Zilebesiran

作者｜小鱼 据Maximize Market Research统计，到2029年，siRNA治疗市场预计将从127亿美元大幅增长至392亿美元，年复合增长率高达25.3%。 在如此庞大又持续性增长的市场中，siRNA公司如雨后春笋般涌现，投资者如何快速寻找到优质标的？新入局者或观望者如何确定siRNA药物开发方向？或许能从这8家siRNA风向标公司中得到答案。 概览：siRNA行业全景分析  目前，已经有6款siRNA药物批准上市，根据智慧芽新药情报库统计，至少有115款处于临床试验中。 图1:siRNA药物全球最高研发状态的分布情况 表1:处于临床3期、申请上市、批准上市阶段的siRNA药物 重点siRNA药物： ●Patisiran：作为首个获得FDA批准的siRNA药物，用于治疗家族性激素神经病，其上市标志着siRNA技术在药物开发领域的里程碑。 ● Inclisiran：由Novartis开发，已上市用于治疗高胆固醇血症。通过降低LDL胆固醇的siRNA药物，为高胆固醇患者提供了新的治疗选择。 ● AB-729、ARO-HBV：目前均处于临床2期阶段，该药物对于乙型肝炎的治疗具有重要意义。作为RNA干扰抗病毒药物，它代表了siRNA在传染病领域的潜在应用。 ● Mivelsiran：目前处于临床2期阶段，通过降解APP mRNA来治疗阿尔茨海默症，其开发可能为阿尔茨海默症患者带来新的希望。   01   Alnylam Pharmaceuticals： 小核酸龙头企业 Alnylam是RNAi领域的领导者，BIG不止一次报道过这家非凡的小核酸龙头企业（详见：Alnylam: 引领RNAi二十年，目标成为TOP5 Biotech）。 Alnylam在siRNA领域拥有5种商业化产品，融资近40亿美元。 表2： Alnylam研发的上市小核酸药物 1.1 Alnylam主流小核酸平台LNP和GalNAc共轭偶联技术 ①LNP技术：脂质纳米颗粒（LNP）是化学合成的多组分脂质配方（~100 nm），包封siRNA递送到靶组织。在到达目的地的途中，LNP保护siRNA免受无处不在的核酸酶降解。 图2 LNP递送 ②GalNAc共轭偶联技术：修饰后的siRNA与靶向配体偶联，帮助siRNA找到途径进入体内特定细胞或组织。这像是一种“钥匙和锁”系统，其中锁是靶细胞上的受体，钥匙是附着在siRNA上的配体。整体可以分为3部分：GalNAc靶头、连接臂、小核酸分子。GalNAc是ASGPR的高亲和力靶向配体，可以快速被细胞吞入，而ASGPR主要在肝实质细胞表面高表达，实现siRNA的肝靶向。 图3 GalNAc递送 ③C16偶联平台：2’-O-十六烷基（C16）是一种连接到siRNA的短脂质链，其亲脂性得以与细胞膜或膜蛋白相互作用，被多种细胞吸收，包括中枢神经系统（CNS）、肺和眼睛细胞。基于此平台研发的ALN-APP针对淀粉样蛋白前体蛋白，用于治疗阿尔兹海默症（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）。 图4 ALN-APP示意图 ④siRNA设计平台：IKARIA可以实现年度给药；Reversir能够迅速并且特异性逆转RNAi的基因沉默效果；GEMINI可以同时靶向两个基因；Rheostat用于可滴定的AAV基因治疗。 图5 Alnylam siRNA设计平台 1.2 Alnylam的Pipeline：四大领域推进、每年2-4个IND Alnylam正在四个治疗领域推进基于RNAi的创新药物深度管线：遗传病，心脏代谢疾病，传染病，中枢神经系统（CNS）和眼部疾病。借助RNAi治疗平台和药物开发方法旨在每年申请2-4个研究性新药(IND)。 表3：Alnylam 临床开发管线 Alnylam正持续扩大管线，进行新适应症的临床试验。最近宣布了Zilebesiran治疗高血压的2期临床试验结果，所有患者在接受Zilebesiran治疗3个月时收缩压均降低，且在第6个月时，收缩压仍维持降低状态，从平均降低≥15mmHg（第3个月）到平均降低≥14mmHg（第6个月），且安全性和耐受性良好。 表4：24小时平均动态收缩压从基线到第3个月或第6个月的变化 表5：不良事件总结 02   Aro Biotherapeutics Aro Biotherapeutics成立于2017年，总部位于费城，Aro专注开发靶向组织的基因药物。 2.1 Centyrin技术可以将siRNA药物精准地传递到特定组织 图6:Centyrin技术平台示意图（图片来源：Aro Biotherapeutics官网） Aro正在开创一类全新的疗法——Centyrin-siRNA偶联物。Centyrins是源自人类蛋白质Tenascin C的小型工程蛋白，存在于各种组织的细胞外基质中。选择Centyrin框架是为了赋予其卓越的稳定性和生物物理特性，这是在细胞内环境中有效递送治疗药物的重要考虑因素。通过在Centyrin框架的选定区域内改变氨基酸，Aro创建了包含数万亿个Centyrin变体的文库，并且可以快速识别与目标抗原具有高特异性和亲和力结合的Centyrin克隆。 Aro绘制了Centyrin框架图以鉴定特定的氨基酸残基。Aro可以化学偶联药物有效载荷，而不影响Centyrin的潜在稳定性、溶解度或抗原结合特性。为了实现细胞特异性药物递送，Aro根据需要以单、双或多特异性形式选择对细胞表面受体具有特异性的Centyrins，以优化偶联药物有效载荷（如寡核苷酸）的结合和内化。 图7 Centyrin框架图 总之，Centyrin是一种小而稳定的蛋白质，能够以很高的特异性和亲和力结合特定细胞表面受体，内化进入细胞内。理论上将Centyrin蛋白和siRNA或者其它寡核苷酸进行偶联，偶联物可以靶向到特定的体内组织，在靶向组织中进行强有力的基因调控，而在非靶向组织里的影响很低，这是传统的肝靶向siRNA疗法很难达到的。 2.2 管线中关注庞贝病siRNA疗法开始首次人体临床研究 图8:Aro Biotherapeutics的管线布局 Aro主要候选药物ABX1100是一种针对庞贝病的Centyrin-siRNA偶联物。 图9:溶酶体糖原积累引起庞贝病的发病机制 庞贝病是一种由GAA基因突变引起的罕见遗传性代谢疾病。GAA基因突变导致人体缺乏酶酸-葡萄糖苷酶，使得糖原无法分解为葡萄糖，积累在溶酶体中，造成全身肌肉和神经细胞的进行性损伤。 ABX1100通过靶向肌肉组织中的糖原合成酶1（Gys1）mRNA，减少有毒糖原积累。ABX1100目前正处于1期临床试验阶段，已获得FDA颁发的孤儿药资格认定和儿科罕见病资格认定。 2023年11月，Aro在B轮融资中筹集了4150万美元，有充足的资金进行ABX1100的首次人体临床试验，预计将在2024年公布初步研究结果。   03   Arrowhead Pharmaceuticals Arrowhead的基本情况在小核酸专题系列中已介绍（详见：Arrowhead小核酸技术平台：RNAi布局紧凑，如箭在弦）。 Arrowhead的TRiM平台也能使siRNA分子精确地传递到特定组织。TRiM平台采用模块化的方法，允许不同的化学成分进行交换，以期达到最好的治疗效果。Arrowhead与武田、安进和GSK等制药巨头合作，共同开发和商业化RNAi疗法。 3.1 Arrowhead的TRiM技术平台：优化药物，实现精准靶向 TRiM平台根据需要为每个候选药物优化4个组件：具有序列特异性稳定化学性质的高效RNAi trigger；高亲和力靶向配体；各种接头和化学成分；增强药代动力学的结构。 图10: TRiM技术平台示意图 3.2 Arrowhead的Pipeline：“20 in 25”发展战略 Arrowhead的产品靶向肝、肺、肌肉，适应症覆盖乙肝、代谢、心血管疾病等领域。Arrowhead制定了一个大胆的目标，在2025年将有20种合作或全资拥有的药物进入临床试验或者上市。目前Arrowhead拥有14款产品管线，3款已进入临床III期。 表6:研发管线 Arrowhead管线方面主要关注Plozasiran药物的临床进展。今年6月4日，Arrowhead宣布了Plozasiran的关键性3期临床试验PALISADE结果，数据显示，在混合型高脂血症成人患者中，plozasiran成功达到了降低甘油三酯的主要终点，第12个月时患者甘油三酯最高可减少99%。 图11: Plozasiran治疗与甘油三酯、胆固醇水平下降相关   04   Dicerna Pharmaceuticals （被诺和诺德收购） Dicerna的基本情况也在小核酸专题系列中介绍（详见：Dicerna小核酸技术平台：诺和诺德创新药版图重要组成）。 4.1 Dicerna的GalXC™和GalXC-Plus™技术平台有效降低RNAi技术的风险 ①GalXC™递送平台 图11: GalXC™递送平台 肝脏靶向的GalXC™递送平台采用皮下给药的方式，和Alnylam、Arrowhead同样，利用GalNAc较高的肝脏选择性，构建结构特异的siRNA。Dicer酶是人体细胞内RNAi天然起始点，Dicerna将GalNAc直接连接到专有Dicer底物短干扰RNA（DsiRNA）分子的延长区域，从而达到多种共轭转递结构，能够灵活、高效地结合目标配体，同时稳定RNAi双链，实现精准靶向。 ②GalXC-Plus™递送平台 图12: GalXC-Plus™递送平台 GalXC-Plus建立在GalXC良好的临床前和临床特性的基础上，包括可选择的核酸结构、各种配体，由此使得RNAi药物能够输送到多种组织，包括中枢神经系统、肌肉、脂肪组织、肿瘤等，为药物化学优化和扩展到新的治疗领域提供了额外的灵活性。  4.2 Dicerna的Pipeline：管线药物表现优异 Dicerna自从被Novo Nordisk收购后整体研发节奏放缓，其中1期临床数量最大，共有5个。 图13：Dicerna上市药物及临床管线数量 表7：Dicerna管线适应症分布 促使诺和诺德收购Dicerna的两个关键管线药物是Rivfloza和Belcesiran。Rivfloza治疗9岁以上儿童和肾功能相对保留的成人的原发性1型高草酸尿（PH1），已经于2023年10月获得FDA批准上市。Belcesiran目前在2期临床试验中，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。在收购之前，Dicerna获得了4.2亿美元的巨额投资资金，被诺和诺德收购后，Dicerna的技术和管线已被整合到诺和诺德的治疗项目中，逐步扩大RNAi治疗的适应症，正向肿瘤方向挺进。   05   DTx Pharma（被诺华收购） DTx Pharma成立于2017年，总部位于圣地亚哥，基于FALCON（脂肪酸配体共轭寡核苷酸）平台开发针对神经系统疾病的siRNA疗法。2023年7月，诺华以5亿美元的预付款收购了DTx，潜在的里程碑式付款使总价值达到10亿美元。 5.1 FALCON平台探索向肝外组织输送药物的潜力 图14:FALCON技术平台 DTx Pharma公司专有的FALCON技术平台，可解决在肝脏以外RNA的治疗药物的递送挑战。FALCON平台利用脂肪酸作为RNA药物的靶向配体，既可以促进细胞摄取，又可以促进寡核苷酸疗法（如siRNA和ASO）的生物分布。  在临床前研究中，FALCON siRNA已证明对周围神经系统（PNS）、骨骼肌、心脏、皮肤和中枢神经系统（CNS）的目标基因有有效和持久的抑制。FALCON siRNA可以通过静脉注射、皮下注射和鞘内注射等途径给药，并且可以低成本生产。 5.2 为诺华带来腓骨肌萎缩症的候选治疗方法 FALCON技术平台可面向中枢神经系统、肌肉、周围神经系统、免疫学和肿瘤学等多个治疗领域。FALCON平台已在眼科临床前研究中获得验证，在视网膜神经元、视网膜色素上皮（RPE）和内皮细胞中具有强力、高效的活性。在RPE中，单次注射后，DTx siRNA基因表达抑制>90%。 图15：研发管线 DTx主要的候选药物DTx-125适应症为1A型腓骨肌萎缩症（CMT1A）。CMT1A是一种影响周围神经的遗传性疾病，DTx-125通过沉默在CMTIA患者中过表达的PMP22基因来发挥作用。在收购前一个月，DTx-1252被FDA授予孤儿药称号，目前正在临床前开发中，并计划在不久的将来开始临床试验。   06   Eleven therapeutics Eleven therapeutics公司成立于2020年，在美国、英国、以色列都有分中心，专注于通过高通量组合化学和人工智能的结合来开发持久的siRNA疗法。2022年，Eleven获得了2200万美元的种子轮资金，其中包括来自比尔和梅琳达-盖茨基金会的400万美元捐款。 图16：TERA平台的构建-测量-学习轮次 Eleven的TERÅ微珠平台包括以下关键步骤： ①构建RNA分子库：将磁珠随机分成不同的合成柱，使用正交化学对RNA和DNA进行偶联。 图18:左列使用 2′-F 尿苷作为治疗性 RNA 寡核苷酸和 DNA 嘧啶核苷酸的第一个碱基，以表示添加 2'F-U 修饰。右列使用 2′-OMe 尿苷作为 RNA 寡核苷和 DNA 嘌呤核苷，以表示 RNA 的 2′-OMe 修饰。 合成后，所有色谱柱中的磁珠被汇集在一起，形成磁珠混合物。 图19：我们有两种类型的珠子的混合物：含有 2'F-尿苷的珠子和 2'-OMe-尿苷的珠子。根据化学修饰，这些珠子中的每一个都用DNA核苷酸标记。 将珠子的混合物进行额外的分裂。同样，在每个合成柱中，使用正交化学通过额外的修饰核苷来扩展治疗性RNA寡核苷酸，并通过在不同的反应中将适当的核苷与DNA条形码偶联来记录修饰的身份。 图20：左列偶联 2′-F-胞苷，右列偶联 2′-OMe-胞苷。同样，DNA吡啶核苷的偶联表示左列，嘌呤DNA核苷的偶联表示右列 经过两次分池循环后，拥有四种类型的珠子。每条合成路径都会为珠子上的RNA寡核苷酸创建独特的化学修饰模式，并在DNA条形码上创建记录珠子合成路径的独特序列。 继续进行分池操作，最终每个微珠都含有具有独特化学模式的治疗性RNA寡核苷酸和记录这些修饰身份的DNA条形码。 ②高通量测量：将磁珠与细胞一起孵育，从磁珠中释放修饰的RNA寡核苷酸和DNA条形码。这些分子进入细胞，RNA寡核苷酸对细胞产生影响。使用高通量测定法测量每个细胞中的这种效应。 ③人工智能学习：对细胞进行测序以揭示DNA条形码的身份，并解码化学修饰的模式，并将其与治疗性RNA寡核苷酸对细胞的影响联系起来。利用来自②收集的大量数据，训练一个深度学习框架来破译RNA修饰的构效关系（SAR），以改进SAR并进一步优化RNA治疗。   07   Switch therapeutics Switch therapeutics成立于2020年，总部设在巴西南部圣弗朗西斯科，专注于开发神经退行性疾病、中枢神经系统疾病的治疗方法。2023年3月，Switch正式启动了令人印象深刻的5200万美元的A轮融资，目前Switch的siRNA项目仍处于临床前阶段。 图21：CASi平台技术 Switch整合核酸纳米技术和RNAi，开发了新型CASi（条件激活siRNA）平台。CASi平台结合了单链的ASO和双链的siRNA特性，开发了新型的CASi分子，在双链的siRNA分子上添加了一个简单而紧凑的传感器。传感器上的单链Toehold部分赋予了其高效的自我递送能力。递送进入细胞后，只有当传感器检测到特定细胞的RNA生物标志物时，才会开启siRNA活性。此时，传感器与siRNA解偶联，siRNA开始进行基因沉默作用。 Switch公司表示，CASi分子，既能高效自我递送，实现细胞特异性靶向，又能更持久地沉默目标基因，有望为中枢神经系统和全身性疾病提供下一代精确RNAi疗法。   08   Wave Life Sciences Wave Life Sciences成立于2012年，总部位于马萨诸塞州的剑桥市，是一家专注于开发RNA靶向疗法的新锐生物技术公司。Wave Life Sciences与GSK有重要的合作伙伴关系，合作包括开发多达8个RNA靶向项目，Wave成功将项目带到了新药临床研究审批（IND）阶段。 8.1 PRISM平台跨多种治疗方式 Wave Life Sciences专有的PRISM平台集成了多种RNA技术，包括RNA干扰、编辑、剪接和反义沉默，采用与GalNAc偶联增强的siRNA结构，利用细胞的自然摄取途径，提高了siRNA治疗的精度和有效性。 PRISM平台的特点包括： 立体纯PN修饰：这种化学修饰能够显著增强siRNA的活性和持久性，例如，Wave公司展示的GalNAc-siRNA在体内研究中，通过PN修饰，在转基因小鼠的肝脏中将特定转录物持续沉默了三个月。 RNA靶向方式：PRISM平台能够实现不同类型的RNA靶向，包括RNA编辑、剪接和沉默，这为治疗不同的遗传性疾病提供了多样化的方法。 创新的结构设计：通过结合新的结构设计，PRISM平台可以优化治疗性寡核苷酸的药理学特性，提高其稳定性和疗效。 8.2 管线积极布局减肥疗法 表8：Wave Life Sciences的多元化、可持续的管线 其中Wave Life Sciences的INHBE项目针对包括肥胖在内的代谢紊乱。利用GalNAc-siRNA技术，INHBE项目已经显示出了良好的临床前结果，包括在动物模型中大幅度减轻体重和减少内脏脂肪。该项目预计将于2025年初进入临床试验阶段。 图22：靶向INHBE的RNAi在小鼠模型中，5周内将动物体重降低16%   写在最后   从以上这8家公司的平台和管线动态介绍中不难看出：siRNA在生物技术行业有着巨大的应用前景。siRNA作为RNAi途径的重要组成部分，通过降解所靶向的mRNA，从而阻止相应蛋白的翻译。基于此研究者设计出能够精准靶向和沉默特定基因的siRNA，使得siRNA拥有了治疗多种疾病的潜力，包括遗传疾病、癌症、病毒感染等。 RNAi技术的进步、siRNA在基因沉默方面的特异性以及几款siRNA药物的成功批准和商业化，推动siRNA治疗领域快速扩张。像Alnylam公司这样的关键参与者证明了siRNA的成药性，为后来的入局者铺平了道路。此外，生物技术公司与制药巨头之间的合作，如Wave Life Sciences和GSK之间的合作，彰显了siRNA疗法的魅力。 参考资料： https://www.labiotech.eu/best-biotech/sirna-companies/ https://eleventx.com/technology/ https://wavelifesciences.com/ https://www.switchthera.com/ https://www.novartis.com.cn/news/nuohuaxuanbushougou-dtx-pharmaqianghuashenjingkexuechanpinxianhe-xrna-jishupingtainengli https://www.arobiotx.com/   BiG 十周年预告   6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！ ▼ 公开会议报名参会  会议门票：审核制(免费)； 含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构。 咨询BiG 商务合作：Lisa 18662346610（同微信） 参会/会员：Kathy 17621909690（同微信） 媒体合作：静 渝   18335445068（同微信） 秘书长：李 圆   18521514899（同微信） 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

正文共：2351字 2图预计阅读时间：9分钟小核酸药物于上世纪末崭露头角，随着技术突破，一路披荆斩棘，成为继小分子药物和抗体药物之后被寄予厚望的“新生代”。因为作用机制与遗传物质相关，小核酸药物的初步应用大都局限在遗传性疾病。递送技术等领域的突破让小核酸药物的应用有了更多展望机会，适应症正逐步向慢性病领域扩张......01从寡核苷酸发现到首款上市寡核苷酸的发现，最早要从解密蛋白质的合成途径讲起。上世纪三十年代，彼时的Paul Zamecnik教授还只是一位平平无奇的住院医师。一次，在对一位生前病态肥胖的女士进行尸检时，Zamecnik发现这位女士的身体里仅有很少的蛋白质，而脂肪含量远超常人。在超出认知的事实面前，被震惊到的Zamecnik开始思考一个问题，即蛋白质到底是怎么形成的？蛋白质的概念于1838年由一位瑞典科学家提出，但在Zamecnik提出这个问题时，这种物质的结构和来历都还是一个谜。问题萦绕在Zamecnik的脑中，百思不得其解。探索精神驱动下，Zamecnik放弃了临床医学，并在马萨诸塞州总医院建立了一个实验室，专注于探索蛋白质合成的未解之谜，并取得了一系列突破性成就。比如，他曾与Mahlon Hoagland和Mary Stephenson一起证明了腺苷三磷酸是蛋白质合成过程中的必需物质，且核糖体是蛋白质合成的场所。Paul C. Zamecnik教授（图片来源：science）1978年，在研究罗氏肉瘤病毒结构过程中，Zamecnik与其同事发现了一条短链核酸，比发现这种合成的反义链能够与mRNA上的互补序列结合。得益于这次意外的发现，Zamecnik成功利用反义寡核苷酸（ASO）阻止了RSV在鸡成纤维细胞中的复制、转录和翻译。自此，一种药物开发的新概念应运而生。1998年，FDA批准了世界上第一个ASO药物——Fomivirsen，用于治疗艾滋病患者并发的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎。这款药最初由美国国立卫生研究院发现，后由Isis Pharmaceuticals（2015年更名为Ionis Pharmaceuticals ）进行开发，随后又被授权给诺华。后来，由于高效抗逆转录病毒疗法的应用成功降低了艾滋病毒感染者的机会性感染发生率，临床上对于Fomivirsen的需求逐渐减小，2001年这款药被FDA撤回。02跨越技术难关，版图扩张中......小核酸药物真正意义上受到资本和研发人员的广泛关注是在2006年。因揭示了双链RNA在秀丽隐杆线虫中的基因沉默效应及RNA干扰（RNAi）机制，特别是siRNA在基因调控中的作用，Andrew Fire和Craig Mello获得了2006年的诺贝尔生理学/医学奖。两人的研究结果极大程度上推动了小核酸药物领域的发展，开启了研发热潮。与传统的小分子药物和抗体药物相比，小核酸药物可直接作用于致病蛋白的上游表达/生成过程，通常药效更持久、作用更高效。再者，一些原本在传统药物开发中被认为不可成药的蛋白质靶点，对小核酸药物而言却并非难事。但缺点也是有的。裸露的核酸分子在血液中不稳定且难以穿透细胞膜，急需一个有效的递送系统。诸如如脂质纳米颗粒（LNPs）、聚乙二醇化（PEGylation）、复合物形成等虽有一定成效，但仍面临效率、靶向性、生物分布及潜在毒性等问题。且由于小核酸分子易受核酸酶降解，以至于其在体内半衰期较短，限制了药物最终疗效。此外，小核酸分子及其载体仍有引起免疫反应的风险，包括非特异性的炎症反应和针对药物本身的免疫反应，这可能影响疗效并增加不良事件的风险。化学修饰迭代和GalNAc（N－乙酰半乳糖胺修饰介导）递送技术的发展为小核酸药物带来了重大突破，解决了小核酸药物靶向性差、稳定性差、免疫原性等困境，使小核酸药物进入了一个稳定且快速发展的新时代。最新的AOC技术的发展也为小核酸领域带来了更多上升空间。自2016年起，一系列突破性的药物相继问世。2018年，Alnylam公司研发的Patisiran成为首个被FDA批准上市的siRNA药物（小干扰RNA药物），用于治疗成人遗传性转甲状腺素运载蛋白介导的淀粉样变性（hATTR）引起的周围神经病变（多发性神经病），这也是首个采用非病毒性药物递送系统的基因疗法药物。siRNA是继ASO之后，小核酸领域又一前沿研究方向，在癌症、病毒感染和遗传疾病等的治疗具有巨大的应用潜力。目前，全球已有近二十款小核酸药物获批上市。其中，ASO药物仍占据绝对地位，其次是siRNA药物以及RNA适配体药物。已上市的这些小核酸药物的适应症主要还是集中在罕见病领域，包括：杜氏肌营养不良症（DMD）、脊髓性肌肉萎缩症（SMA）、肌萎缩侧索硬化（ALS）等罕见病领域。唯一一款获批用于慢性病领域的小核酸药物是诺华靶向PCSK9蛋白的siRNA药物Inclisiran，被FDA批准作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合性血脂异常患者的治疗，每年只需要皮下给药两次，就可实现疾病控制。Inclisiran的获批验证了小核酸药物在慢性病领域的潜力。目前，还有多款小核酸药物正在被开发用于高血脂、高血压、高血糖等慢病的治疗，一场全新的慢病治疗药物研发竞赛已开启。03小核酸药物的下一步：拿下高血压与鲜少有药可用的罕见病患者相比，高血压患者并不缺药用。但问题在于，目前很大一部分高血压患者的血压已经很难仅用一种抗高血压药控制，常常需要服用两种或更多种不同药物类别的抗高血压药。且随着用药方案的复杂化，患者依从性降低，部分患者漏服药或者重复用药，进一步不良反应发生率增高，这导致部分患者疾病进展到更难控制的局面。对于高血压患者而言，需要的是更有效、更长效的药。近期，Alnylam 公布了其在研的用于治疗高血压的RNAi疗法Zilebesiran的II期临床 KARDIA-2研究的积极结果。KARDIA-2是一项随机、双盲、含安慰剂对照的全球多中心 II期临床试验，试验共招募672名高血压成人患者，受试者首先被随机分配到3组，接受至少四周的常规降压药物（奥美沙坦、氨氯地平、吲达帕胺）治疗。之后符合条件的受试者再被1:1随机分配到试验组（600mg zilebesiran+标准抗高血压药物）或对照组（安慰剂+标准抗高血压），治疗持续六个月。试验结果显示，接受治疗第3个月时，与对照组相比，试验组通过动态血压监测（ABPM）测量的24小时SBP（收缩压）显示出具有显著临床意义的降低。且值得一提的是，部分接受一针zilebesiran治疗的患者在6个月后的随访时仍然维持血压的持续降低。图片来源：Alnylam官网Zilebesiran由Alnylam和诺华联合开发，直接靶向血管紧张素原（AGT）——高血压的根本机制之一，从而抑制肝脏血管紧张素原表达，阻止血管紧张素II生成，进一步降低血压。相比于同靶点的其他上市产品，Zilebesiran的最大优势在于其长效性。从试验数据来看，Zilebesiran或许能让患者实现仅需每年两次注射即能稳定控制血压的美好愿景。观看药时代往期路演视频，学习更多小核酸药物干货~参考资料：1.Current status and trends in small nucleic acid drug development: Leading the future - ScienceDirect2.各公司官网3.其他公开资料封面图来源：pixabay版权声明/免责声明本文为药时代原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn勃林格殷格翰携手多家医院开展临床试验科普宣传活动毕井泉：加强国际合作，推动生物医药产业发展从中国引进产品后，这家公司裁员、砍管线点击阅读原文，了解更多！