Sleep Initiation and Maintenance Disorders

氨基观察-数字疗法组原创出品 作者 | 武月 “绝大多数疾病或大脑问题，我认为都可以通过Neuralink装置来解决，费用有望降至约5000美元，类似于激光近视手术的成本。” 这是马斯克在2024年度神经外科医师大会上，关于脑机接口最新的发言。 马斯克本就是一个充满争议的人物，他的每一次创新甚至发言，都会引发激烈的讨论。有人崇拜他如科技界的救世主，有人则批评他是不顾后果的梦想家。但不可否认的是，他的愿景和执行力已经多次推动了科技的边界。 如果马斯克平价大脑植入物的愿景成为现实，这可能会彻底改变脑机接口市场，并使这项技术惠及更多人，尤其残障人士。 当然，帮助瘫痪患者恢复行动能力只是初级目标，马斯克的终极目标，让大脑和计算机进行高度链接，建立在“人类智能和数字智能”之间建立共生关系，来降低AI的文明风险。 那么，脑接机口到底发展到哪一步了？ / 01 / “心灵感应” 脑机接口是科幻作品里常见的场景。 现实中的脑机接口，一头连着你的大脑，从纷繁密集的神经元电信号中提取你的想法，另一头连着计算机或机械等外部设备，直接绕过你的身体将想法变为控制信号并进一步执行命令。它不需要依赖你四肢的外周神经和肌肉系统就能直接建立大脑中枢和外部设备之间的直接信息交流。 马斯克在2021年发布过一只做试验的猴子。猴子通过意念操作，在电脑上打出一行字“我想吃点心”。这背后就是脑机接口技术在支撑。 而帮助残疾人获取声音的人工耳蜗则是脑机接口迄今最成功、临床应用最普及的技术。其原理是将声音信号转化成电信号直接传输给大脑，可帮助大量失聪者重新找回声音和交流的能力。 电影里出现的人物如阿凡达或钢铁侠，都是通过脑机接口技术灵活操作肢体行动，目前还无法实现。 而近年来，经过国内外科研团队多年开发，脑机接口已取得不少进展，目前分为侵入式、半侵入式和非侵入式三大技术路径。其中侵入式危险系数最高。 Neuralink采用的是侵入式方案，需要通过开颅手术，在人脑皮层中植入一个芯片，芯片读取并分析了你的脑电波之后，再把这些信号传出来。 根据Neuralink官网，植入物“N1”的大小相当于5枚硬币堆叠在一起，其构造包括：生物相容性外壳、电池、芯片与电子器件、64根线。“N1”内置的微型电池配备袖珍的感应式充电器，支持外部无线充电。此外，N1的64根丝线上分布着1024个电极，可以记录神经活动，并且极具柔性。 值得一提的是，在Neuralink规划中，植入手术并非由人类医生主刀操作，而是由机器人“R1”来完成。植入过程中，患者的一块头骨被切除，并被脑机接口取代。植入完成后，脑机接口设备将读取和分析大脑的活动，并将信息无线传输到附近的笔记本电脑或平板电脑上。 2022年初，FDA基于安全等因素拒绝了公司的临床申请。FDA担心该设备携带电极的微小线可能会迁移到大脑的其他区域；FDA还提出了是否可以在不损害脑组织的情况下移除该设备的问题，以及设备可能过热，是否会损害脑组织等一系列安全问题。 之前，一家做侵入式脑机接口的公司BrainGate，曾遇到过电极在脑子中报废的情况。原因是电极被神经胶质细胞缠住了。因此，FDA对于安全性的考虑，是大家不得不面对的现实问题。 如今，Neuralink顺利获批人体临床，并完成首例患者植入，或许意味着，在安全性等方面已经获得更多的证据。 当然，也可能是马斯克做出了妥协。此前，FDA便认为，进行更慢的分阶段试验更适合Neuralin，也就是最初植入的受试者较少，几个月后进行更多的测试。 而马斯克对这个建议不满，因为这可能会延迟FDA最终批准的进展。 但现在，Neuralink官网发布的渐冻症(ALS)患者招募计划显示，Neuralink希望被试者年满22岁，并满足四肢功能均受限、无改善一年以上、身边至少有一位亲友提供照顾的要求。整个试验为期6年，其中有18个月的基础研究。 而Neuralink表示，2024年将进行11例手术，2025年27例，2026年79例，而到2030年，这个数字将增长至22000。 这也符合FDA提出的更慢、分阶段的建议。 Neuralink的首款脑机接口产品名为Telepathy ”（ 心灵感应 ），马斯克也写下了他对产品前景的思考：“（未来人类）只需要思考，就可以控制手机或电脑，并通过它们控制几乎任何设备。想象一下，如果霍金能比一位快速打字员或拍卖员更快地交流，这就是我们的目标。” 比起所谓的把人类变成半机械人，这个目标显然要踏实得多，也迈出了关键一步。 / 02 / 开启治疗新时代 马斯克本就是一个充满争议的人物，他的每一次创新都会引发激烈的讨论。有人崇拜他如科技界的救世主，有人则批评他是不顾后果的梦想家。但不可否认的是，他的愿景和执行力已经多次推动了科技的边界。 正如美国布朗大学脑机接口专家约翰·多诺霍所说的，“马斯克已经以很多科学家的研究为基础，完成了很多初步工作，其中就包括我们团队从21世纪初期就开始做的工作。” 自1969年以来，科学家一直在努力推进神经系统外接的实验，探索人脑的奥秘。而脑机接口在人脑与外部设备间，创建了用于信息交换的连接通路。这能为我们带来什么呢？ 场景取决于想象力。至少在医学领域，它有许多令人期待的妙用。 人类许多疾病，是由于大脑无法连接到身体周围的神经，比如癫痫和帕金森氏症，还包括脊髓神经损伤后四肢瘫痪。而基于脑机接口，这些疾病有望得到改善。 当前药物和手术等技术对于因卒中、ALS等引起的中枢神经受损患者，缺少足够的治疗效果，患者长期处于瘫痪等功能失常状态，生活质量差。 而脑机接口的技术突破了传统机体组织修复的范围，以人机方式实现了功能的替代，具有革命性的意义，并且也在一些个案上取得突破。2014年巴西世界杯开幕式上，一位高位截瘫的青年身披借助机械辅助，利用脑机接口开出第一脚球，向全世界展示了脑机接口最直观的临床价值——为运动障碍提供辅助工具。 包括Neuralink在内的企业，正在证明这一点。国内关于脑机接口的研究也如火如荼。 2020年浙江大学团队使得一名四肢瘫痪者能精准控制外部机械臂和机械手，能够精准完成进食和握手等基本动作。除了运动辅助治疗方面的进步，语言恢复领域的脑机接口技术也大放异彩。 2023年6月，复旦大学附属华山医院牵头发布了一个适用于汉语的神经网络模型，可从颅内记录中分别解码汉语的词汇音调和基本音节并组合生成语音，通过脑机接口技术帮助音调语言发音障碍或失语症患者把“心声”直接表达出来。 可以说，脑机接口的应用起点在于医学，利用脑机接口技术获取上述大脑功能区的信息并进行分析，能为众多患者开启治疗新时代。 尽管从临床到最终上市，脑机接口仍有较长的路需要探索，设备和手术（侵入式）的安全性、稳定性、可靠性等多个问题需要解决，但众多脑卒中瘫痪人群、帕金森患者人群需要脑机接口技术恢复功能，脑机接口在医疗上的应用需求迫切且广阔。 根据麦肯锡的测算，在2030-2040年，全球脑机接口医疗应用的潜在市场规模有望达到400亿-1450亿美元，其中严肃医疗应用潜在规模在150亿-850亿美元，消费医疗应用潜在规模在250亿-600亿美元。 当前，关于消费医疗的探索同样火热。比如，有加拿大脑机接口公司推出脑波检测头环，帮助用户通过实时音频反馈来提升冥想效果。 在国内，也已有企业脑控助眠仪、脑控鼠标、冥想脑状态监测等产品，来改善失眠、抑郁。比如柔灵科技发布的一款小型化脑电监测设备Airdream，除通过脑电信号监测睡眠质量外，还搭载了家用睡眠脑电管理系统，辅助用户减压、放松，快速进入睡眠状态；杭州回车科技推出脑电智能眼罩。 总的来说，目前脑机接口设备只能作用于大脑皮层，这样可以简化深入研究所涉及的许多问题。大脑皮层主要处理很多直接信号，比如直接来自运动意图的感觉信息、听觉、视觉等。 理论上，这可以解决失明、瘫痪、听力等很多问题，只需要将设备与大脑皮层正确连接。 而根据马斯克介绍，目前Neuralink已经进入大脑大约3～4毫米深的地方，这些电极从皮层内的多个层面进行传感，大脑皮层下面还有更深的大脑系统，比如下丘脑，这些更深层次的大脑系统才是实现信息交互的目标，它还可以治疗抑郁症、上瘾、焦虑等更多疾病。 这还需要大量的科研投入和产出，还有很漫长的路要走。 / 03 / 需要时间的回答 如果说AI的终极目标是实现无机生命智能的极致，那脑机接口做的事就是打破有机生命智能与无机智能的信息边界，实现融合。 有关脑机接口，无数人给出了应用场景，比如意见交流、控制情绪等。短期看，太过于高估，长远看，又太过于低估。 马斯克曾说过，要让盲人重见光明，让残疾人恢复行动能力，甚至还谈到了人和人工智能的融合。这也让脑机接口广泛出圈。 但实际上，“让盲人看得见，让瘫痪的人动起来，让聋人重新听见”已经是一句流传了25年的老话了。而无数科学家正在为这个最终目标努力。 目前的问题是，恢复感官输入（如视觉）涉及大脑中的电刺激，与仅记录单细胞神经活动相比是完全不同的。目前，尚没有任何证据表明目前的神经植入物装置可以以任何方式创建感官系统。 换句话说，脑机接口技术作为一门新兴的研究领域，发展仍在早期，涉及计算机科学、神经科学、心理认知科学、生物医学工程、数学、信号处理、临床医学、自动控制等多个领域，仍有大量的问题尚待解决。 比如，如何处理数量庞大且复杂的神经元。 脑机接口可以有很多不同的种类，用于提供多种功能。但所有研究脑机接口的科学家都在努力解决这两个问题：如何从大脑中输出正确的信息？如何将正确的信息输入到大脑？ 这两件事情一直在你的大脑自然地发生。你在看这句话时，你的眼睛正在做出一系列特定的水平动作。这是大脑神经元将信息输出到一台机器（你的双眼），机器接收命令并作出响应。 输入及输出信息是大脑神经元的工作。脑机接口要做的就是介入到这个过程当中。 这听起来并不难。但是，整个大脑皮质的体积大约为50万立方毫米，在这个空间里大约有200亿个神经元细胞体。每立方毫米的皮质平均含有约4万个神经元。但神经元细胞体只是神经元的一小部分结构。 除此之外，大脑中还有与神经元数量差不多的胶质细胞，以及血管。每立方毫米的皮质里面的毛细血管加起来的总长度可以达到一米。 而脑机接口的技术工程师如果要做到对于大脑信号进行极为精准的捕捉或反馈，就需要在这一立方毫米区域里面捕捉特定的一些神经元细胞体发出的信号，或刺激某些特定的细胞体发出工程师需要的信号。难度之高可见一斑。 对比非侵入式，侵入式脑机接口可以更好地接收神经元信号，但需要电缆来传输大量数据。 此外，工程上更大的难度还包括成本控制，能否通过合理的流程和工艺来降低成本实现商业化。 再比如，关于脑机接口的摩尔定律。 根据统计数据显示，以目前脑机接口技术以平均7.4年才能使可同时记录的神经元数量翻倍的速度计算，要达到同时记录100万个神经元需要等到2100年，而要记录人脑中的所有神经元，则要等到2225年。 因此，脑机接口如何解决带宽问题成为了学术研究、产业突破的关键点。多诺霍表示，关于巨大的数据量，Neuralink提出的解决方案比想象中更实用。 Neuralink没有去追求全带宽、高速率的信息获取方式，而是使用蓝牙。这样能获得的信息量较少，由于带宽的限制，通过这种方式从大脑中取出的信息量无法将每一个神经元的活动都分离出来。但它却是有效的，这种方法已经足以达到用神经活动控制电脑的目标了。 除此之外，如何提高信号识别的精度、如何改善信号处理方法使之系统化、通用化也是需要解决的问题。 当然，这些技术问题，正在被科学家和工程师们一一的攻克。 一项技术从最开始发明到终端应用，需要走很长很长的路，不止是技术的问题，还有人文伦理哲学的参与。毕竟，没有科学的人文是愚昧的，而没有人文的科学是危险的。 当人的大脑意识可以被准确的读取，意味着大脑当中丰富的隐私数据将有可能会被泄露或窃取。随着脑机接口技术的发展，未来，无疑将需要提供足够安全的措施来保障用户的隐私数据安全。 “对我而言，大脑是思想，幻想和异议自由的一个安全的地方，在没有任何保护的情况下，我们已经接近跨越最后的隐私边界。”美国杜克大学神经伦理学教授尼塔法拉哈尼表示。 / 04 / 总结 就像电影《奥本海默》里的故事，第一次引爆原子弹有两种可能的结果：一是产生巨大的爆炸，二是地球就会毁灭。他们当时不知道关于原子弹的答案，即使是顶级科学家，目前也无法准确描绘脑机接口的未来。毕竟，很多事情的发生都是无法预料的。 关于脑机接口工程方面的问题在于，能否制造出体积更小、带宽更大的低功耗信息传输方式。 这方面的答案似乎是肯定的。但还有一些其他技术难题目前很难解决，在关键试验结果出来之前，谁也无法知道最终答案会是什么。 但这也正是科学的本质，你永远不知道转角处会出现什么。 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇

Collaborative telehealth platform will provide patients with immediate access to QSYMIA®, a chronic weight loss medication, enhancing their healthcare journey CAMPBELL, Calif., Oct. 30, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- VIVUS LLC, a biopharmaceutical company committed to the development and commercialization of innovative therapies that focus on advancing treatments for patients with serious unmet medical needs, and UpScriptHealth, a leading, nationwide, direct-to-consumer telemedicine company, today announced the launch of ChooseQ.online. This robust online telemedicine platform is designed specifically for distributing QSYMIA® (phentermine and topiramate extended-release capsules CIV), the leading non-injectable branded weight loss medication in the U.S. for adults. Under this collaboration, QSYMIA is now accessible to patients through UpScript LLC’s proprietary Telehealth Platform. QSYMIA is indicated as an FDA-approved adjunct to a reduced-calorie diet and increased physical activity for chronic weight management in some adults and certain pediatric patients aged 12 years and older. “The launch of ChooseQ.online represents a significant milestone in our commitment to enhancing patient care and accessibility. We are thrilled to offer our patients the convenience they deserve,” said John Amos, CEO of VIVUS. “By leveraging UpScriptHealth’s expertise, within just a few clicks patients can now access medications, like QSYMIA, and consult with a physician from anywhere, ensuring that quality health care is always within reach.” ChooseQ.online offers the ability to: Access high quality health care and directly communicate with a healthcare providerHave medication mailed directly to patients through a mail order pharmacy, which offers patients a time-saving solution, or sent to a retail pharmacyProvide patient assistance with managing the coverage administration process through UpScriptHealth’s benefit support capabilities “Partnering with VIVUS marks a significant milestone in our joint commitment to technological innovation in healthcare. Together, we are redefining telehealth standards, offering patients nationwide a convenient, efficient, and personalized approach to managing their weight and health,” said Peter Ax, CEO and founder of UpScriptHealth. With over 20 years of experience and more than one million patients served, UpScriptHealth specializes in creating effective web-based campaigns for pharmaceutical companies. Its comprehensive services include virtual prescribing, coverage and benefit support, as well as long-term adherence support. For patients actively seeking online support and solutions, UpScriptHealth offers a fast and convenient option. “Our collaboration with UpScriptHealth ensures that patients receive the highest standard of care at a convenient time and location,” added Santosh T. Varghese, MD, President VIVUS Global Pharmaceutical Development and Chief Medical Officer at VIVUS LLC. “This initiative, paired with our recent labeling update, not only expands access to QSYMIA, but also empowers patients to proactively engage in their treatment plans, fostering long-term health outcomes.” The label update for QSYMIA removed specific body mass index (BMI) requirements and warnings or precautions regarding increase in heart rate, risk of hypoglycemia in people with type 2 diabetes taking anti-diabetic therapy, and risk of hypotension in people taking antihypertensive medication. The projected global impact of obesity is staggering, with an estimated one billion people expected to be affected by 2030. This marks nearly a twofold increase from around 511 million in 2020. Significantly, obesity escalates the risk of type 2 diabetes, hypertension, and dyslipidemia. Consequently, this heightened risk contributes to an overall increased susceptibility to cardiovascular disease and mortality. Achieving and maintaining healthy weight goals can play a crucial role in mitigating this risk. QSYMIA was approved by the U.S. Food and Drug Administration in 2012 for chronic weight management. The once-daily pill is covered by the majority (81%) of commercial healthcare plans and is indicated for long-term use. QSYMIA is designed to help patients manage hunger and reduce cravings throughout the day. Combined with a healthy diet and exercise, it has been proven to help patients lose weight and maintain weight loss. About VIVUS VIVUS is a biopharmaceutical company committed to the development and commercialization of innovative therapies that focus on advancing treatments for patients with serious unmet medical needs. For more information about the Company, please visit http://www.vivus.com. About UpScriptHealthUpScriptHealth provides a fully compliant direct-to-consumer Telemedicine platform for pharmaceutical companies and consumer products companies. This unique platform allows for convenient access to high quality health care including state of the art medicines. In 2002 UpScriptHealth was the first company in the US to be licensed to write prescriptions on the internet through an online physician consultation. Since then, we’ve treated more than a million patients in all fifty states. Learn more at www.UpScriptHealth.com. About QSYMIA QSYMIA is indicated in combination with a reduced-calorie diet and increased physical activity to reduce excess body weight and maintain weight reduction long term in adults and pediatric patients aged 12 years and older with obesity, and in adults with overweight in the presence of at least one weight-related comorbid condition The effect of QSYMIA on cardiovascular morbidity and mortality has not been established. The safety and effectiveness of QSYMIA in combination with other products intended for weight loss, including prescription drugs, over-the-counter drugs, and herbal preparations, have not been established. For more information on QSYMIA, please visit https://QSYMIA.com/ Important Safety Information for QSYMIA Do not take QSYMIA if you are pregnant, planning to become pregnant, or become pregnant during QSYMIA treatment; have glaucoma; have thyroid problems (hyperthyroidism); are taking certain medicines called monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) or have taken MAOIs in the past 14 days; are allergic to topiramate, sympathomimetic amines such as phentermine, or any of the ingredients in QSYMIA. QSYMIA can cause serious side effects, including birth defects (cleft lip/cleft palate), serious eye problems (secondary angle closure glaucoma), visual field defects (independent of elevated intraocular pressure), suicidal thoughts or actions, and severe rash with blisters and peeling skin. QSYMIA may slow the increase in height in children 12 years and older. Common side effects of QSYMIA in adults include numbness or tingling in the hands, arms, feet, or face (paraesthesia), dizziness, changes in the way foods taste or loss of taste (dysgeusia), trouble sleeping (insomnia), constipation, and dry mouth. Common side effects of QSYMIA in children aged 12 years and older include depression, dizziness, joint pain, fever, flu, and ankle sprain. For more information please read the QSYMIA Medication Guide, Full Prescribing Information, and Risk of Birth Defects with QSYMIA patient brochure. Forward-Looking Statements Important Information and Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements Certain statements in this press release are forward-looking within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995, as amended, and/or covered by the “Bespeaks Caution” doctrine applied by the courts under the antifraud provisions of the federal securities laws, and other applicable provisions of the federal securities laws. Such forward-looking statements are based on current expectations, management’s beliefs and certain assumptions made by the Company’s management. These statements may be identified by the use of forward-looking words such as “will,” “shall,” “may,” “believe,” “expect,” “forecast,” “intend,” “anticipate,” “predict,” “should,” “plan,” “likely,” “opportunity,” “estimated,” and “potential,” and/or the negative use of these words or other similar words. All forward-looking statements included in this document are based on our current expectations, and the Company assumes no obligation to update any such forward-looking statements except to the extent otherwise required by law. Forward-looking information about QSYMIA, including its potential benefits, approvals in potential markets outside the U.S. and anticipated product availability, involve substantial risks and uncertainties that could cause actual results to differ materially from those expressed or implied in this press release. Risks and uncertainties include, among other things, the uncertainties inherent in research and development, including the ability to meet anticipated clinical endpoints, commencement and/or completion dates for our clinical trials, regulatory submission dates, regulatory approval dates and/or launch dates, as well as the possibility of unfavorable new clinical data and further analyses of existing clinical data; the risk that clinical trial data are subject to differing interpretations and assessments by regulatory authorities; whether regulatory authorities will be satisfied with the design of and results from our clinical studies; whether and when drug applications may be filed in any other markets or approved, whether QSYMIA will be commercially successful; decisions by regulatory authorities impacting labeling, manufacturing processes, safety and/or other matters that could affect the availability or commercial potential of QSYMIA; uncertainties regarding the impact of COVID-19 on our business, operations, and financial results; and competitive developments. The above factors, risks and uncertainties are difficult to predict, contain uncertainties that may materially affect actual results and may be beyond the Company’s control. New factors, risks and uncertainties emerge from time to time, and it is not possible for management to predict all such factors, risks and uncertainties. Although the Company believes that the assumptions underlying the forward-looking statements contained herein are reasonable, any of the assumptions could be inaccurate, and therefore any of these statements may prove to be inaccurate. In light of the significant uncertainties inherent in the forward-looking statements included herein, the inclusion of such information should not be regarded as a representation or warranty by the Company or any other person that the Company’s objectives and plans will be achieved. These forward-looking statements speak only as of the date such statements were made or any earlier date indicated, and the Company does not undertake any obligation to update or revise any forward-looking statements, whether as a result of new information, future events, changes in underlying assumptions or otherwise, unless otherwise required by law. Contacts VIVUS LLCT: +1 (650) 934-5200 Media – FINN Partners Glenn Silver glenn.silver@finnpartners.com T: +1 973-818-8198

药品简介 米氮平由美国Organonk开发，是一种对去肾上腺素能和5-羟色胺具有双重抑制作用的药物，用于抑郁症的治疗。 荷兰上市：1994年首先在荷兰获得批准上市，用于抑郁症的治疗。 美国上市：1996年6月通过FDA的审批。 日本上市：2009年9月，在日获批上市。 中国上市：2004年在国内通过进口的方式批准上市。 医保报销：医保甲类；基药（2018年版）。 基本信息 通用名称：米氮平片 英文名称：Mirtazapine Tablets 汉语拼音：Midanping Pian 成份：本品主要成份为米氮平。 化学名称：1,2,3,4,10,14b-六氢-2-甲基吡嗪基[2,1-a]吡啶并[2,3-c][2]苯并氮杂䓬 化学结构式： 分子式：C17H19N3 分子量：265.35 适应症 用于治疗抑郁症。 用法用量 口服给药。应随水吞服，不应嚼碎。 成人：有效剂量通常为每日15～45mg。治疗起始剂量为15mg或30mg。通常在用药一至二周后起效。当服用药物适量时，二至四周内应有疗效。若效果不够明显，可将剂量增加直至最大剂量。若剂量增加二至四周后仍无作用，应停止使用本品。 肾功能损害患者：中重度肾功能损害（肌酐清除率＜40ml/min）患者对米氮平的清除率下降。中重度肾功能损害患者使用本品时应谨慎选择剂量（见【注意事项】）。 肝功能损害患者：肝功能损害患者对米氮平的清除率下降。肝功能损害患者使用本品时应谨慎选择剂量。由于尚未在重度肝功能损害患者中开展研究，此类人群使用本品时更应特别小心（见【注意事项】）。 米氮平的清除半衰期为20～40小时，因此本品适于每日服用一次（最好在临睡前服用）。本品也可分次服用（如早晚各一次，夜间应服用较高剂量）。 患者应连续服药，充分治疗至少6个月，以维持疗效。 建议逐渐停药，以防止撤药症状发生（见【注意事项】）。 注意事项 临床症状的恶化和自杀风险 患有抑郁症的成年和儿童患者，无论是否服用抗抑郁药，他们的抑郁症都有可能恶化，并有可能出现自杀意念和自杀行为以及行为异常变化，这种风险一直会持续到病情发生明显缓解时为止。已知抑郁和某些精神障碍与自杀风险有关，并且这些精神障碍本身为自杀的最强的预兆。然而，长期以来一直有这些的担忧：在某些患者治疗早期，抗抑郁药可能对诱导抑郁症状恶化，以及产生自杀意念和行为中起着作用。抗抑郁药（SSRIs（5-羟色胺再摄取抑制剂）和其他）短期安慰剂对照研究汇总分析显示，在患有抑郁症和其它精神障碍的儿童、青少年和青年（18-24岁）中，与安慰剂相比，抗抑郁药增加了产生自杀意念和行为的风险。但短期的临床试验没有显示，在年龄大于24岁的成年人中，与安慰剂相比，使用抗抑郁药会增加自杀意念和行为的风险；在65岁及以上的成年人中，使用抗抑郁药后，自杀意念和行为的风险有所降低。 在患有抑郁症、强迫症或其它精神障碍的儿童和青少年中进行的安慰剂对照试验（共计24项短期临床试验，9种抗抑郁药，超过4400例患者）和在患有抑郁症或其它精神障碍的成年患者中进行的安慰剂对照试验（共计295项短期临床试验[中位持续时间为2个月]，11种抗抑郁药，超过77000例患者），各种药物引起的自杀意念和行为的风险有很大的差异，但是大部分的药物研究显现出较年轻患者自杀意念和行为风险增加的趋势。在各个不同的适应症中，自杀意念和行为的绝对风险不同，在抑郁症中的绝对风险最高。虽然在各个适应症中的绝对风险有所不同（药物和安慰剂相比），但是，在不同适应症的年龄层中的风险相对稳定。下表1提供了风险差异（每1000名患者中药物和安慰剂治疗产生的自杀意念和行为风险差异的例数）。 表 1年龄范围每1000名患者中药物和安慰剂治疗产生的自杀意念和行为风险差异的例数 在儿童临床试验中没有自杀事件发生。在成人临床试验中有自杀事件的发生，但是发生的数量不足以对药物在自杀中的影响做出结论。 自杀意念和行为的风险在长期用药过程中（如几个月后）是否会延续尚不可知。但是，从在成年抑郁症患者中进行的安慰剂对照的维持治疗临床试验的证据充分显示，使用抗抑郁药可以延缓抑郁症的复发。 无论治疗哪种适应症，对接受抗抑郁药治疗的所有患者，都应密切观察和监测其临床症状恶化、自杀意念和行为以及行为异常变化的情况。尤其在药物最初治疗的数月内，及增加或减少剂量的时候。 用抗抑郁药治疗患有抑郁症、其它精神病性或非精神病性障碍的成年和儿童患者时，可以出现下列症状：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（精神运动性不安）以及轻躁狂和躁狂。虽然尚未建立这些症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀意念和行为的产生之间的因果关系，但注意到了这些症状的出现可能是产生自杀意念和行为的先兆。 当患者的抑郁症状持续恶化，出现自杀意念和行为，或出现可能是抑郁症状恶化或自杀意念和行为的先兆症状时，应当仔细考虑包括中止药物治疗在内的治疗方案调整。如果这些症状是严重的、突发的、或与患者当前症状不符合时更应如此。 如果决定中止治疗，剂量应当尽快递减，但需意识到突然停药可能会引起某些症状（参见【注意事项】和【用法用量】）。 用抗抑郁药治疗患有抑郁症或其它精神病性或非精神病性障碍的患者时，应当提醒家属以及看护者有必要监察患者是否出现激越、易激惹、行为异常变化、其它以上提及的症状以及出现自杀意念和行为的情况，一旦出现，立即向医疗卫生专业人士汇报这些症状。家属以及看护者应当每天对患者进行以上监察。使用米氮平时，处方应当从最小量开始，并配合良好的患者管理，以减少过量用药的危险。 双相情感障碍患者的筛查 抑郁发作可能是双相情感障碍的初期表现。一般认为（虽然未通过对照试验明确），单用抗抑郁药治疗这类发作可能增加具有双相情感障碍风险患者的混合型/躁狂发作的可能性。尚不明确以上提及的症状是否意味着可能出现这种转变。然而，在用抗抑郁药开始治疗之前，应当对有抑郁症状的患者进行充分的筛查，以确定他们是否具有双相情感障碍的风险；该筛查应当包括自杀家族史和双相情感障碍和抑郁症家族史在内的详细的精神病史。米氮平尚未批准用于治疗双相情感障碍。 5-羟色胺综合征 类似其它5-羟色胺能药物，使用米氮平治疗时，可能发生5-羟色胺综合征（一种有潜在生命威胁的情况），尤其是在与其它可能作用于5-羟色胺递质系统的药物合用时（如：曲坦、SSRIs、SNRIs(去甲肾上腺素再摄取抑制剂)、锂盐、西布曲明、安非他明、圣约翰草[金丝桃属植物提取物]、芬太尼及其类似物、曲马多、美沙芬、他喷他多、哌替啶、美沙酮、喷他佐辛、三环类抗抑郁药、色氨酸和丁螺环酮），与损害5-羟色胺代谢的药物合用时（如：MAOIs的亚甲蓝），与5-羟色胺前体物质合用时（如：色氨酸补充剂），与抗精神病药物或与其他多巴胺拮抗剂合用时。 5-羟色胺综合征可能包括精神状态的改变（如：激越、幻觉、谵妄、昏迷）、自主神经不稳定（如：心动过速、血压不稳、体温过高、发汗、潮红和头晕）、神经肌肉系统失调（如：震颤、强直、肌阵挛、反射亢进、动作失调）、癫痫发作和胃肠道症状（如：恶心、呕吐、腹泻）。最严重的5-羟色胺综合征与抗精神病药物恶性综合征的表现相似，包括体温过高、肌肉强直、自主神经不稳定可能伴有生命体征的快速波动，以及精神状态的改变。（见 【药物相互作用】 ）。 禁止米氮平与MAOIs合用。正在接受利奈唑胺或静脉用亚甲蓝等 MAOIs 治疗的患者也不应使用米氮平。所有报告中亚甲蓝的给药途径均为1 mg/kg 至 8 mg/kg 剂量范围内的静脉给药。没有报告采用其他途径（例如口服片剂或局部组织注射）或较低剂量给予亚甲蓝。在某些情况下，正在服用米氮平的患者可能必须接受利奈唑胺或静脉用亚甲蓝等 MAOIs治疗。在开始 MAOIs治疗之前应先停用米氮平（见【禁忌】）。 如果临床上有合理需要，要合并使用米氮平和某种SSRIs、SNRIs或其他5-羟色胺能药物（如：曲普坦类药、三环类抗抑郁药、芬太尼、锂盐、曲马多、丁螺环酮、色氨酸和圣约翰草），建议密切观察患者情况，尤其在治疗初期和增加剂量时（见【药物相互作用】）。 不推荐合并使用米氮平和5-羟色胺前体物质（如：色氨酸补充剂）。 当上述事件发生时，必须立即停用米氮平及任何合并使用的5-羟色胺能药物，并开始对症支持治疗。 闭角型青光眼 对于解剖结构中房角狭窄的、未进行明确的虹膜切除术的患者，使用多种抗抑郁药（包括米氮平）后出现的瞳孔扩大可能会引起房角关闭所致的青光眼发作。 骨髓抑制、粒细胞缺乏症 米氮平治疗过程中已有骨髓抑制的报道，其表现通常为粒细胞减少或粒细胞缺乏症。在米氮平临床试验中罕见可逆性的粒细胞缺乏症。在上市前临床试验中，2796名接受米氮平治疗的患者有2人出现粒细胞缺乏症[中性粒细胞绝对计数（ANC）＜500/mm3并伴有体征和症状，例如发热、感染等]，其中一人为Sjögren综合征，还有一名患者出现了重度的中性粒细胞减少症（ANC ＜500/mm3无相关症状）。这三名患者分别在治疗的第61天、第9天和第14天发生重度中性粒细胞减少，均在停用米氮平后恢复。基于这三个病例得出重度中性粒细胞减少（伴有或不伴有相关感染）的发生率约为1.1/1000，95%置信区间非常宽，即2.2/10,000～3.1/1000。如果患者出现咽喉痛、发热、口腔炎或其他感染迹象，并伴有白细胞（WBC）计数降低，应中断米氮平治疗并对患者进行密切监测。 上市后使用米氮平出现粒细胞缺乏症的报道很少，大多数是可逆性的，但是有几例是致命的。致命个例中，大部分患者年龄为65岁以上。因此医生在治疗过程中应注意，一旦发现患者有发热、喉痛、口炎或其他感染症状应立即停止用药并作血细胞计数检查。 一般注意事项： 中断治疗的症状：已有中断（特别是突然中断）米氮平片后即出现不良反应的报告，包括但不仅限于以下反应：头晕、梦异常、感觉紊乱（包括感觉异常和电休克感）、激动、焦虑、疲劳、意识错乱、头痛、震颤、恶心、呕吐、出汗或其它可能具有临床意义的症状。报告的大多数病例为轻度并呈自限性。尽管如此，以上这些被当作不良反应报告，但应明确这些症状可能与基础疾病有关。 鉴于存在出现中断治疗症状的风险，目前正服用米氮平的患者不能突然中断治疗。当出于医学考虑需中断米氮平治疗时，推荐逐步减量而非骤然停用。 静坐不能/精神运动性坐立不安：抗抑郁药的使用与静坐不能的发生相关，表现为主观不悦或烦恼不安，需要经常走动，并伴有不能静坐或静止站立，最可能发生于治疗的最初几周内。调高剂量对于发生这些症状的患者是有害的。 低钠血症：因使用米氮平出现低钠血症的报告非常罕见。对于存在相应风险的患者，比如老年患者或合并使用已知可致低钠血症的其它药物的患者，应谨慎用药。 嗜睡：在美国进行的对照试验中，有54%接受米氮平治疗的患者出现嗜睡，安慰剂组为18%，阿米替林组为60%。这些试验中，嗜睡造成10.4%接受米氮平治疗的患者中断治疗，安慰剂组为2.2%。尚不清楚是否会对米氮平的嗜睡作用产生耐受。由于米氮平可能会显著损害行为能力，患者在从事需要警觉性的活动时应谨慎，直到他们能评估药物对自身精神运动能力所产生的影响。 头晕：在美国进行的对照试验中，7%接受米氮平治疗的患者报告头晕，安慰剂组为3%，阿米替林组为14%。尚不清楚是否会对米氮平使用有关的头晕产生耐受。 食欲/体重增加：在美国进行的对照试验中，17%接受米氮平治疗的患者报告食欲增加，安慰剂组为2%，阿米替林组为6%。在这些相同的试验中，7.5%米氮平治疗的患者体重增加≥7%，安慰剂组为0%，阿米替林组为5.9%。在美国进行的上市前临床试验，包括许多长期、开放标签治疗的患者，有8%接受米氮平治疗的患者因体重增加而停药。在一项为期8周的儿童和青少年临床试验中，每日给药剂量为15～45mg，49%接受米氮平治疗的患者体重增加至少7%，安慰剂治疗患者为5.7%。 胆固醇/甘油三酯：在美国进行的对照试验中，15%接受米氮平治疗的患者观察到非空腹胆固醇比正常值上限升高≥20% ，安慰剂组为7%，阿米替林组为8%。在这些相同的试验中，6%接受米氮平治疗的患者非空腹甘油三酯升高至≥500 mg/dL，安慰剂组为3%，阿米替林组为3%。 转氨酶升高：在美国进行的短期对照试验，2.0%接受米氮平治疗的患者（8/424）观察到临床显著的转氨酶（ALT）升高（≥3倍正常范围上限），安慰剂治疗患者为0.3%（1/328），阿米替林治疗患者为2.0%（3/181）。这些ALT升高的患者中大多数没有出现与肝功能受损有关的体征或症状。一些患者因ALT升高而停药，另一些患者尽管继续米氮平治疗，但肝酶水平恢复正常。肝功能受损患者应慎用米氮平。 黄疸：一旦出现黄疸，应停止用药。 诱发躁狂/轻度躁狂：在美国进行的研究中，约有0.2%接受米氮平治疗的患者（3/1299患者）出现躁狂/轻度躁狂。虽然躁狂/轻度躁狂的发生率在米氮平治疗期间非常低，但有躁狂/轻度躁狂病史的患者应慎用。 癫痫发作：在上市前临床试验中，2796名接受米氮平治疗的美国和非美国患者中只报告了1例癫痫发作。但是，尚未对有癫痫发作病史的患者进行对照试验。因此这些患者使用米氮平时应谨慎。 在有伴随疾病患者中的使用：在有伴随全身疾病的患者中使用米氮平的临床经验有限。因此，对伴随影响代谢或血液动力学应答的疾病或状况的患者，开具米氮平处方应谨慎。 对近期有心肌梗死或其他显著心脏疾病病史的患者未进行米氮平的系统评价或未使用米氮平至可评估的剂量。在健康志愿者中进行的早期临床药理学试验中，米氮平用药伴有显著的体位性低血压。在抑郁症患者的临床试验中少见体位性低血压。对已知在低血压情况下症状可能恶化的心血管或脑血管疾病患者（心肌梗死、心绞痛或缺血性脑卒中发作病史），以及易出现低血压状况的患者（脱水、血容量减少以及降血压药物治疗），应慎用米氮平。  中度[肾小球滤过率（GFR）=11～39 ml/min/1.73m2]和重度[GFR ＜10 ml/min/1.73 m2]肾功能损害患者的米氮平清除率降低，肝功能损害患者也是如此。这些患者应慎用米氮平（见【用法用量】）。 需要监护的情况： 对以下病症患者，应注意用药剂量并定期作仔细检查： • 癫痫和器质性脑综合征，尽管临床经验表明与其他抗抑郁药一样，服用米氮平时极少有癫痫发作，但是对于有发作史的患者使用米氮平应慎重。当患者出现癫痫或者癫痫发作频率增加应该停止使用。 • 肝功能损害患者：单剂量口服15mg米氮平后，轻中度肝功能损害患者的米氮平清除率相比肝功能正常的受试者下降约35％。米氮平的平均血浆浓度升高约55％。 • 肾功能损害患者：单剂量口服15mg米氮平后，中度（肌酐清除率＜40ml/min）和重度（肌酐清除率≤10ml/min）肾功能损害患者的米氮平清除率与正常受试者相比分别下降30％和50％。米氮平的平均血浆浓度分别升高约55％和115％。轻度肾功能损害患者（肌酐清除率＜80ml/min）与对照组相比没有显著差异。 • 心脏病如传导障碍，心绞痛和近期发作的心肌梗塞。对这类病症应采取常规预防措施并谨慎服用其他药物。 • 低血压。 • 糖尿病：糖尿病患者，抗抑郁药可能会改变血糖控制水平。可能需要调整胰岛素和/或口服降血糖药的剂量，并推荐做密切监护。 与服用其他抗抑郁药物一样，以下患者服用米氮平时应予注意： • 伴精神分裂症及其他精神病的患者服用抗抑郁药后精神病性症状会恶化，妄想可能加重。 • 处于抑郁期的双相情感障碍患者使用抗抑郁药后，患者有可能转变为躁狂相。应密切监护有躁狂症/轻度躁狂症病史的患者。任何进入躁狂期的患者，应停止使用米氮平。 • 尽管米氮平没有成瘾性，上市后用药经验显示，在长期给药后突然停止治疗有时会引起停药症状。大部分停药反应较弱且具有自限性。在各种报道的停药症状中，头晕、焦虑、激越、头疼和恶心最为常见。尽管这些都被报道为停药症状，需要注意的是，这些症状可能与基础疾病有关。如同【用法用量】，建议逐渐停止使用米氮平。 • 排尿困难（如前列腺肥大患者）、急性窄角性青光眼和眼内压增高的患者服药期间需注意观察（尽管米氮平仅有很弱的抗胆碱作用且其发生问题的机会很小）。 • 在一项54名健康受试者参加的随机、安慰剂、莫西沙星对照的临床试验中使用暴露反应分析评估了米氮平对QTc间期的影响。试验结果表明米氮平45mg剂量（治疗）和75mg剂量（超治疗）均未对QTc间期有临床意义的影响。米氮平上市后使用过程中曾报告QT延长、尖端扭转型室性心动过速、室性心动过速和猝死病例。大多数报告与过量相关或发生在有QT延长的其它风险因素的患者中，包括伴随使用延长QTc的药物。在已知有心血管疾病或QT延长家族史的患者中处方米氮平时，以及与延长QTc间期的其它药品伴随用药时，应当谨慎。 酒精：已知米氮平能叠加酒精对认知或运动技能造成损害。因此，患者在服用米氮平期间不得饮酒。 乳糖：此药物含有乳糖，伴有罕见的遗传性半乳糖不耐症，乳糖分解酵素酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者不应服用此药。 干扰认知和运动行为：因为米氮平显著的镇静作用，可能对判断、思维，特别是运动技能造成损伤。使用米氮平造成的困倦可能会损害患者驾驶，操作机器，或完成需要警觉性任务的能力。因此，患者在参与危险活动时应谨慎，直到他们有理由确定米氮平治疗不会对他们参与这些活动的能力造成不良影响。 患者用药信息：处方医师或其他健康从业人员应告知患者、患者家属和他们的护理人员有关米氮平治疗的风险和益处，并且应提供合理用药的咨询。处方药，放于儿童不能触及的地方。 18岁以下儿童和青少年：本品不能用于18岁以下儿童和青少年患者。 在儿童和青少年服用抗抑郁药物的临床试验中，自杀相关行为（自杀企图和自杀想法）和敌对行为（主要为攻击、对立行为和愤怒）比服用安慰剂者更常见。此外，目前尚缺乏儿童和青少年服用此药对于他们的成长、发育、认知和行为的发展的长期安全数据。 完成治疗疗程：在患者采用米氮平治疗1～4周可能出现病情改善的情况下，建议他们应遵医嘱继续治疗。 合并用药：如果患者正在服用或准备服用任何处方药或非处方药，应告知医生，因为米氮平有可能会与其他药物产生相互作用。 特殊人群 孕妇及哺乳期妇女用药 如果患者怀孕或在米氮平治疗期间准备怀孕，应告知医生。 妊娠妇女使用米氮平的数据有限，未显示先天畸形的风险升高。动物试验未显示任何与临床相关的致畸作用，但是观察到了发育毒性（见【药理毒理】）。 流行病学资料表明，怀孕期使用SSRIs，特别是妊娠晚期，可能会增加新生儿持续性肺动脉高压的风险（PPHN）。虽然没有研究过PPHN与米氮平治疗之间的关系，但考虑到有关作用机制（5-羟色胺浓度的增加），不能排除这种潜在的风险。 给妊娠妇女开具米氮平处方时应谨慎，除非明确需要，米氮平不得在妊娠期间使用。如果直到分娩或分娩前不久才停用米氮平，建议对新生儿进行出生后可能的停药效应的监测。 如果患者在哺乳婴儿，应告知医生。 由于米氮平可能部分分泌至乳汁中，因此哺乳期妇女应慎用米氮平。 动物实验以及有限的临床数据表明，只有极少量的米氮平经乳汁分泌。是否中断哺乳或者中断米氮平的治疗，应该充分权衡母乳喂养对幼儿的益处以及米氮平对母亲治疗的益处，再作决定。 儿童用药 18岁以下儿童及青少年患者用药的安全性和有效性尚未确立。（见【注意事项】）。 老年用药 老年患者慎用本品。 约有190名老年人（年龄≥65岁）参与米氮平的临床试验。已知米氮平主要通过肾脏排泄（75%），在肾功能受损患者中米氮平清除率下降的风险升高。由于老年人更容易出现肾功能下降，剂量选择时应谨慎。镇静药可能造成老年人意识混乱和过度镇静。该组人群未发现异常的与年龄有关的不良现象。药代动力学试验显示老年人药物清除率下降。 药物相互作用 药效学相互作用 米氮平不应与单胺氧化酶（MAO）抑制剂合并使用或者在停用MAO抑制剂治疗的两周内使用。反之，接受米氮平治疗的患者如果需要使用MAO抑制剂治疗，之间应间隔约两周（见【禁忌】）。另外，与SSRIs一样，米氮平与其他5-羟色胺活性物质（L-色氨酸、曲坦类、曲马多、利奈唑胺、亚甲蓝、SSRIs、文拉法辛、锂和贯叶连翘（Hypericum perforatum）制剂）合并给药可能会导致发生5-羟色胺相关反应（5-羟色胺综合征，见【注意事项】）。 米氮平可能加重苯二氮卓类和其他镇静剂（特别是大多数抗精神病药、组胺H1拮抗剂、阿片类）的镇静作用。当这类药物与米氮平合用时应予以注意。12名健康受试者合并使用地西泮（15mg）对米氮平（15mg）的血浆浓度水平影响甚微。但是米氮平产生的运动技能损伤与地西泮产生的影响有叠加作用。因此，应建议患者在服用米氮平期间避免使用地西泮以及其他类似药物。 米氮平可增加酒精对中枢神经系统抑制作用，因此，治疗期间应建议患者不要饮用含酒精的饮料。 同时服用华法林的受试者每日服用米氮平30mg会引起小幅但有统计学意义的国际标准化比值（INR）增高。当增加米氮平的服用剂量时，不能排除更显著的作用，建议在米氮平和华法林同时使用时，监测INR水平。 QT延长和/或室性心律失常（例如尖端扭转型室性心动过速）风险可能随着延长QTc间期的伴随用药（例如某些抗精神病药和抗生素）和米氮平过量而增加。 药代动力学相互作用 影响肝代谢的药物：米氮平的代谢和药代动力学可能受到药物代谢酶诱导剂或抑制剂的影响。由细胞色素酶P450代谢的药物以及/或抑制细胞色素酶P450的药物： CYP酶诱导剂（以下均为稳态情况下的研究）： 苯妥英：健康男性受试者（n=18）中，苯妥英（200mg/天）使米氮平（30mg/天）的清除率增加约2倍，导致米氮平的平均血浆浓度降低45%。米氮平对苯妥英的药代动力学影响不明显。 卡马西平：健康男性受试者（n=24）中，卡马西平（400mg，2次/天）使米氮平（15mg，2次/天）的清除率增加约2倍，导致米氮平的平均血浆浓度降低60%。当苯妥英，卡马西平或其他的肝代谢诱导剂（如利福平）与米氮平同用时，米氮平的剂量可能需要增加。如果停用此类药品，米氮平的剂量可能需要降低。 CYP酶抑制剂： 西咪替丁：健康男性受试者（n=12）接受西咪替丁，一种弱CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4抑制剂（800mg，2次/天），达稳态后与稳态下的米氮平（30mg/天）合用，米氮平曲线下面积（AUC）增加超过50％。米氮平不改变西咪替丁的药代动力学特征。当开始合用西咪替丁时，米氮平可能需要减量，当停用西咪替丁时则应增加米氮平剂量。 酮康唑：健康男性白种人中（n=24）合用强CYP3A4抑制剂酮康唑（200mg ，2次/天，连续6.5天），可使单剂量30mg米氮平的血浆峰浓度和AUC分别升高约40％和50％。 当米氮平与强CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、唑类抗真菌剂、红霉素或奈法唑酮合用时应谨慎。 帕罗西汀：一项在健康、强CYP2D6代谢受试者（n=24）体内相互作用研究显示，稳态下的米氮平（30mg/天）不改变稳态下帕罗西汀（40mg/天），一种CYP2D6抑制剂的药代动力学特征。 其它药物－药物相互作用 阿米替林：在健康、强CYP2D6代谢受试者（n=32）中，稳态下阿米替林（75mg/天）不改变稳态下米氮平（30mg/天）的药代动力学特征；米氮平也不改变阿米替林的药代动力学特征。 锂：未发现健康男性受试者稳态下的亚治疗剂量锂（600mg/天，连续10天）对单剂量30mg米氮平产生临床效应或明显的药代动力学改变。尚不清楚较高剂量的锂对米氮平药代动力学的作用。 利培酮：一项在需要抗精神病药和抗抑郁药治疗的受试者（n=6）中的非随机化、相互作用的体内研究显示，米氮平（30mg/天）稳态下不影响利培酮（最高达3mg，2次/天）的药代动力学。 药理作用 米氮平具有四环结构，属于哌嗪-氮卓类化合物。本品治疗严重抑郁症的作用机制尚不清楚，临床前试验显示米氮平可增强中枢去甲肾上腺素和5-羟色胺活性，这可能与米氮平为中枢突触前抑制性α2肾上腺素受体拮抗剂相关。 米氮平是5-HT2和5-HT3受体的强拮抗剂，但对5-HT1A和5-HT1B受体没有明显的亲和力。同时，米氮平是H1受体的强效拮抗剂，这种属性可解释其明显的镇静作用；米氮平对α1肾上腺素受体具有中等强度的拮抗作用，这种属性可解释其使用中报道的偶发性体位性低血压；米氮平对M受体具有中等强度拮抗作用，这种属性可解释其相对低的抗胆碱副作用发生率。 毒理研究 遗传毒性：Ames试验、体外中国仓鼠V79细胞基因突变试验、体外培养家兔淋巴细胞姊妹染色体交换试验、大鼠骨髓微核试验和HeLa细胞程序外DNA合成试验结果均为阴性。 生殖毒性：大鼠给予米氮平达100mg/kg剂量（以mg/m2计，为人最大推荐剂量的20倍），未发现对交配、妊娠的影响，但剂量为人最大推荐剂量的3倍或以上剂量时，动物的动情期中断，20倍剂量时，发生着床前丢失。 妊娠大鼠和家孕兔剂量分别达100mg/kg和40mg/kg（以mg/m2计，分别为人最大推荐剂量的20和17倍）时未发现有致畸作用。但给予米氮平的妊娠大鼠的着床后丢失增加，哺乳期前3天幼仔死亡增加（死亡的原因尚不清楚），幼仔出生体重降低，这些作用发生在人最大推荐剂量20倍剂量时，3倍剂量时未出现。 致癌性：采用掺食法进行了大鼠给药2、20和60mg/kg/天、小鼠2、20和200mg/kg/天的致癌性研究（以mg/m2计，大、小鼠最大剂量分别约为人推荐最大剂量的12和20倍）。结果显示，高剂量组雄性小鼠的肝细胞腺瘤和癌的发生率增加；中、高剂量组雌性大鼠肝细胞腺瘤，及高剂量组雄性大鼠肝细胞腺瘤和甲状腺滤泡腺瘤/囊腺瘤及癌的发生率增加。这些资料提示上述作用可能是由非基因毒性机制介导，其与人的相关性尚不清楚。 小鼠研究中给药剂量可能不足够高，没有充分反映出米氮平潜在致癌性特点。 药代动力学 口服米氮平片后其活性成份米氮平很快被吸收（生物利用度约为50%）。约二小时后血浆浓度达到高峰。米氮平约85%与血浆蛋白结合。平均半衰期为20～40小时；偶见长达65小时的半衰期；在年轻人中也偶见较短的半衰期。清除半衰期的大小适于将服用方式定为每日一次。血药浓度在服药3～4天后达到稳态，此后将无体内聚积现象。在所推荐的剂量范围内，米氮平呈线性药代动力学。与食物同服不会影响米氮平的药代动力学特征。 米氮平在服药后几天内大多被代谢并通过尿液和粪便排出体外。其主要生物转化方式为脱甲基及氧化反应，其次为结合反应。对人类肝脏微粒体生物体外的研究表明细胞色素P450酶CYP2D6和CYP1A2参与米氮平的8-羟基代谢物的形成。CYP3A4被认为负责N-去甲基和N-氧化物代谢物的形成。脱甲后的代谢产物仍具有药理学活性，并和原化合物具有一样的药代动力学特性。 肾功能不全：米氮平的清除与肌酐清除率相关。与正常受试者相比，米氮平的总体清除率在中度肾功能损害患者（肌酐清除率（Clcr）=11～39ml/min/1.73 m2）下降约30％，在重度肾功能损害患者（Clcr = <10 ml/min/1.73 m2）下降约50%。肾功能损害患者应慎用米氮平（见【注意事项】和【用法用量】）。 肝功能不全：与正常肝功能受试者相比，单次口服15mg米氮平片后，肝功能损害患者的米氮平清除率下降约30%。肝功能损害患者应慎用米氮平（见【注意事项】和【用法用量】）。 药品中标价格 （数据来源：国家第八批集采、戊戌数据整理） END ★ 点击下方卡片，发现更多精彩