Satralizumab

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 2024年，全球医药研发领域经历了一系列令人瞩目的临床试验失败事件，这些失败不仅揭示了新药研发过程的复杂性和挑战，也促使制药企业重新审视其研发策略和临床试验设计。从慢性阻塞性肺病药物到帕金森病治疗药物，从肿瘤免疫疗法到基因疗法，多个领域的临床研究在历经长时间和大量资源投入后，未能达到其主要终点或关键次要终点。 本文汇总了2024年发生的110个重要临床试验失败案例，并对一些失败研究进行详细介绍，探讨失败的原因、影响及对未来新药研发的启示，以期提供参考和借鉴。 一月 1月5日，Theravance Biopharma宣布Yupelri（revfenacin）吸入溶液用于慢性阻塞性肺病（COPD）维持治疗的IV期PIFR-2研究未达主要终点。Yupelri 是美国批准用于慢阻肺维持治疗的唯一每日一次的雾化长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）。 1月16日，Allakos宣布lirentelimab在治疗特应性皮炎患者的2期临床试验（ATLAS）和治疗慢性自发性荨麻疹患者的2b期临床试验（MAVERICK）中均未达主要终点。 1月22日，吉利德公布Trop2 ADC新药Trodelvy治疗非小细胞肺癌的三期临床EVOKE-01研究没有达到OS主要终点。EVOKE-01正在评估Trop2 ADC药物Trodelvy®（sacituzumab-govitecan-hziy；SG）与多西他赛在铂类化疗和检查点抑制剂治疗期间或之后进展的转移性或晚期NSCLC患者中的疗效。 1月29日，百时美施贵宝（BMS）宣布其PD-1抑制剂Opdivo在III期CheckMate-914研究的B部分中失败，对于术后存在高复发风险的局部肾细胞癌患者未带来显著的无病生存益处。 1月29号，来凯医药公布afuresertib联合紫杉醇治疗耐药卵巢癌（PROC）（PROFECTA-II）的顶线数据。试验结果表明，afuresertib联合紫杉醇治疗可以降低疾病展或死亡的风险（无进展生存期，PFS )，HR为0.744（95%CI:0.502-1.102），但试验结果不具有统计学意义。 二月 2月5日，亚虹医药发布公告宣布其产品APL1202与化疗灌注联合使用治疗化疗灌注复发的中高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的随机、双盲、对照、多中心的关键性临床试验未达到主要研究终点，公司决定终止APL-1202与化疗灌注联合使用在该适应症的进一步开发。 2月7日，Gilead宣布终止CD47单抗magrolimab治疗急性髓性白血病（AML）的3期ENHANCE-3研究，FDA将所有magrolimab治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓性白血病的研究，包括相关的扩大准入项目置于全面临床搁置状态。这些决定是根据独立数据监测委员会的建议做出的，该委员会审查了ENHANCE-3总生存期（OS）中期分析计划的一线数据。在该分析中，magrolimab与阿扎胞苷和venetoclax联用显示出无治疗效果，并观察到死亡风险增加，主要是由感染和呼吸衰竭引起的。 2月8日，Synlogic公司宣布终止Synpheny-3研究，该研究是对labafenogene marselecobac (SYNB1934)作为苯丙酮尿症（PKU）的一种潜在治疗方法正在进行的Ⅲ期临床研究。SYNB1934是利用合成生物学改造的细菌菌株，具有降解苯丙氨酸的能力。终止Synpheny-3试验的决定是基于即将进行的独立数据监测委员会（DMC）评估前的内部审查结果，该结果表明该试验不太可能达到主要终点。 2月8日，阿斯利康在2023年全年业绩报告上公布因疗效不佳，决定终止抗IL-33单抗Tozorakimab联合达格列净治疗糖尿病肾病的IIb期临床研究（NCT04170543）。 2月12日，AN2 Therapeutics宣布自愿暂停无缝II/III期临床试验（EBO-301）中III期研究部分的患者入组，该试验旨在评估口服小分子细菌leucyl-tRNA合成酶抑制剂epetraborole治疗由鸟分枝杆菌复合体（MAC）引起的难治性肺病的疗效与安全性。在对正在进行的第二阶段研究进行盲法汇总分析后，发现疗效可能低于预期，因此决定自愿暂停试验。 2月12日，大冢制药公布了AVP-786（氘代右美沙芬+奎尼丁）治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越的III期临床试验（NCT03393520）未达主要疗效终点。 2月13日，Roivant Sciences在财报中披露终止开发SF3B1调节剂RVT-2001用于治疗骨髓增生异常综合征的临床I/II期试验，原因是期中分析结果后有效性不及预期。 2月16日，Denali Therapeutics在SEC文件中透露，DNL788（SAR443820）治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的II期HIMALAYA研究未能达到显著改善修订版ALS功能评定量表（ALSFRS-R）评分的主要终点。受此消息影响，Denali的股价下跌了近8%。 三月 3月4日，Vivoryon Therapeutics公布了口服谷氨酰胺酰环化酶（QPCT）抑制剂varoglutamstat（PQ912）治疗早期阿尔茨海默病（AD）IIb期VIVIAD研究的初步结果。结果显示，VIVIAD研究未达到其主要终点，也未显示出认知能力随时间推移而发生变化的显著统计学差异。此外，该研究未达到测量认知能力、日常生活活动工具问卷和脑电图 全局θ功率的关键次要终点。 3月7日，MacroGenics在2023年财报中透露因IMGC936在针对晚期恶性实体瘤的I/II期临床试验中未达到预期内的安全性和有效性目标，将终止该药物的开发。IMGC-936是由MacroGenics原研，后与ImmunoGen（现已被艾伯维收购）合作开发的一款ADAM9 ADC药物。 3月8日，Amylyx Pharmaceuticals公布AMX0035治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）三期临床PHOENIX的顶线数据，研究没有达到主要终点和次要终点。Amylyx将与监管进行沟通，包括自愿撤市的计划。 3月11日，Acadia Pharmaceuticals公布Pimavanserin治疗精神分裂阴性症状三期临床ADVANCE-2的最新研究结果未达主要终点。研究的主要终点为NSA-16总分从基线到第26周的变化，治疗组和安慰机组26周NSA-16评分分别为-11.8 vs -11.1%，结果不具有统计学意义。安全性和耐受性与之前的临床试验一致，不良事件发生率较低。 3月21日，罗氏合作伙伴Chugai制药（中外制药）公布了Enspryng（萨特利珠单抗）治疗全身型重症肌无力（gMG）的III期LUMINESCE研究结果。虽在其主要终点观察到具有统计学意义的数据，但结果没有达到对临床获益程度的预期。 3月21日，默沙东宣布其PD-1疗法Keytruda联合维持性PARP抑制剂Lynparza（奥拉帕利）一线治疗某些转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期KEYLYNK-006试验未达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。 3月28日，BMS宣布1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 受体口服小分子调节剂 Zeposia（ozanimod），治疗中重度活动性克罗恩病患者的安慰剂对照临床III期试验YELLOWSTONE研究失败，在第12周未达到临床缓解的主要终点。 四月 4月1日，Gritstone bio宣布其个性化癌症疫苗GRANITE在一线转移性微卫星稳定结直肠癌（MSS-CRC）中正在进行的II/III期研究的II期部分的数据。总体来说，该癌症疫苗未能触发循环肿瘤DNA（ctDNA）的变化，导致II期试验未达主要终点。 4月4日，eFFECTOR Therapeutics公布了tomivosertib的一项随机、安慰剂对照II期KICKSTART研究的主要分析结果。基于分层对数秩检验，PFS双侧P值为0.21，未达到p≤0.2的预设阈值。Tomivosertib组的中位生存期为13.0周，安慰剂组的中位生存期为11.7周。总生存期结果仍不成熟，但没有观察到有利于tomivosertib的趋势。 4月15日，Marius Pharmaceuticals公布静脉注射ganaxolone（加奈索隆）治疗难治性癫痫持续状态（RSE）的三期临床RAISE最新数据，此次中期分析未达到预设的终止标准。IDMC建议临床试验继续，Marinus决定完成RAISE试验约100例患者的入组工作，预计在今年夏季得出顶线结果，结果出来后决定是否继续开发。 4月17日，Sage Therapeutics宣布一项针对帕金森病 (PD) 轻度认知障碍 (MCI) 患者的研究性口服药物dalzanemdor (SAGE-718) 的双盲、安慰剂对照2期研究PRECEDENT研究的初步结果未达到主要终点，即在第42天时接受每日一次dalzanemdor治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者在WAIS-IV编码测试得分方面与基线相比不存在显著统计学差异。Dalzanemdor (SAGE-718)的耐受性总体良好，没有发现新的安全信号。 4月18日，Biosplice Therapeutics宣布CLK/DYRK激酶抑制剂lorecivivint治疗膝骨关节炎的III期试验OA-21短期疼痛研究未达到第12周疼痛减轻的主要终点。Biosplice目前正在分析这些初步的OA-21试验结果。 五月 5月6日，Lyra Therapeutics的核心管线LYR-210在治疗慢性鼻窦炎（CRS）的3期研究中未能达到临床主要终点。后续，Lyra公司宣布，将裁撤管线、停止制造和商业化活动、裁员75%等措施来削减成本以节省资金，保证资金继续推动LYR-210的3期研究和公司运营。 5月6日，GlycoMimetics宣布其主要候选产品uproleselan，在与化疗联合治疗成人复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）的III期研究中未达到总生存期（OS）主要终点。结果显示，与单独化疗相比，uproleselan联合化疗组的OS并没有统计学意义的显著改善。 5月10日，百时美施贵宝（BMS）宣布纳武利尤单抗（Opdivo，O药）治疗不可切除的局部晚期III期NSCLC患者的III期CheckMate-73L研究未达到主要终点。 5月13日，默沙东宣布终止3期KeyVibe-010试验中的抗TIGIT药物vibostolimab 和抗PD-1pembrolizumab（帕博利珠单抗） 联合制剂组治疗皮肤癌的后期试验，由于免疫副作用导致大量患者退出。该试验正在评估vibostolimab和帕博利珠单抗的研究组合，与单独使用帕博利珠单抗相比，作为切除的高风险黑色素瘤(ⅡB -Ⅳ期)患者的辅助治疗。 5月13日，盐野义公布新冠口服药Ensitrelvir三期临床最新数据，研究没有达到主要终点治疗到持续症状缓解的时间，尽管数据有所降低，但没有达到统计学显著性差异。盐野义将继续与监管层沟通。 5月28日，康宁杰瑞宣布在未接受系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性胰腺导管腺癌(PDAC)患者中，评估其自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨的疗效及安全性的III期KN046-303研究已经达到预设的死亡事件数，总生存期(OS)结果未达到预设的统计学终点。 5月30日，吉利德公布Trop2 ADC治疗晚期尿路上皮癌（mUC）三期临床TROPiCS-04的最新数据，研究没有达到OS主要终点，此外，试验还发现，Trodelvy与更多的早期死亡病例相关，主要由于中性粒细胞减少导致的副作用。吉利德正在进一步分析数据，并将与FDA讨论。 六月 6月12日，辉瑞宣布其杜氏肌营养不良症基因疗法PF-06939926治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的III期临床CIFFREO失败，与安慰剂相比，PF-06939926在III期试验中未达到主要和关键次要终点。 6月17日，武田公布了其同类首创的强效选择性胆固醇24-羟化酶 (CH24H) 抑制剂Soticlestat (TAK-935)的SKYLINE和SKYWAY研究的顶线数据。SKYWAY (TAK-935-3002)3期研究评估了 Soticlestat 联合标准治疗与安慰剂联合标准治疗对难治性Lennox-Gastaut综合征 (LGS)患者的疗效。与安慰剂相比，Soticlestat未能达到降低严重运动减退性癫痫发作频率的主要终点。 6月17日，Marinus Pharmaceuticals宣布了3期双盲、随机、安慰剂对照RAISE试验（NCT04391569）的初步结果仅达到了两个关键终点中的一个。公司将继续分析RAISE的全部数据集，并计划与美国FDA接触，讨论静脉注射加奈索隆治疗RSE的潜在发展方向。 6月18日，阿斯利康宣布其首创AKT抑制剂Truqap（capivasertib）与紫杉醇联合治疗局部晚期（无法手术）或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的CAPItello-290 III期试验未达到双重主要终点，即在整个试验人群或肿瘤携带特定生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）的亚组患者中，总生存期（OS）与紫杉醇联合安慰剂相比均有所改善。在CAPItello-290中，Truqap与紫杉醇联用的安全性与每种药物的已知安全性基本一致，没有发现新的安全性问题。 6月20日，Jazz制药公布了T型钙通道调节剂suvecaltamide（JZP385）在成人原发性震颤（ET）患者中的IIb期临床试验（NCT05122650）主要结果，与安慰剂相比，30mg suvecaltamide在主要终点（原发性震颤分级评估量表（TETRAS）改良综合结局评分从基线到第12周的变化）和次要终点（临床总体印象-严重程度量表（CGI-S）评分）上，没有达到统计学意义。 6月24日，德国默克宣布终止TrilynX III期随机研究，该研究评估了口服的凋亡抑制蛋白（IAPs）拮抗剂xevinapant联合化放疗（CRT）治疗未切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA SCCHN）患者的效果。该决定是在该研究的独立数据监控委员会进行了预先计划的中期分析后做出的，该委员会认为该试验不太可能达到延长无事件生存期的主要目标。消息发布后，德国默克股价下跌8%。 6月24日，G1 Therapeutics公布了其3期PRESERVE 2试验的最终OS分析结果，该试验评估了CDK4/6抑制剂曲拉西利（trilaciclib）在转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者化疗（吉西他滨和卡铂；GCb）前给药的疗效和安全性，该研究未显示出具有统计学意义的治疗效果。 七月 7月4日，罗氏宣布II/III期SKYSCRAPER-06研究未达到主要终点，该研究旨在评估tiragolumab+Tecentriq (atezolizumab)+化疗 vs. pembrolizumab+化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。该研究的主要终点无进展生存期（PFS）的风险比（HR）为1. 27（95%CI：1.02,1.57），总生存期（OS）的HR为1.33（95%CI：1.02,1.73）。 7月8日，HilleVax公司公布了NEST-IN1的初步数据结果未达主要终点。受此消息影响，Hillevax当天股价大跌88%。 7月12日，据clinicaltrials.gov网站显示，礼来终止了BTLA单抗LY3361237治疗中度活动型系统性红斑狼疮（SLE）的一项II期研究（NCT05123586），原因为缺乏疗效。 7月18日，AVEO Oncology宣布其口服的下一代血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) Tivozanib（商品名：Fotivda）联合纳武利尤单抗（O药）二线/三线治疗晚期转移性肾细胞癌（RCC）患者的III期TiNivo-2研究未达到主要终点。试验的主要结果是无进展生存期，次要终点包括总生存期、总缓解率、缓解持续时间和安全性。 7月24日，Sage Therapeutics和Biogen宣布了口服研究药物SAGE-324 (BIIB124)治疗特发性震颤（ET）的KINETIC 2 2期剂量范围研究未达主要终点。SAGE-324是一款在研口服神经活性类固醇（NAS）GABAA 受体正性异位调节剂（PAM）。 7月29日，Ventyx Biosciences宣布，其变构TYK2抑制剂VTX958在中度至重度活动性克罗恩病患者进行的II期研究未达主要终点。Ventyx计划对现有数据进行进一步分析，并且不打算推进额外的临床试验。 八月 8月1日，Agios Pharmaceuticals公布了全球3期ACTIVATE-KidsT研究的初步结果未达主要终点，该研究针对1至18岁患有PK缺乏症且定期输血的儿童进行了Pyrukynd (mitapivat)治疗。 8月8日，礼来公司第二季度业绩电话会议上，首席科学官Daniel Skovronsky 透露口服抗 tau 药物LY3372689（一种 O-GlcNAcase (OGA) 抑制剂）在治疗早期症状性阿尔茨海默病的2 期研究中失败。试验组所有剂量与安慰剂相比均未达到首要终点，即预设的综合阿尔茨海默病评定量表 (iADRS) 较基线的变化。 8月21日，LEO Pharma 旗下公司Timber Pharmaceuticals公布了异维A酸外用软膏配方TMB-001治疗中重度先天性鱼鳞病患者的为期12周的3期ASCEND研究结果未达到所有主要和次要终点。与安慰剂相比，对TMB-001治疗有反应的中重度先天性鱼鳞病患者的比例没有统计学意义上的显著差异。 8月29日，Merck宣布终止抗PD-1单抗帕博利珠单抗（Keytruda）两项3期试验 KEYNOTE-867和 KEYNOTE-630。KEYNOTE-867（NCT03924869)研究中，Keytruda联合SBRT与安慰剂联合SBRT相比，在无事件生存期（EFS）或总生存期（OS）（分别为研究的主要终点和关键次要终点）方面均未显示出改善；KEYNOTE-630 (NCT03833167)研究中，Keytruda在主要终点RFS方面未达到统计学显著性。目前该研究的关键次要终点OS尚未正式得出，但已有分析结果显示Keytruda并不优于安慰剂。 九月 9月3日，Athira Pharma宣布了其fosgonimeton在轻度至中度阿尔茨海默病 (AD) 患者中的II/III期LIFT-AD临床试验的顶线结果。与安慰剂相比，该试验的主要终点全球统计检验（GST）评分及其关键次要终点ADAS-Cog11和ADCS-ADL23评分在26周时均未达到统计学意义。 9月8日，阿斯利康公布了其抗IL-33单克隆抗体tozorakimab在慢性阻塞性肺病（COPD）的2a期FRONTIER-4研究结果。该研究未能达到改善支气管扩张剂前的用力呼气量（FEV）（即患者用力呼气时所能呼出的空气量）这一主要终点。 9月11日，GSK宣布将停止其单纯疱疹病毒（HSV）疫苗GSK3943104的研发，该疫苗未通过TH HSV REC-003研究，未达有效性主要终点，后续不会进入3期研究。TH HSV REC-003试验是一项联合阶段I/II期概念验证研究，以评估GSK3943104的潜在临床有效性。 9月12日，Neurocrine Biosciences宣布其在研化合物luvadaxistat (NBI-1065844) 的ERUDITE II期临床研究未能达到其作为改善精神分裂症患者认知障碍的潜在治疗方法的主要终点。 9月12日，Fulcrum Therapeutics宣布losmapimod治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的III期REACH试验未能达到主要终点。此外，次要终点也没有统计学意义。losmapimod的安全性和耐受性与之前报告的研究结果一致。 9月13日，Atea Pharmaceuticals宣布了评估口服核苷酸聚合酶抑制剂bemnifosbuvir与安慰剂治疗COVID-19的全球III期SUNRISE-3试验未达到主要终点，即在2221名轻度至中度COVID-19高危患者组成的单药治疗队列中，到第29天全因住院或死亡人数的减少具有统计学意义。在SUNRISE-3研究中，bemnifosbuvir总体上安全且耐受性良好。 9月23日，阿斯利康和第一三共共同宣布TROP2 ADC德达博妥单抗（Dato-DXd）二/三线治疗HER2低表达或阴性乳腺癌患者的III期TROPION-Breast01研究未达到总生存期（OS）的主要终点。 9月25日，默沙东宣布，其PD-1抑制剂Keytruda与抗LAG-3抗体favezelimab的联合疗法，在一项针对微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者的临床III期试验（KEYFORM-007）中未能显著改善总生存期（OS）。 十月 10月8日，Sage Therapeutics宣布其在研NMDA受体正向变构调节剂 Dalzanemdor治疗阿尔茨海默病（AD）的II 期LIGHTWAVE研究未达到主要终点。 10月14日，Transgene公布了其治疗性癌症疫苗Tipapkinogen sovacivec（TG4001）最新的2期临床研究结果，与PD-L1抑制剂阿维鲁单抗（Avelumab）联用治疗HPV16阳性宫颈和肛门生殖器肿瘤未达到主要终点（改善无进展生存期）。 10月22日，Alto Neuroscience发布其在研疗法ALTO-100治疗重度抑郁症（Major depressive disorder）Ⅱb期研究未达到其主要终点。该临床试验结果的公布使得Alto股价在周二晚间的盘后交易中下跌了76%，市值也仅剩1.2亿美金。 10月29日，Spero Therapeutics宣布其在研非结核分枝杆菌肺病小分子治疗药物候选抗生素SPR720（Fobrepodacin）的Ⅱa期研究的中期分析未达到主要终点。公司暂停该项目，内部重组裁员约39%。 十一月 11月12日，Syros Pharmaceuticals公司宣布，tamibarotene治疗新诊断RARA基因过表达高危骨髓增生异常综合征患者的III期临床SELECT-MDS-1未能达到主要终点，与对照组相比，Tamibarotene+Azacitidine联合疗法未能显著提高某些MDS患者的完全缓解率。 11月12日，艾伯维宣布其用于治疗精神分裂症的M4激动剂Emraclidine在两项名为EMPOWER-1和EMPOWER-2的临床二期试验中，未达到其主要终点。受此消息的影响，艾伯维股价大跌超12%，市值蒸发约400亿美元。 11月15日，眼科公司Eyenovia宣布验证MicroPine（阿托品局部微量制剂）延缓儿童近视进展效果的III期CHAPERONE研究未达到主要终点（3年内视力进展低于0.5屈光度）。Eyenovia计划终止这项研究，更彻底地审查数据，并评估下一步工作。受此消息影响，Eyenovia股价下跌了70%。 11月24日，天士力医药集团股份有限公司宣布：因临床试验结果不达预期，其间接控股子公司赛远生物安美木单抗项目临床试验暂停，目前该试验处于II期临床阶段，并对开发支出余额1.62亿元全额计提资产减值准备。 11月25日，Cassava Sciences宣布Simufilam治疗轻度至中度阿尔茨海默病（AD）的III期ReThink-ALZ研究未达到预先指定的双重主要终点以及次要终点和探索性生物标志物终点。受此消息影响，Cassava Sciences的股价当日下跌了84%。 2024年11月26日，罗氏宣布其TIGIT抗体tiragolumab在3期 SKYSCRAPER-01研究中的最新进展，该研究评估了Tiragolumab联合 Tecentriq与单独使用Tecentriq对 PD-L1 高表达、局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疗效，该研究在最终分析时没有达到总生存率的主要终点。 十二月 12月3日，Roivant 旗下Kinevant Sciences 公司公告其核心资产namilumab用于结节病的中期临床试验失败，将终止开发。该研究主要终点和次要终点均没有达到。 12月4日，Relmada Therapeutics报告称REL-1017治疗重度抑郁症的3期 Reliance II 试验不太可能达到疗效目标。公司将重新评估数据，同时继续推进治疗代谢性疾病的 REL-P11项目。 12月7日，微芯生物公告其在研新药西奥罗尼胶囊单药治疗三线及以上小细胞肺癌Ⅲ期临床试验结果，在经过广泛抗肿瘤免疫治疗后的总体人群中，虽然西奥罗尼中位PFS（无进展生存期）显著延长，降低疾病进展风险70%以上，但在另一主要终点mOS（中位总生存期）上，与安慰剂组相比不具显著差异。 12月11日，Corcept Therapeutics发布了Dazucorilant治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）2期临床试验DAZALS的研究结果。DAZALS未达到其主要终点，即与接受安慰剂的患者相比，接受Dazucorilant治疗的患者在ALS功能评分量表-修订版（ALSFRS-R）中的变化。 2024年12月16日，UCB宣布，与诺华合作开发的 minzasolmin（一种研究性口服小分子 α-突触核蛋白错误折叠抑制剂）的 ORCHESTRA 帕金森病概念验证研究未达到其主要和次要临床终点。 12月19日，罗氏宣布了IIb期PADOVA研究的结果，该临床研究α-突触核蛋白（α-Syn）单抗 prasinezumab 在586名早期帕金森病患者中的疗效，这些患者接受了至少18个月的稳定症状治疗。Prasinezumab 在主要终点“确认运动进展时间”方面显示出潜在的临床疗效，HR=0.84 [0.69-1.01]，p=0.0657，未达到统计学显著性。 2024年12月20日，Galectin Therapeutics 宣布其代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）新药Belapectin的III期NAVIGATE研究顶线结果。结果显示，试验组未显示出具有统计学意义的临床获益，未达主要终点。 总结 2024年失败的临床研究中，53个为III期研究，27个为II期研究，8个为IIb期研究，5个为I/II期研究，5个为II/III期研究，4个为IIa期研究，2个为I期研究，1个为I/IIb期研究，1个为II/IIb期研究，1个为IV期研究。由此可见III期临床研究失败率最高，特别是在肿瘤领域，由于药物的特殊性以及对疗效和安全性的严格要求，III期临床研究的失败率可能会更高。例如，有数据显示在III期临床开发与监管申请递交之间，肿瘤临床研究的失败率为48%，明显高于非肿瘤临床研究的29%。 导致III期临床研究失败的原因多种多样，主要包括无法达到预期的疗效终点、严重的不良反应事件、疗效不佳等，基础研究不足、临床研究设计缺陷、剂量选择不当、数据收集和分析问题以及操作执行问题等，也可能导致III期临床研究失败。即使临床试验失利的消息频传，实际上能够挺进临床环节的分子已是百里挑一。我们仍要保持积极态度看待，毕竟新药研发之路处处存在反转，只要一息尚存，就有赢的可能。 参考资料：各公司公告

近日在nature signal transduction and targeted therapy杂志发表了一篇综述“New insights into protein–protein interaction modulators in drug discovery and therapeutic advance”，这是一篇学习基于PPI机制靶向治疗的综述好文章。 文章探讨了技术创新对PPI研究和开发的影响，研究了发现、调节和表征PPI及其相应调节剂的各种策略，旨在推进PPI靶向治疗提供简化的流程。 从PPI调节剂的识别、优化和批准中获得的宝贵经验和见解，旨在证明PPI调节剂已超越了早期药物发现阶段，现在代表着一个具有巨大潜力的黄金机会。 理解PPI和开发PPI调节剂的关键里程碑。该时间线追溯了从发现第一个蛋白结构到新研究技术的出现以及将基础研究转化为治疗应用的历程。突出了理解蛋白功能和开发创新药物模式的关键时刻。 蛋白结构预测的快速进步，以2021年同时发布的AlphaFold的RosettaFold为例，大大加速了PPI治疗的发展。 许多研究表明，PPI主要受疏水效应的影响。再加上PPI不具有与酶相同的结构模式（其中最大或最深的裂缝clefts是底物结合位点的指示），得出结论，在药物发现的背景下，涉及酶活性位点的相互作用通常不被视为PPI。 相反，PPI中的结合位点通常包含特定的残基组合，不同区域和独特的结构布局，从而形成称为“hot spots”的协作形成。hot spots被定义为这样的残基，其替换(通常被丙氨酸或具有类似破坏作用的其他氨基酸(如甘氨酸和缬氨酸)，导致PPI的结合自由能显著降低。 hot spots的能量贡献源于它们在紧密堆积的“hot”区域内的局部网络排列，从而实现了灵活性和中间空间中的多个不同伙伴结合的能力。这种机制解释了单个分子表面如何能够与多个结构不同的伙伴相互作用，同时还允许靶向PPI。1. PPI调节剂的发现策略 合理的药物设计已证明能够成功利用热点分析得出的结构信息来识别PPI的调节剂。 计算机建模与噬菌体展示技术相结合，能够合理设计肽模拟物，以重现PPI内关键肽螺旋、片层和环的二级结构。 PPI界面通常是平坦且无特征的，具有挑战性，传统的和合理药物化学方法在识别调节剂方面效果不佳。 高通量筛选 (HTS) 是一种依赖于利用化学多样性库的方法，这些库通常富含更有可能靶向 PPI 的化合物，以成功识别先导调节剂。 HIT的有效性可能会因某些界面上缺乏特定热点而受到阻碍，基于片段的药物发现(FBDD)是一种有用的技术。研究发现，富含酪氨酸或苯丙氨酸等芳香残基的界面特别适合片段hit识别。2. 用于PPI调节剂发现和开发的计算工具 虚拟筛选等传统计算方法有可能加快PPI调节剂的发现过程。虚拟筛选可分为基于结构和基于配体的方法。 基于结构的方法直接依赖于利用目标蛋白的结构信息，而基于配体的方法则筛选符合预先构建的药效团模型的化合物。这两种方法都有其优点和局限性。 基于结构的虚拟筛选仅限于具有众所周知的结合位点的蛋白，而这些位点在PPI中通常很难找到。相反，基于配体的虚拟筛选依赖于利用已知的强效抑制剂来构建可用于虚拟分析的药效团模型。 传统计算方法在识别PPI和理解其作用机制方面的部署变得复杂。尤其在PPI动态性质方面。大型语言模型(LLM)和机器学习的广泛使用，该领域发生了重大的范式转变。3. 预测PPI 预测 PPI 的计算方法。广义上讲，这些计算方法分为两类：基于同源性的方法和无模板机器学习方法。 如果蛋白质与已知相互作用物具有显著的序列相似性（同源性），则这两种蛋白质也可能相互作用。 基于同源性的方法以其准确性和可靠性而闻名，尤其是在特征明确的蛋白质的情况下。 无模板机器学习方法是用于在已知相互作用和非相互作用蛋白质对的大量数据集中识别模式的算法。3. PPI的hot spot的识别 分子动力学(MD)模拟可以对可能的天然构象进行采样并捕捉瞬时口袋的形态形成，从而为进一步研究提供详细结构。 利用MD轨迹，可以使用MM/PB(GB)SA方法计算每个残基的结合能，从而识别PPI复合物中每个残基的能量贡献。 MD模拟对于研究本质上无序的蛋白或区域中的二级结构和瞬时口袋等动态特征特别有价值。 另一种识别热点的关键方法是丙氨酸扫描诱变(CAS)是一种对特定氨基酸突变为丙氨酸的蛋白进行功能分析的方法。4. 靶点识别 开发PPI调节剂的挑战之一在于难以对候选分子确定合适的靶点。加速PPI调节剂靶点识别的尝试之一是PrePPItar，这是一种能够分析药物的PPI靶点的机器学习模型。 PrePPItar的核心在于它能够整合多种数据源，包括分子结构、ATC代码(表示药物功能)、副作用和PPI的序列信息。 通过利用具有核函数的机器学习框架，PrePPItar将这些数据类型组合成药物和PPI全面相似性概括。 通过预测潜在的PPI靶点，PrePPItar扩展了传统方法之外的搜索空间，并可以指导未来的实验验证，使其成为推进药物发现研究的宝贵工具。5. PPI调节剂的类型 根据结构特征分为不同的类型。 第一类是小分子调节剂，更适合紧密狭窄的PPI界面。 因为PPI界面往往很大、很平，而且没有通常代表小分子结合位点的明确口袋。 这通常需要一种能覆盖大量表面积并建立大量疏水接触的调节剂，由于此类分子很大，溶解度差，这种结构经常会引入药代动力学障碍。 强调一点，分子胶是PPI稳定剂的小分子调节剂，可以稳定内源性PPI或诱导非天然相互作用。 与传统小分子PPI抑制剂相比，分子胶具有不依赖高效力活亲和力的优势。分子胶通常会与瞬时且独特的蛋白界面结合，形成选择性界面，最大限度的减少脱靶效应的可能性。 根据作用位点进行分类时，分子胶可以变构作用或与主要PPI界面结合。 变构作用的分子胶可诱导或阻止靶蛋白的构象变化，从而增强其相互作用伙伴的亲和力。 同时，与PPI界面结合的分子胶通过在两种相互作用的蛋白之间提供更多的接触表面积来发挥稳定作用，从而增强它们的结合。 根据作用机制进行分类时，分子胶可分为三种类型。 第一种类型中，分子胶诱导非天然PPI“保护“靶蛋白不发挥其正常功能。第二种类型的分子胶时化合物通过重定向内源形成的PPI来抑制靶蛋白的功能。最后，一些分子胶诱导非天然PPI产生新的药理活性。 小分子PPI调节剂的设计选择在很大程度上取决于hot spots结构信息的可用性。 在已知hot spots会聚在一起形成可能的结合位点的PPI中，正构调节剂通常最为突出。 相反，当hot spots结构信息未知或hot spots无法形成合适的结合位点时，变构调节是调节PPI的一种更常见的方法。 第二种具有PPI调节潜力的方式是使用来自相互作用蛋白结合表位的抑制肽。 这种方法基于这样的一个事实：特定氨基酸序列会介导PPI，这使得这些相互作用容易受到基于所研究序列的肽的破坏。肽通常具有高靶向特异性和易于通过修改其结构来调整药代动力学的特征。 肽通常具有高靶向特异性和易于通过修改其结构来调整药代动力学的特征。 然而，基于肽的治疗开发面临一些限制，例如由于酶和酸性条件的分解，肽在细胞环境中不稳定。此外，与小分子药物相比，他们比较大，阻碍了细胞进入，而且由于涉及许多步骤，合成可能很复杂且昂贵。 另一种PPI抑制治疗选择是使用肽模拟物，肽模拟物是基于肽的分子，根据 PPI 热点分子识别方面的结构见解进行定制，能够维持关键的结合相互作用，从而促进对靶蛋白的高亲和力表达。 抗体PPI调节剂为靶向PPI疗法的开发提供了另一种有希望的途径。然而，单克隆抗体(mAb)面临着一些限制其使用的障碍。 一个主要的挑战时递送，由于其相对较大的size和亲水性，口服无效。另一个限制时无法穿过血脑屏障(BBB)，导致其在治疗中枢神经系统疾病方面的效果有限。 蛋白水解靶向嵌合体PROTAC时PPI调节的另一种治疗替代方案。PROTAC通过瞬时结合诱导泛素化和蛋白酶体降解，从而导致靶蛋白降解和随后的PROTAC循环利用。 与小分子疗法相比，需要的药物剂量更低、潜在的脱靶效应减少、能够克服通常导致小分子抑制剂无效的耐药突变。由于PROTAC依赖于对靶标的最小结合亲和力，因此还可以靶向“不可用药”的蛋白。 PROTAC的局限性，其安全性和潜在风险的临床数据有限。PROTAC的双靶向性质通常导致分子量较大，阻碍口服利用度和组织渗透。6. PPI调节剂临床应用的关键实例 介绍的PPI调节剂经过精心挑选，旨在展示PPI的临床潜力，识别具有进一步优化机会的调节剂，并通过借鉴成功的设计策略作为范例，为推进PPI药物发现提供宝贵见解。 选择特定系列的小分子PPI进行SAR分析是基于是否有足够的数据来支持对其SAR曲线的预测以及它们在未来研究工作中的进一步优化能力。7. 结论： PPI现在已成为药物研发中的可用药靶点。这种模式转变为开发针对各种疾病的新型疗法提供了独特的机会。 PPI调节剂为克服与传统疗法相关的耐药性提供了一种有希望的方法。通过靶向驱动疾病进展的蛋白之间的相互作用，PPI调节剂可以破坏导致耐药性的关键途径。 针对PPI的治疗方法的选择取决于几个关键因素。其中一个因素是PPI本身的特性。比如具有明确结合位点和清晰结合腔的PPI将是开发小分子调节剂的理想靶标。 相反，结合界面较大且灵活的PPI需要更大的调节剂，如肽或蛋白，以实现有效的相互作用。 预期的治疗目标也会影响治疗方法的选择。蛋白质和肽类药物在穿过血脑屏障 (BBB) 方面面临重大限制，这使得它们不适合治疗中枢神经系统 (CNS) 疾病。 所需的给药途径和治疗开发预算都是至关重要的考虑因素。小分子调节剂由于其良好的吸收特性，通常更适合口服给药，而且它们通常是药物开发更具成本效益的选择。 开发PPI调节剂时也存在重大挑战。其中一个限制是实现高选择性，同时最大限度地减少治疗靶标中的脱靶效应，因为相互作用界面大而平坦。 这些界面的性质使得设计选择性结合特定靶标而不干扰其他靶标的小分子变得困难。因此，肽、mAb和蛋白质等其他治疗选择将成为针对此类靶标的替代解决方案。 此外，优化PPI调节剂的药代动力学特性（例如生物利用度和半衰期）仍然是一个具有挑战性的障碍，导致许多候选治疗药物失败。 开发PPI调节剂的成功策略需要整合一系列技术，包括合理的药物设计、对共晶体结构的洞察和计算技术。此外，在优化过程中，看似微小的结构变化可能会对治疗剂的可用药性和活性产生重大影响。 FDA批准了托珠单抗、西妥昔单抗、sarilumab、satralizumab、sotorasib、adagrasib、maraviroc、venetoclax和 fostemsavir 等小分子 PPI 抑制剂，这是针对 PPI 的治疗潜力的确凿证据。 这些成就凸显了这种方法的变革性影响，将 PPI 从“潜在”的领域提升到令人兴奋的临床验证靶点的现实。 未来，人工智能和机器学习的快速发展将显著加速 PPI 调节剂药物研发流程，同时加深我们对 PPI 的理解，AlphaFold 3 的早期结果就是明证。 将PPI调节剂与现有治疗方式相结合的联合疗法有望增强治疗效果并克服耐药性。虽然选择性和脱靶效应等挑战仍然存在，但持续的创新正在解决这些障碍。