与替瑞利尤单抗相关的新闻（医药）

2024-12-25

·同写意

TIGIT靶点大败局

随着默沙东的退出，TIGIT靶点迎来了至暗时刻。 12月16日，默沙东在其官网宣布，正式终止TIGIT单抗 Vibostolimab的临床开发项目。早在今年8月8日，该药物的III期 KeyVibe-008临床试验遭遇失败并被叫停，此次则是彻底终止其开发计划。 TIGIT靶点曾是近年来最受业界关注的热门靶点之一，尤其是具备与放化疗、分子靶向药联用对抗癌症潜力，一度被视为是下一个“PD-1”。诱人的市场前景吸引了诸多药厂入局，罗氏、默沙东、BMS、诺华等MNC皆竞相投身其中。理想很丰满，现实很骨感。大量的临床投入并没有换来相应的产出，罗氏、默沙东等巨头的TIGIT管线先后折戟，这也让TIGIT靶点成药前景开始变得扑朔迷离。 1 曾经的荣光 TIGIT靶点并没有特别源远的历史，它最初是由罗氏旗下基因泰克研究团队所发现，并于2009年首次在《Nature Immunology》期刊证实：该基因具有免疫球蛋白样（IgV）结构域和免疫受体蛋白酪氨酸抑制基序（ITIM）。 TIGIT是Ig超家族的一个受体分子，由224个氨基酸组成，I型跨膜蛋白，主要表达在活化的CD8+/CD4+T、NK、Treg、滤泡辅助T细胞上，在调节固有和适应性免疫方面具有重要作用。多项研究显示，在乳腺癌、肺腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胃癌以及血液肿瘤等多种癌症的细胞微环境中，均发现了TIGIT的过表达情况，并且还伴随着PD-1、TIM3、LAG3等免疫检查点的高水平表达，这意味着在联合用药方面存在潜在的可行性与探索空间。 TIGIT的配体包括CD112和CD155，在单核细胞、树突状细胞（DC）和许多非造血细胞（包括不同组织学类型的肿瘤细胞）上表达。此外，TIGIT还与CD226和CD96竞争配体，相比之下其对CD155具有最高的亲和力。图：TIGIT作用机制，来源：华金证券临床前研究表明，用单抗阻断TIGIT可以逆转多种肿瘤模型中抗肿瘤NK细胞的衰竭，同时以NK细胞依赖的方式阻断TIGIT还可导致强大的肿瘤特异性T细胞免疫，进而提高荷瘤动物的整体生存率。基于这些研究成果，TIGIT自然而然地成了癌症治疗领域中备受瞩目的热门靶点，吸引着众多科研力量与药企投身相关研究与开发工作。相关数据显示，目前全球有超80个TIGIT项目在研，进展最快的已进入III期临床，罗氏、默沙东、AZ、GSK、吉利德等多家制药巨头争相布局。其中，罗氏是TIGIT领域的领导者。自从2002年发现TIGIT靶点后，便围绕TIGIT靶点开展了数十项临床试验。在2020年时，罗氏开始尝试TIGIT单抗Tiragolumab与PD-L1单抗Tecentriq的联用组合，在关于非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床CITYSCAPE中，取得了显著成效，引发行业轰动。也正是基于这一次的成功，促使TIGIT成为继PD-1之后业界最关注的抗癌靶点，MNC开始集中布局，疯抢全球TIGIT在研临床管线。BMS、GSK、诺华、Coherus均出手引进TIGIT管线，其中GSK出手最为大方，仅首付款就高达6.25亿美元。图：全球TIGIT管线BD一览，来源：锦缎研究院 MNC巨头的重磅加入将TIGIT 靶点推至史无前例的热度，并且在规模与推进速度上，显示出市场对创新免疫疗法的急切渴望，以及对TIGIT这一新兴靶点重塑免疫治疗市场格局寄予的厚望。 2 MNC接连败退故事的发展并没有如业界想象的那样顺利。随着临床试验的深入，TIGIT靶点药物实际疗效和安全性都需要接受更为严苛、全面且细致的审视与检验，失败也接二连三地到来。罗氏的Tiragolumab是TIGIT单抗领域的标志性药物，在2021年获得了美国FDA授予的突破性药物资格。然而，2022年3月Tiragolumab就遭遇失败，罗氏宣布Tiragolumab单抗与Atezolizumab（PD-L1单抗）+化疗联合治疗小细胞肺癌（SCLC）的III期临床SHYSCRAPER-02研究未达到PFS和OS的共同主要终点，成为全球首个TIGIT III期临床失败案例。同年5月，罗氏再次宣布Tiragolumab单抗与Atezolizumab联用一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC III期SKYSCRAPER-01研究，未达到其PFS的主要终点。2024年7月，Tiragolumab+Atezolizumab+化疗用于一线治疗NSCLC的III期临床研究SKYSCRAPER-06没有达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的主要终点，被罗氏宣布终止。肺癌是最重要的赛道之一。PD-1抑制剂正是因为拿下肺癌适应症，才逐渐有了如今的地位，而Tiragolumab在肺癌领域的接连失败，对TIGIT靶点而言几乎是毁灭性的。罗氏并非唯一的失败者，其他MNC的TIGIT药物同样命途多舛。一众MNC中，诺华是最明智的。在从百济神州引进Ociperlimab后，诺华并没有急于去验证，而是对其进行持续全面评估。2023年7月，诺华基于多方面综合评估，最终决定终止这项合作，并将全球开发权益归还给百济神州。与此同时，百济神州也终止了III期临床研究AdvanTIG-301，仅保留AdvanTIG-302研究，只不过市场已经很少能听到这条管线的消息了。无独有偶，BMS也在近两年选择放弃TIGIT靶点。BMS先是由于药物的毒性安全问题，在2023年宣布终止其抗TIGIT药物BMS-986207的II期临床试验，又在今年8月，宣布退出与Agenus的TIGIT合作项目，并“退货”了已经支付了2亿美元预付款的TIGIT双特异性抗体AGEN1777。与它们相比，默沙东显然在TIGIT靶点投入了更多精力，毕竟其拥有K药这个大单品，如果能够将TIGIT靶点与PD-1联用打通，那么无疑将大幅提升K药的市场竞争力。基于此，默沙东对TIGIT单克隆抗体Vibostolimab寄予厚望，将其与PD-1联用，用于多种肿瘤适应症的治疗。其中黑素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌的临床研究均已进入III期。但十分可惜的是，默沙东还是遭遇了连续的失败。2023年3月，Vibostolimab与PD-1联用在治疗NSCLC的II期KeyVibe-002研究中遭遇挫折，其治疗效果不如多西他赛；2024年5月，因为免疫副作用，默沙东停止了Vibostolimab联用K药辅助治疗黑色素瘤的III期临床；8月，默沙东再次终止了Vibostolimab联用K药用于一线治疗小细胞肺癌的III期临床；12月，正式宣告终止Vibostolimab的临床开发项目。默沙东的退出，对于TIGIT靶点而言无疑是最坏的消息。当这个靶点失去了最大的潜在买家，它的价值亦将显著降低。一众MNC退出后，TIGIT靶点的关注度已经大幅下降，但仍有不少管线在持续推进中。罗氏的Tiragolumab虽然在肺癌屡屡受挫，但其联合疗法用于一线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的SKYSCRAPER-08临床III期试验的积极结果，其治疗肝癌的联合疗法III期临床试验也在推进中。此外，阿斯利康的TIGIT和PD-1的双抗药物Rilvegostomig正在进行多项临床研究，包括HNSCC，胆道癌，NSCLC，及其他晚期肿瘤；GSK的Belrestotug与PD-1单抗Dostarlimab联用一线治疗晚期NSCLC于今年9月正式推进至临床III期；吉利德的TIGIT抗体Domvanalimab与PD-1单抗Zimberelimab联用治疗NSCLC III期临床试验也在进行中，并取得积极效果。败局之下，TIGIT靶点虽然已经陷入绝境，但也并不是毫无机会。 3 夕阳之下回溯过往，TIGIT靶点之所以能成为研发热点，很大一部分原因与PD-1有关。一方面，PD-1市场竞争十分激烈，在国内，除已有16款PD-(L)1产品获批上市外，临床试验登记数量累计超650条，涉及企业超150家，其中超180条处于III期临床阶段。与此同时，随着O药、K药的核心专利将在2027年及2018年到期，同类药物数量激增必将导致市场高度同质化，PD-1市场规模增长也将逐渐放缓。另一方面，PD-1单抗存在仅在少数癌种应答率较高的缺陷。在临床实践中，PD-(L)1抗体单药治疗肿瘤的响应率仍相对偏低（20%～30%），只有少部分患者能够有较好的应答，导致其单药治疗存在临床局限性。因此，市场迫切需要寻找新的免疫检查点靶标及药物。 TIGIT和PD-(L)1在免疫抑制的机制上有一定的相似性，但作用的细胞类型和具体环节存在差异，二者联用有可能产生协同的免疫激活效果，这就是默沙东、BMS等免疫疗法巨头愿意花重金投入TIGIT靶点的原因。然而，尽管理论上TIGIT靶点药物与PD-(L)1抑制剂联合有协同增效的潜力，但在实际临床试验中，这种联合治疗的优势并没有充分体现，而单药治疗效果与PD-(L)1单药治疗相比也相去甚远。同时，TIGIT靶点药物在调节免疫系统时，可能会引发免疫相关不良反应，影响了药物的有效评估和进一步开发。 TIGIT至今未能成药，可能是TIGIT靶点在肿瘤免疫调节中的作用从一开始就被高估了，也可能是由于联合用药的剂量、用药顺序、治疗周期等因素尚未优化。但让巨头们果断放弃TIGIT的另一大原因，在于双抗的崛起令TIGIT的临床意义逐渐弱化。今年9月，康方的依沃西（PD-1/VEGF双抗）数据公布后，双抗迅速成为各大药企关注的新热点。默沙东斥资33亿美元拿下礼新医药PD-1/VEGF的双特异性抗体LM-299，BioNTech以9.5亿美元的高价收购成立仅6年的双抗研发公司普米斯。与此同时，针对更广泛的PD-(L)1双抗药物，如PD-(L)1+41BB（CD137）、CD47、TIGIT、LAG3、HER2、CTLA4等双抗靶点正在成为各大药企新的研发方向。更重要的是，随着时间推移，PD-(L)1市场逐渐饱和，新的免疫治疗靶点和技术如双抗、ADC等药物不断涌现，使得PD-(L)1在肿瘤治疗领域的优势不再像过去那般突出。而TIGIT靶点作为主要与PD-(L)1联用的方案，在PD-(L)1时代流逝的大背景下，也面临着失去依托的困境。但我们也应该认识到，尽管TIGIT临床试验多次失败，可并不意味着TIGIT靶点的终结。由于TIGIT参与的免疫调节机制十分复杂，与其他免疫检查点以及免疫细胞之间存在着错综复杂的相互作用，未来可能需要持续研究探索，设计不同的联用方案，优化临床试验方案才能真正发挥TIGIT药物的疗效。同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

临床2期临床3期临床1期临床终止免疫疗法

2024-12-23

·奇点网

扶我起来，TIGIT还没凉呢

*仅供医学专业人士阅读参考如果要评选一个免疫治疗领域的“最惨靶点”，那奇点糕肯定会把票投给TIGIT：就在前两天，曾备受期待的TIGIT抑制剂Tiragolumab又挨了一闷棍，一线联合PD-L1抑制剂治疗肺癌的关键临床研究终究没达到阳性结果，恐怕在肺癌领域彻底翻身无望了。但同样是联合PD-L1抑制剂，TIGIT抑制剂治疗胃癌和食管癌的临床研究，近一年来可是喜报频传[1]。所以说，现在还真不能对TIGIT抑制剂的命运下定论，东方不亮西方亮也不是什么稀罕事，还是要更深入地了解TIGIT抑制剂的起效机制，帮它们找到适合的赛道和使用场景才行。近日，开发Tiragolumab的基因泰克（Genentech）公司团队就在Nature Cancer期刊发表最新研究成果[2]，揭示了TIGIT抑制剂与PD-L1抑制剂联合见效的最新作用机制证据。研究发现，同时抑制TIGIT与PD-L1可使肿瘤引流淋巴结（TDLNs）中的肿瘤反应性CD8+T细胞，在CD226的驱动下发生数量扩增并进入血液，随后肿瘤反应性CD8+T细胞浸润到肿瘤前，抑制TIGIT与PD-L1也会通过营造共刺激条件，使它们向效应表型而非耗竭表型分化，让进入肿瘤部位的CD8+T细胞更有利于发挥抗癌作用。论文首页截图基因泰克团队本次研究的切入点，是评估TIGIT抑制剂与PD-L1抑制剂是否会在T细胞激活的不同阶段或不同部位发挥作用，为此实验首先在小鼠模型上展开：联合使用TIGIT抑制剂与PD-L1抑制剂的抑癌效果明显优于二者分别单用，但联合治疗并未显著改变肿瘤或TDLNs的CD8+T细胞总数，而TDLNs当中的肿瘤反应性CD8+T细胞占比明显上升。与此同时，小鼠外周血内的肿瘤反应性CD8+T细胞也明显增多，但在联合治疗开始后早期使用免疫抑制剂盐酸芬戈莫德（FTY720），特异性阻断T细胞从TDLNs经血液循环的迁移，就会使TIGIT抑制剂与PD-L1抑制剂联合治疗的效果消失，意味着联合治疗必须依赖于肿瘤反应性CD8+T细胞经血液循环浸润到肿瘤部位这条路。TIGIT抑制剂与PD-L1抑制剂起效，依赖于肿瘤反应性CD8+T细胞经血液循环浸润到肿瘤研究者们根据表面标志物表达情况对肿瘤反应性CD8+T细胞进行了细分，发现在联合治疗后扩增的亚群以表达CD226为特征，且属于效应表型或耗竭表型，但联合治疗不会影响CD226表达阴性的肿瘤反应性CD8+T细胞；在肿瘤部位，受联合治疗影响的肿瘤反应性CD8+T细胞则会表达转录因子TCF1，意味着它们具有干细胞样特征，而换到TDLNs内，肿瘤反应性CD8+T细胞经联合治疗后的转录因子TOX表达减少，提示更不易走向耗竭。借助抗CD226单抗，研究者们又证实在TDLNs中，TIGIT抑制剂+PD-L1抑制剂对肿瘤反应性CD8+T细胞的调控确实依赖于CD226存在，TDLNs也是肿瘤反应性CD8+T细胞发生克隆扩增的主要部位；而且，肿瘤中浸润的CD8+T细胞也都经历过在TDLNs扩增这一步，后续浸润到肿瘤还会继续扩增，把肿瘤内“土生土长”的CD8+T细胞基本都挤走。对CD8+T细胞轨迹变化的分析则显示，TDLNs内具有干细胞样特征的一部分T细胞（特征为高表达Slamf6和Tcf7，类似记忆性干细胞样T细胞），是细胞毒性CD8+T细胞的主要来源；TIGIT抑制剂+PD-L1抑制剂的联合治疗，则会使肿瘤反应性CD8+T细胞更易发生迁移，且它们抵达肿瘤部位后更易分化为细胞毒性表型，杀伤癌细胞的能力更强，同时不易向肿瘤内原有CD8+T细胞的近似耗竭表型分化（PD-L1抑制剂+盐酸芬戈莫德处理可诱导）。TIGIT抑制剂+PD-L1抑制剂联合治疗对肿瘤反应性CD8+T细胞的整体影响总而言之，TIGIT抑制剂+PD-L1抑制剂联合治疗能够定向招募肿瘤反应性CD8+T细胞，并提升它们的整体质量，而不仅仅只有数量增多，这才是成功调动抗肿瘤免疫应答的关键。但从治疗消化道肿瘤的情况来看，好像TIGIT抑制剂+PD-L1抑制剂的双人成行还不够给力，总得加点化疗之类的元素才能真正成为“爆款”，看看未来科学家们还能挖出什么机制吧。参考文献：[1]Rha S Y, Oh D Y, Pelster M, et al. 130MO EDGE-Gastric Arm A1: Phase II study of domvanalimab (D), zimberelimab (Z), and FOLFOX in first-line (1L) advanced gastroesophageal (GE) cancer[J]. Annals of Oncology, 2024, 35(Supplement 4): S1455.[2]Nutsch K, Banta K L, Wu T D, et al. TIGIT and PD-L1 co-blockade promotes clonal expansion of multipotent, non-exhausted antitumor T cells by facilitating co-stimulation[J]. Nature Cancer, 2024.本文作者丨谭硕

免疫疗法

2024-12-18

·摩熵医药

默沙东终止开发TIGIT和LAG-3抗体项目，明星靶点全面失败！

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。 12月16日，默沙东(MRK.US)发布公告，宣布终止开发抗TIGIT抗体Vibostolimab和抗LAG-3抗体Favezelimab。这两个项目旨在探索两种免疫肿瘤药物的组合，以期在多种癌症类型中提高患者的生存率。两个项目的终止也标志着公司在这些特定癌症治疗研究领域努力的结束。 01 TIGIT单抗研发受挫全球药企面临挑战近年来，TIGIT与LAG-3作为继PD-1后的热门免疫靶点，备受全球药企瞩目。跨国药企如默沙东、罗氏，以及国内药企信达、君实等均在TIGIT抗体上投入巨资，但遗憾的是，研发成果多不如意。在今年7月份，罗氏宣布SKYSCRAPER-06研究（全球随机对照II/III期）未达到主要终点PFS、OS。该研究旨在评估tiragolumab （TIGIT单抗）+Tecentriq (atezolizumab，PD-L1单抗)+化疗 vs. pembrolizumab（K药）+化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌（共入组了542例患者）。未来双抗产品也许还值得期待一下：目前全球共14个TIGIT双抗产品进入临床阶段，其中和PD-1/L1组合的有7个。联合给药不行，双抗未必不行，PD-1/VEGF就是和好的例子。鉴于默沙东在PD-1/VEGF上面的表现，未来说不定也会有一款PD-1/TIGIT横空出世。默沙东的K药联合TIGIT单抗在非小细胞肺癌的临床试验中遭遇挫折，效果甚至不及化疗组，导致该研究被终止。此后，默沙东又根据临床数据终止了两项非小细胞肺癌的三期试验及Vibostolimab的开发计划。同样，罗氏也宣布其PD-L1联合TIGIT单抗的三期临床未达到主要终点，使得TIGIT单抗的研发之路更加坎坷。这些项目的终止并非偶然。几个月来，TIGIT组合的安全性担忧以及免疫肿瘤（IO/IO）组合历史上的失败记录使得药企在研发过程中面临巨大挑战。在预先计划的分析中，KeyVibe-003和KeyVibe-007研究都未达到OS这一主要终点的预先设定标准，且固定剂量组合治疗组发生的免疫相关不良事件较多。 02 曾经的PD-(L)1联用明星靶点在全球范围内，罗氏与默沙东长期领跑TIGIT单抗的研发赛道，已历经八九年的持续投入与激烈竞争。鉴于TIGIT单药疗效有限，当前药企普遍采取的策略是将PD-(L)1与TIGIT联用。这一趋势源自罗氏在2020年ASCO上公布的积极数据，其PD-L1与TIGIT单抗联用治疗非小细胞肺癌的二期研究结果显示，相比PD-L1单药组，联用组实现了ORR的显著改善，尤其在PD-L1高表达患者中效果更佳。此后，TIGIT迅速成为热门靶点，吸引了阿斯利康、百时美施贵宝、GSK等多家跨国药企的重金投入。国内药企也紧随其后，百济神州与君实生物分别完成了对外授权，其中百济神州与诺华的合作更是创造了高达数亿美元的交易价值。默沙东的K药与TIGIT单抗的组合被视为该领域的标杆，其主要开发的适应症为非小细胞肺癌。作为拥有K药这一“药王”的巨头，默沙东一直在探索K药与其他药物的联用方案，以拓展其治疗潜力。同样，国内药企百济神州也对TIGIT靶点寄予厚望。然而，好景不长。近年来，TIGIT单抗的研发遭遇挫折。2023年，诺华退回了百济神州TIGIT抗体欧司珀利单抗的部分海外权益，而君实生物也宣布其合作伙伴Coherus终止了关于TIGIT单抗的合作。这些变故表明，尽管TIGIT曾被视为PD-(L)1联用的新星，但目前其研发前景仍面临诸多挑战。结语综上所述，TIGIT单抗的研发之路坎坷不平，全球药企在探索该领域的过程中面临巨大挑战。随着默沙东的退出，现在只剩罗氏还有TIGIT管线在临床三期。今年1月，罗氏TIGIT抗体联合疗法在治疗食管鳞状细胞癌的临床3期试验中取得积极结果，试验达到双主要终点，PD-L1+TIGIT+化疗方案可显著改善患者的无进展生存期与总生存期。同时，肝癌的临床研究也在进行中，罗氏的成功与否，将直接影响TIGIT的成药前景及其他药企的开发策略。 END 近期热门资源获取后台回复关键词“深度报告”，获取价值18600元，报告大礼包后台回复关键词“2023首仿”，获取2023年首仿药物获批名单后台回复“GLP-1深度报告”，获取完整《GLP-1产业现状与未来发展》PDF版。后台回复“中国 I 类新药”，获取完整《中国 I 类新药靶点》PDF版。后台回复“NAFLD/NASH”，获取完整《NAFLD/NASH报告》PDF版。后台回复“AI+制药”，获取完整《中国AI制药企业白皮书》PDF版。后台回复“XXG”，获取完整《中国心血管系统药物分析报告》PDF版。后台回复“FZZJ”，获取完整《基于剂型改良的复杂注射剂分析》PDF版。后台回复“药品进出口”，获取完整《中国药品进出口白皮书》深度报告-PDF版。联系我们，体验摩熵医药更多专业服务会议合作园区服务数据库咨询定制服务媒体合作 👆👆👆点击上方图片，即可开启摩熵化学数据查询点击阅读原文，申请摩熵医药企业版免费试用！

ASCO会议临床3期临床结果临床2期免疫疗法

100 项与替瑞利尤单抗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11482	-	-	DB16409

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	中国	Genentech, Inc.	2024-03-01
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	中国	F. Hoffmann-La Roche Ltd.	2024-03-01
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	中国	罗氏（中国）投资有限公司	2024-03-01
肝细胞癌	临床3期	美国	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	中国	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	日本	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	比利时	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	巴西	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	加拿大	Roche Holding AG	2023-09-14
肝细胞癌	临床3期	科特迪瓦	Roche Holding AG	2023-09-14

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04619797 (SKYSCRAPER-06, ESMO_IO2024) 人工标引	临床2/3期	晚期肺非鳞状非小细胞癌维持	542	Tiragolumab 600 mg IV + Atezolizumab 1200 mg IV + Carboplatin/Cisplatin + Pemetrexed IV	網遞齋鹹鹽餘窪鬱襯艱(繭鹽遞鏇顧襯選窪艱壓) = 網構窪積醖鹽鏇廠願醖獵鏇網簾廠襯繭鹽糧餘 (衊鹹壓構餘鑰積範壓膚, 15.2 ~ 23.8) 更多	不佳	2024-12-12
				Placebo + Pembrolizumab 200 mg IV + Carboplatin/Cisplatin + Pemetrexed IV	網遞齋鹹鹽餘窪鬱襯艱(繭鹽遞鏇顧襯選窪艱壓) = 窪觸簾構觸製選膚繭醖獵鏇網簾廠襯繭鹽糧餘 (衊鹹壓構餘鑰積範壓膚, 20.7 ~ 33.0) 更多
NCT04294810 (SKYSCRAPER-01, GlobeNewswire) 人工标引	临床3期	PD-L1阳性非小细胞肺癌 PD-L1 High Expression	534	tiragolumab + Tecentriq	艱獵蓋膚糧製襯壓蓋觸(淵構繭鑰壓膚廠構蓋積) = did not reach the primary endpoint. 醖願願憲膚糧窪鏇鑰醖 (蓋糧艱獵選遞構遞鹽獵 ) 未达到更多	不佳	2024-11-26
				Placebo + Tecentriq
NCT05315713 (CTgov)	临床1/2期	滤泡性淋巴瘤 \| 难治性B细胞淋巴瘤	8	Mosunetuzumab SC+tocilizumab+Tiragolumab	願醖膚獵鹹壓廠製餘醖(廠餘鹹齋襯鏇蓋顧壓壓) = 夢鬱餘糧選鑰簾顧願積醖窪獵鏇顧夢鹹襯窪製 (夢構鏇願襯構築繭憲蓋, 艱鏇簾積壓遞齋構淵繭 ~ 觸餘願糧衊衊繭窪觸齋) 更多	-	2024-10-04
NCT04619797 (SKYSCRAPER-06, Company_Website) 人工标引	临床2/3期	转移性非鳞状非小细胞肺癌一线	542	tiragolumab+Tecentriq+chemotherapy	艱糧憲淵壓網顧壓壓範(窪廠齋積襯鬱製選積範): HR = 1.27 (95% CI, 1.02 ~ 1.57) 未达到更多	不佳	2024-07-03
				Placebo+pembrolizumab+chemotherapy
NCT04300647 (SKYSCRAPER-04, AACR2024)	临床2期	宫颈癌 PD-L1+ \| TIGIT \| TAP ... 更多	171	Tiragolumab plus atezolizumab dual blockade (T+A)	餘鏇簾製鬱願積窪淵遞(鹽鏇網糧積齋簾鬱簾糧) = 構壓築繭鑰艱廠餘製鬱壓鬱鹹構齋鹹積窪襯獵 (積願夢獵艱衊繭淵網鏇 )	积极	2024-03-22
NCT04256421 (SKYSCRAPER-02, Pubmed) 人工标引	临床3期	广泛期小细胞肺癌一线 \| 维持	490	Tiragolumabatezolizumabcarboplatinetoposide	窪憲淵繭鑰簾衊壓觸糧(製願醖廠遞遞簾憲艱顧) = 鹹糧積遞衊願獵窪願製築淵襯鹽淵襯觸衊餘淵 (獵淵憲鏇夢遞觸壓製選 ) 更多	不佳	2024-01-20
				AtezolizAtezolizumabrbocarboplatinetoetoposideE)	窪憲淵繭鑰簾衊壓觸糧(製願醖廠遞遞簾憲艱顧) = 範鏇獵餘壓齋蓋窪齋齋築淵襯鹽淵襯觸衊餘淵 (獵淵憲鏇夢遞觸壓製選 ) 更多
NCT04540211 (SKYSCRAPER-08, ASCO_GI2024) 人工标引	临床3期	食管鳞状细胞癌一线 PD-L1	461	Tiragolumab 600mg + Atezolizumab 1200mg + Chemotherapy	鏇願範窪壓鏇糧醖艱觸(簾憲鑰齋積遞網築鬱糧) = 鏇淵壓願獵選淵簾鏇壓壓製觸製膚廠構製觸簾 (鬱膚齋襯糧蓋憲鑰積鹽 ) 更多	积极	2024-01-18
				Placebo + Chemotherapy	鏇願範窪壓鏇糧醖艱觸(簾憲鑰齋積遞網築鬱糧) = 簾鹹遞齋鹽鬱齋積範蓋壓製觸製膚廠構製觸簾 (鬱膚齋襯糧蓋憲鑰積鹽 ) 更多
NCT03281369 (MORPHEUS-EC, ASCO_GI2024) 人工标引	临床1/2期	食管癌一线	152	Cisplatin + 5-FU	襯鏇艱廠糧遞憲淵積繭(壓範鏇積顧淵鏇鹽構齋) = 蓋鹹齋鹹醖遞鏇壓範膚餘觸醖夢製襯廠製鬱鏇 (願膚糧製鏇網顧鹹獵齋, 26.8 ~ 69.4) 更多	积极	2024-01-18
				Atezolizumab + Cisplatin + 5-FU	襯鏇艱廠糧遞憲淵積繭(壓範鏇積顧淵鏇鹽構齋) = 憲構餘憲製艱網選鹽蓋餘觸醖夢製襯廠製鬱鏇 (願膚糧製鏇網顧鹹獵齋, 41.0 ~ 66.3) 更多
NCT04294810 (SKYSCRAPER-01, BusinessWire) 人工标引	临床3期	转移性非小细胞肺癌一线 PD-L1 High Expression	534	Tiragolumab+Atezolizumab	獵醖網淵鹽築繭窪選網(構網膚憲蓋構觸夢積觸) = 築憲膚艱襯鬱壓繭顧鏇齋憲夢窪憲網憲鹽鹹選 (鏇壓遞襯網築淵網觸遞, 17.5 ~ NE)	积极	2023-08-23
				Placebo+Atezolizumab	獵醖網淵鹽築繭窪選網(構網膚憲蓋構觸夢積觸) = 簾壓蓋蓋膚築膚願膚糧齋憲夢窪憲網憲鹽鹹選 (鏇壓遞襯網築淵網觸遞, 14.6 ~ 20.2)
NCT04524871 (Morpheus-Liver, ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1/2期	转移性肝细胞癌一线	58	Atezolizumab+Bevacizumab+Tiragolumab	鏇簾糧鬱網餘範餘膚醖(繭鏇觸繭鏇範範鏇鬱繭) = 願艱蓋遞壓夢衊餘簾觸醖獵窪膚網簾簾築衊壓 (製積遞蓋窪願構築築糧 ) 更多	积极	2023-05-31
				Atezolizumab+Bevacizumab	鏇簾糧鬱網餘範餘膚醖(繭鏇觸繭鏇範範鏇鬱繭) = 獵餘衊齋膚鹹蓋選顧願醖獵窪膚網簾簾築衊壓 (製積遞蓋窪願構築築糧 ) 更多