Sleep Initiation and Maintenance Disorders

帕金森病睡眠障碍最新回顾 帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种进行性神经退行性疾病，睡眠障碍在PD患者中很常见，诊断PD约5年后，高达80%的PD患者会出现睡眠问题1。近期在Lancet子刊《The Lancet Neurology》（IF=46.6）发表了一篇题为“Sleep and sleep disorders in people with Parkinson's disease”的综述，该文章全新回顾了目前PD睡眠障碍的类型，影响因素，临床评估方法以及治疗管理。 01 帕金森病睡眠障碍的类型1 PD睡眠障碍具体类型主要包括失眠、日间过度嗜睡（EDS）、昼夜节律紊乱、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、不宁腿综合征（RLS）和快速眼动睡眠行为障碍（RBD），它们在神经退行性疾病的整个病程中频率随病程增加而增加，并影响患者生活质量。 失眠的特点是难以入睡和维持睡眠，以及早醒，从而导致患者白天易出现如疲劳、疲倦、注意力不集中、动力下降和易怒等情况。失眠是PD患者最常见的睡眠障碍，总体患病率约为44%。失眠随着PD的进展而增加，从诊断时的约 30% 的患者增加到疾病晚期的约 80%，尤其是睡眠维持性失眠类型。 在PD患者中，大约有1/3会出现EDS。EDS表现为白天无法保持清醒，导致出现患者能感知但无法抗拒的短暂入睡行为。一些患者还会出现在没有任何嗜睡情况下突然入睡（称为睡眠发作）。 PD患者的昼夜节律紊乱主要表现为睡眠时相前移障碍，即睡眠开始和结束时间早于预期。此外一些患者也可以出现不规则的睡眠-觉醒模式，即没有明确的昼夜节律周期，且每24小时内至少有3次睡眠。 OSA的特征是患者睡眠期间反复出现上气道阻塞，导致呼吸暂停，从而导致血液氧合血红蛋白饱和度下降和睡眠碎片化。 RLS表现为强烈的活动双下肢的欲望，不活动时加重，运动时改善，并倾向于夜间发生。在严重的情况下，RLS会导致入睡困难和维持性失眠。PD患者RLS的发病率为 10-55%，略高于一般人群（5-10%）。 RBD的特点是噩梦（例如被攻击或追逐）和剧烈的梦境演绎行为（例如明显的抽搐、拳打脚踢或大喊大叫），与快速眼动睡眠中肌肉失弛缓活动增加有关。在PD患者中，RBD可以在PD发病之前或之后发生。很难评估PD患者 RBD 的确切患病率和时间进程，因为一些RBD患者不知道做梦的行为（临床病史和问卷的假阴性），而其他患者在视频多导睡眠监测期间很少或没有快速眼动睡眠期（视频多导睡眠监测的假阴性，尤其是在服用抗抑郁药物的患者中）。总体而言，视频多导睡眠监测研究在25-50%的PD患者中发现了RBD，其中约20%的病例在PD发病之前。 02 帕金森病睡眠障碍的影响因素1 PD睡眠障碍的原因是复杂和多因素的，包括调节睡眠的神经结构退化、某些药物对睡眠的有害影响、影响床上活动和舒适的PD症状，以及影响睡眠质量和数量的共病。 在PD中，失眠与生活质量较差、病程较长、较高左旋多巴等效日剂量、抑郁和认知能力下降有关，且在女性中更常见。 EDS与生活质量较差、年龄较大、运动迟缓-肌强直运动表型、病程、疾病严重程度、较高左旋多巴等效日剂量、OSA、自主神经功能障碍、抑郁、幻觉和痴呆有关，且在男性中更常见。 在PD患者中，昼夜节律紊乱与晚期病程、白天使用镇静药物、抑郁和痴呆有关。 在正常人群中，OSA与肥胖、打鼾、夜尿、醒来后无法恢复睡眠和EDS有关，并且男性比女性更常见。而在PD患者中，OSA与年龄、性别、BMI、病程、疾病严重程度、多巴胺能药物无关，也与RBD无关。因此认为PD本身可能不会增加OSA的风险，PD患者经常出现这种情况可能反映了与年龄相关的上气道口径和阻力变化。PD患者很少出现中枢性呼吸暂停，这表明延髓呼吸中枢不受影响。 PD患者RLS的特征与特发性RLS患者的特征没有区别，例如与低血清铁蛋白浓度和睡眠中周期性腿部运动有关。然而，在PD患者RLS的家族史比特发性RLS患者少见，症状也不太严重。PD的临床或人口学特征（如年长与年轻、男性与女性、病程长与短、运动严重程度）或所用治疗类型（如左旋多巴或多巴胺激动剂）均不能预测RLS的发生。值得注意的是，PD患者的RLS可能是多巴胺能治疗的长期并发症。 与RBD相关的PD是一种严重的临床表现，特征为高龄、运动症状快速进展、运动迟缓-肌强直运动表型、冻结步态、直立性低血压、EDS、异动症、冲动控制障碍、幻觉和痴呆。 03 帕金森病睡眠障碍的临床评估方法1 睡眠障碍的存在和特征可以通过主观测量（例如临床病史、睡眠日记、睡眠问卷和量表）和客观测量（例如活动记录仪、制动试验、呼吸多导睡眠监测、视频多导睡眠监测、多次睡眠潜伏期试验和清醒维持试验）来评估。 04 帕金森病睡眠障碍的治疗管理1 帕金森病合并睡眠障碍患者的管理具有挑战性，应个体化。治疗可包睡眠卫生教育、认知行为疗法、夜间持续多巴胺能刺激以及特定药物。 失眠的管理应根据失眠类型、疾病严重程度、药物使用以及合并症进行调整。治疗选择包括睡眠卫生教育、认知行为疗法、以改善PD的夜间持续多巴胺能刺激（例如沙非胺和夜间皮下注射阿扑吗啡）、评估共病情况（例如疼痛、抑郁、焦虑和RLS）和催眠药物。 考虑到PD的严重程度、导致EDS的不良药物以及可能导致EDS的合并症，治疗EDS应个体化。EDS管理包括尽量减少或去除镇静药物，治疗可能导致的合并症，例如OSA和抑郁，以及可使用催醒剂，例如莫达非尼和索林非妥。 治疗昼夜节律紊乱的主要方法是睡眠-觉醒时间表、控时照明和褪黑激素。在某些情况下，可能考虑使用劳拉西泮等催眠药物。 治疗OSA应考虑OSA严重程度（呼吸暂停次数-每小时睡眠呼吸不足）、PD的严重程度以及治疗的预期改善和可接受性。PD患者的治疗选择与没有PD的成年人相似，包括减肥、饮食、姿势测量、下颌前移疗法、口咽手术和气道正压通气疗法。 RLS的初始管理包括睡眠卫生教育和减少加重因素的数量，包括缺铁和调整加重RLS的药物（如多巴胺拮抗剂或5-羟色胺能抗抑郁药）。药物治疗可选择包括补充铁剂改善铁缺乏症，增加傍晚和夜间的多巴胺能活性，以及特定药物，如普瑞巴林、加巴喷丁和羟考酮-纳洛酮。 PD患者对 RBD 的管理与其他继发的RBD和孤立性RBD相似，旨在最大限度地降低对患者以及床伴造成伤害的风险。治疗包括确保床上环境，尽量减少使用加重RBD症状的药物（例如抗抑郁药和β受体阻滞剂），以及使用氯硝西泮和褪黑激素。在PD患者中，多巴胺能药物不能改善RBD，这表明多巴胺能缺乏在RBD的病理生理学中并不关键。而沙非胺可能有效，可能是由于其抗谷氨酸作用。其他治疗选择还包括 5-羟色氨酸和羟丁酸钠。此外乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐和透皮卡巴拉汀也可能有效，特别是对于患有认知障碍的PD患者。 Parkinson's disease 新药速递 PD睡眠障碍仍存在较大且未满足的需求，亟需更多的研发投入和转化来进一补充治疗手段。值得注意的是，新药甲磺酸沙非胺（简称沙非胺）已于2024年12月1日获得中国药监局的批准进入中国市场，沙非胺具有多巴胺能和抗谷氨酸能作用。在中晚期PD患者中，沙非胺可改善PD运动症状以及症状波动1，此外还能改善非运动症状, 一些研究提示该新药在改善帕金森病睡眠障碍具有一定证据。SAFINONMOTOR研究发现沙非胺对睡眠质量有益，可改善睡眠持续时间并减少EDS症状1，2。此外，还有研究提示沙非胺可以改善RLS和 RBD 症状1，3，4。 SAFINONMOTOR研究2是一项来自西班牙、多中心（5个）、观察性（IV 期）、前瞻性、开放标签的随访研究。该研究的次要目标比较了V1（基线）和V4（6个月±1个月）的匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）和 Epworth嗜睡量表（ESS）的分数，即SAFINONMOTOR研究探讨了沙非胺对帕金森病患者睡眠的影响。该研究从2019年5月至2020年2月期间纳入了50例患者（其中年龄68.5±9.12岁; 58%为女性; 疾病诊断时间6.4±5.1年）。6个月后，44例（88%）患者完成了随访。其中患者ESS总分显著降低（-24.7%）（从9.20±5.64降低到6.93±5.11; p = 0.012；Fig.1），具体表现在“坐着阅读”（p=0.024）和“在公共场所坐着不活动”（p=0.027）时观察到白天嗜睡症状的改善。此外，从V1到V4患者的PSQI总分也降低了19.8%（从10.43±4.02降低到8.36 ± 4.41; p=0.001; Fig.2)，具体领域表现在主观睡眠质量（-23.9%; p=0.009）、睡眠潜伏期（-25%; p=0.025）、睡眠持续时间（-40%; p=0.001）和习惯性睡眠效率（-25.9%; p=0.023）的改善。最后11例（22%）患者共报告了21例不良事件，其中5例较为严重（但与沙非胺无关）。故总的来说沙非胺耐受性良好，可以改善PD患者的睡眠质量以及日间嗜睡症状。   参考文献 1. Iranzo A, Cochen De Cock V, Fantini ML, Pérez-Carbonell L, Trotti LM. Sleep and sleep disorders in people with Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2024 Sep;23(9):925-937. 2. Santos García D, Cabo López I, Labandeira Guerra C, Yáñez Baña R, Cimas Hernando MI, Paz González JM, Alonso Losada MG, Gonzalez Palmás MJ, Cores Bartolomé C, Martínez Miró C. Safinamide improves sleep and daytime sleepiness in Parkinson's disease: results from the SAFINONMOTOR study. Neurol Sci. 2022 Apr;43(4):2537-2544. 3. Plastino M, Gorgone G, Fava A, Ettore M, Iannacchero R, Scarfone R, Vaccaro A, De Bartolo M, Bosco D. Effects of safinamide on REM sleep behavior disorder in Parkinson disease: A randomized, longitudinal, cross-over pilot study. J Clin Neurosci. 2021 Sep;91:306-312. 4. Liguori C, Mercuri NB, Stefani A, Pierantozzi M. Effective treatment of restless legs syndrome by safinamide in Parkinson's disease patients. Sleep Med. 2018 Jan;41:113-114. 提示：本材料仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

点击“蓝字”关注我们 年终盘点微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 黄鑫茹博士  刘芳教授 上海交通大学医学院附属第一人民医院 糖尿病神经病变（DPN）一直以来都是临床治疗难点，目前采取的干预措施主要包括针对发病机制和对症止痛两方面。本刊特邀上海交通大学医学院附属第一人民医院刘芳教授盘点当前DPN临床治疗进展，以期为广大临床医生了解领域最新动向提供参考。 一 无痛性DPN 此类患者主要症状为四肢麻木、手套袜套样感觉迟钝，甚至感觉丧失，由于可能无法感知轻微的伤害或温度变化，故发生足病的风险增加。 治疗方面，目前除了对血糖、血脂和血压等进行代谢控制外，一项小样本临床研究显示生活方式干预（低热量饮食减重、足踝锻炼性运动）也能够延缓糖尿病下肢神经病变的进展[1]；临床上主要还是依靠药物进行针对发病机制的对因治疗。 当前临床中广泛应用的针对DPN发病机制治疗的药物包括神经修复药物甲钴胺、强抗氧化剂α-硫辛酸、醛糖还原酶抑制剂依帕司他、改善微循环的前列腺素制剂等血管扩张剂，以及改善神经细胞能量代谢的乙酰左卡尼汀等。 除了活性维生素B12（甲钴胺）外，其他B族维生素衍生物也有作用。一项Ⅲ期随机对照试验（RCT）观察了维生素B1衍生物苯磷硫胺（300 mg/次，2次/d）连续口服1年对DPN患者的治疗作用，结果表明苯磷硫胺可以改善DPN患者的神经症状评分[2]。 胰高糖素样肽-1（GLP-1）具有营养神经的作用[3]，且GLP-1受体在背根神经节神经元中也有表达。一项新研究纳入22例2型糖尿病（T2DM）患者，使用GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）利拉鲁肽或司美格鲁肽治疗并随访3个月[4]。结果表明，81.8%的患者在治疗前外周神经束体积已出现病理性增大，随访结束后93%的患者神经束体积有所减小，同时神经病变的严重程度降低，感觉神经传导波幅改善。二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）通过抑制DPP-4酶活性，延长GLP-1半衰期而发挥降糖作用。有研究发现，DPP-4i可促进外周神经系统的神经轴突伸长，发挥营养神经的作用[5]。因此，GLP-1RA和DPP-4i均为有前景的DPN治疗药物，值得进一步研究证实。 同样地，另一类降糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在治疗DPN方面也显示出一定潜力。研究表明，SGLT2i如恩格列净治疗3个月后可显著改善DPN患者的神经电生理参数，包括改善腓总神经和胫后神经的反射延迟时间、波幅和传导速度[6]。需要指出的是，SGLT2i的主要作用仍是控制血糖，因此DPN患者在使用这类药物时，还应配合血糖监测、生活方式干预等标准治疗方法。 其他新型疗法如C肽皮下注射、肌醇磷酸寡糖、神经生长因子、维生素D等也逐渐被发现和研究。值得一提的是，维生素D缺乏与T2DM人群DPN患病和足溃疡发病显著相关。RCT研究表明，大剂量（800 IU/d，40 000 IU/周）而非小剂量（400 IU/d）补充维生素D，可改善糖尿病神经症状评分（NSS），延缓神经损害进展[7]。 二 痛性DPN 痛性DPN，又称糖尿病痛性周围神经病变（DPNP），患者主要表现为刺痛、烧灼痛、刀割痛、电击样痛、虫咬痛等各种形式的神经病理性疼痛，严重者可影响日常活动，导致失眠、焦虑和抑郁等社会心理障碍，明显降低患者的生活质量。目前，针对糖尿病痛性神经病变主要是对症止痛治疗，包括药物和非药物治疗两方面。 0 1 止痛药物疗法 对症治疗的一线药物包括钙离子通道调节剂普瑞巴林、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）度洛西汀、三环类抗抑郁药（TCA）阿米替林；二线药物如阿片类镇痛药物，由于具有成瘾性，应尽可能避免使用。局部应用药物贴膏也有一定的临床证据，主要包括辣椒素膏/贴剂和利多卡因贴剂，局部外用的8%辣椒素贴片已于2020年7月获得美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准，用于成人PDPN患者的治疗。 第三代钙离子通道调节剂美洛加巴林、克利加巴林备受关注。于亚洲进行的两项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究表明，美洛加巴林10 mg bid组和15 mg bid组患者的每日疼痛评分较基线显著改善[8,9]。2024年，一项由北京大学郭晓蕙教授牵头的多中心、双盲、安慰剂和普瑞巴林对照RCT发现，自治疗第1周起，苯磺酸克利加巴林（HSK16149胶囊）40/80 mg/d显著改善患者疼痛，给药无需滴定，快速起效，且第1~13周均能显著缓解疼痛，而普瑞巴林在第6~13周发挥疗效；此外，克利加巴林治疗的安全性良好，长期用药依从性高，不良反应以轻至中度头晕和嗜睡最为常见[10]。同年5月，克利加巴林成为中国大陆首个获批痛性DPN适应证的药物。 此外，新型药物如肝细胞生长因子（HGF）、血管紧张素Ⅱ受体2拮抗剂以及新型的强效Nav1.7阻滞剂等正在研究或已进入临床试验阶段。一项用质粒制备的HGF治疗DPNP的3期临床研究结果显示，在0、14、90、104天时注射4次HGF制剂VM202，在前9个月的间断治疗期间，HGF并未显著改善神经疼痛，而在不用药的9~12个月延长观察期内，该药明显缓解疼痛，且作用持续到最后一次用药的8个月后，尤其在未服用过加巴喷丁和普瑞巴林的患者中疗效明显，且无明显副作用发生[11]。当然，HGF的安全性和长期缓解疼痛的效果仍需进行更多临床研究加以证实。 0 2 非药物疗法 非药物治疗如电刺激治疗、针灸疗法、神经阻滞/阻断、认知行为疗法、运动和理疗已被系统地研究。一项长达8~10年的随访研究表明，脊髓电刺激是减轻痛性DPN患者疼痛强度的有效方法[12]。小型单盲RCT发现，神经内电刺激治疗可改善痛性DPN患者的总体疼痛感觉、复合静态平衡评分和保护性感觉[13]。然而，包含23项RCT的综述指出，经皮神经电刺激和调频电磁神经刺激无明显止痛效果[14]。迄今关于针灸和认知行为疗法改善DPNP的证据仍不足。 结 语 DPN病理生理机制尚未完全阐明，仍缺乏有效改善疾病的疗法，目前治疗主要包括良好的代谢管理，并进行生活方式干预，以期延缓疾病进展。对于病情明显或加重的DPN患者，则应尽早积极单用或联合应用针对发病机制的药物，并进行相应的足部护理和定期检查。针对当前存在的巨大未被满足的DPN治疗需求，亟待开展相关研究来攻克这一临床难题。 参考文献 （上下滑动可查看） 1. Ghavami H, et al. Agri. 2018; 30(4): 165-170.  2. Bönhof GJ, et al. BMJ Open. 2022; 12(2): e057142. 3. Miyashita A, et al. Int J Mol Sci. 2023; 24(6): 5977. 4. Dhanapalaratnam R, et al. Diabetologia. 2024; 67(3): 561-566. 5. Goldney J, et al. Diabetologia. 2023; 66(10): 1832-1845. 6. El-Haggar SM, et al. Med Clin (Barc). 2024; 163(2): 53-61. 7. Putz Z, et al. Clin Ther. 2022; 44(5): 813-823. 8. Baba M, et al. J Diabetes Investig. 2019; 10(5): 1299-1306. 9. Kato J, et al. Pain. 2019; 160(5): 1175-1185. 10. Guo X, et al. JAMA Netw Open. 2024; 7(8): e2425614. 11. Kessler JA, et al. Clin Transl Sci. 2021; 14(3): 1176-1184. 12. Zuidema X, et al. Neuromodulation. 2023; 26(5): 1074-1080.  13. Sahba K, et al. J Int Med Res. 2022; 50(8): 3000605221109390. 14. Amato Nesbit S, et al. Curr Med Res Opin. 2019; 35(1):15-25.  声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

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