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【药闻速递】Nature重磅:AAV递送CRISPR,体内改造B细胞,产生广泛中和抗体治疗
艾滋病
2022-07-04
·
医药地理
AACR会议
疫苗
基因疗法
免疫疗法
放射疗法
抗体
First in Class
ASCO会议
孤儿药
合作
细胞疗法
生物类似药
快速通道
抗体药物偶联物
药闻速递你想知道的药闻都在这里2022/06/2701 学术动态Nature重磅:AAV递送CRISPR,体内改造B细胞,产生广泛中和抗体治疗
艾滋病艾滋病(AIDS)
,即
获得性免疫缺陷综合征
,是一种由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的危害性极大的传染病。HIV病毒把人体免疫系统中最重要的
CD4
+T细胞作为主要攻击目标,大量破坏该细胞,经过数年、甚至长达10年或更长的潜伏期后发展成
艾滋病
病人,使人体丧失免疫功能,因抵抗力极度下降会出现多种
感染
,后期常常发生
恶性肿瘤
,以至全身衰竭而死亡。在过去的几十年里,何大一等人提出的“鸡尾酒疗法”等联合治疗方案使得
艾滋病
成为了一种相对可控的慢性疾病,
HIV感染
患者的存活时间和生活质量也得到了极大的改善。然而,这些疗法只能抑制患者体内的
HIV
病毒,而不能彻底清除,因此也就无法治愈。据联合国
艾滋病
规划署数据,目前全球范围内现存
HIV
携带者和
艾滋病
患者人数高达3800万人,且数量仍在快速增长中。近日,以色列特拉维夫大学的研究人员在NatureBiotechnology 期刊上发表了题为:Invivo engineered B cells secrete high titers of broadly neutralizinganti-HIV antibodies in mice 的研究论文。该研究使用两种腺相关病毒载体(AAV)同时递送CRISPR-Cas9基因编辑系统和靶向免疫球蛋白基因的修复模板,直接编辑小鼠内源B细胞的免疫球蛋白基因位点,有效地在体内修饰B细胞,使之能产生针对HIV病毒的中和抗体,让一次性注射治疗
艾滋病
成为可能。多年以来,科学家们在治疗
HIV感染
时一直面临一个十分棘手的问题——HIV在人体中变异迅速,极易产生耐药性。令人兴奋的是,2011年MichelNussenzweig 团队在一名
HIV感染
者体内分离出了一种HIV广泛中和抗体——
3BNC117
。然而,尽管针对HIV的强效、广泛中和抗体(bNAb)可以保护机体免受
感染
,但众多的
艾滋病
候选疫苗的临床试验最终无一不以失败告终,这提示我们想要通过传统的免疫方法实现对HIV的免疫是十分困难甚至是不可能的,必须走出新的道路。对此,如果能通过CRISPR技术直接编辑免疫球蛋白基因来重编程体液免疫,使之产生靶向特定病原体(如HIV病毒)的中和抗体,那将是一种里程碑式的革新。在这项最新研究中,研究团队设计了两种重组腺相关病毒(AAV):一种编码CRISPR-Cas9基因编辑系统,包括CMV/SFFV启动子驱动的SaCas9和U6启动子驱动的sgRNA;另一种编码靶向免疫球蛋白基因的HIV-bNAb-3BNC117同源性定向修复模板(HDRT)。研究人员使用各种HIV包膜糖蛋白(Env)为基础的免疫原免疫小鼠,以扩大激活细胞的数量,6天后通过静脉注射将这两种重组AAV地送到小鼠体内。经过几次相同的HIV-Env增强免疫后,小鼠的血清中开始表达广泛中和抗体,并且可以中和3BNC117敏感的HIV毒株。紧接着,研究团队通过高通量测序分析了基因编辑效果。正如预期的那样,早期可在小鼠的肝脏和血液中发现AAV基因组的强烈富集,随着时间的推移,在肝脏中AAV拷贝数减少,而在免疫小鼠的淋巴结和骨髓中增加,这表明在这些组织中B细胞克隆扩增正在进行。研究小组还通过CHANGE-seq评估了脱靶编辑的程度,结果显示,95%的Cas9诱导的切割是靶标特异性的,并且所有主要脱靶编辑位点都位于基因间或内含子区域。为了防止在在细胞中的脱靶编辑,研究团队等将驱动Cas9表达的CMV/SFFV启动子替换为B细胞特异性
CD19
启动子。除此之外,他们还将编码gRNA的元件转移到含HDRT的AAV中,这样只有同时转导了两种AAV的细胞才能被编辑。这种新设计在保持编辑效率和血清抗体水平的同时,显著降低了肝脏中的Cas9表达和非特异性切割。总而言之,这项研究开发了一种实现HIV免疫的新方法——通过CRISPR技术直接编辑免疫球蛋白基因来重编程体液免疫,诱导免疫系统产生对抗HIV的广泛中和抗体——
3BNC117
,中和3BNC117敏感的HIV毒株。当然,这项技术的实现还存在许多障碍:抗体滴度仍要更高、更稳定才能确保治疗效果和减少免疫接种次数;需要结合多种互补的广泛中和抗体(bNAbs)提高对HIV的免疫预防;在没有加强免疫的情况下,这些抗体反应是否持续尚不清楚;以及最重要的安全性问题,是否会引起不良免疫反应,是否会导致AAV染色体随机整合驱动的致癌事件。尽管如此,这项研究成果仍是令人兴奋,它表明直接基因编辑B细胞从而产生特异性广泛中和抗体(bNAbs)将成为缺乏有效疫苗的
传染性疾病
的潜在治疗方案。研究团队表示,预计在未来几年内,将能以这种方式生产治疗
艾滋病
、其他
传染病
和某些由病毒引起的
癌症
(如
宫颈癌
、
头颈癌
)的药物。02 临床进展
阿斯利康
3款抗体新药在中国启动3期临床,针对
非小细胞肺癌
等适应症!6月20日,中国药物临床试验登记与信息公示平台显示,
阿斯利康(AstraZeneca)
有三款抗体新药在中国启动了3期临床试验,分别为抗
CD73
抗体oleclumab、抗
NKG2A
抗体monalizumab、靶向I型干扰素受体的抗体新药
anifrolumab
,涉及的适应症包括特定
非小细胞肺癌
、
活动性狼疮性肾炎
成人患者。药品名称:
oleclumab
、
monalizumab
作用机制:抗
CD73
抗体、抗
NKG2A
抗体适应症:
非小细胞肺癌(NSCLC)
Oleclumab
是
阿斯利康
开发的一款潜在“first-in-class”抗
CD73
单克隆抗体。
CD73
是催化单磷酸腺苷(AMP)向腺苷转化的限速酶,它介导的腺苷通路是
肿瘤
微环境中先天性免疫和适应性免疫的关键抑制性因素之一。
Oleclumab
可选择性结合并抑制
CD73
的活性,以达到治疗
肿瘤
的效果。公开资料显示,
monalizumab
是
阿斯利康
与InnatePharma公司合作开发的一种潜在“first-in-class”抗NKG2A抗体,对于人NKG2A有极高的特异性。在体外研究中,这一抗体展现出了所预期的效果,有效提升了T细胞和自然杀伤细胞的抗
肿瘤
能力。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台,
阿斯利康
本次登记的是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心(含中国)3期研究(PACIFIC-9),该研究旨在根治性含铂药物同步放化疗后未进展的局部晚期(III期)、不可切除NSCLC患者中评价
度伐利尤单抗
+
oleclumab
和
度伐利尤单抗
+
monalizumab
的疗效和安全性。该研究计划在中国境内招募170例受试者。在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,
阿斯利康
曾公布了这两组联合疗法治疗
局部晚期、无法切除的III期非小细胞肺癌
患者的2期临床试验中期分析结果。数据显示:在中位随访时间为11.5个月时,与
度伐利尤单抗
单药相比,
度伐利尤单抗
+
oleclumab
将患者疾病进展或死亡风险降低56%,
度伐利尤单抗
+
monalizumab
将患者的疾病进展或死亡风险降低35%;此外,在无进展生存率方面,两个联合治疗组也均高于
度伐利尤单抗
单药组。药品名称:
anifrolumab
作用机制:靶向I型干扰素受体的抗体适应症:
活动性狼疮性肾炎
公开资料显示,
anifrolumab
是一款抑制I型干扰素信号通路的单克隆抗体。I型干扰素是一类参与
炎症
反应的细胞因子,
anifrolumab
可与I型干扰素受体的亚基1相结合,进而拮抗与I型干扰素(IFN-α、IFN-β和IFN-ω)相关的活动。2021年8月,该药已获得美国FDA批准,用于治疗
中度至重度系统性红斑狼疮(SLE)
成人患者。在中国,
anifrolumab
也已获批开展分别治疗
系统性红斑狼疮
、
活动性狼疮性肾炎
的临床研究。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台,
阿斯利康
本次登记的是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心(含中国)3期临床试验,该研究旨在评估
anifrolumab
治疗
活动性狼疮性肾炎
成人患者的有效性和安全性。该试验计划在中国境内入组64例患者。2022年2月,研究人员公布了
anifrolumab
治疗
活动性狼疮性肾炎
的2期临床数据。在该研究中,147例患者被随机分组(1:1:1)接受
anifrolumab
基本方案、
anifrolumab
强化方案或安慰剂治疗。试验数据显示:在第52周时,
anifrolumab
组和安慰剂组的24小时尿蛋白/肌酐(UPCR)分别提高了69%和70%;与
anifrolumab
基本方案组相比,
anifrolumab
强化方案组血清浓度更高;与安慰剂组相比,更多接受
anifrolumab
强化方案治疗的患者达到完全肾脏反应(CRR,45.5%vs 31.1%)等指标;各组严重不良事件的发生率相似。希望
阿斯利康
这几款新药的后续研究顺利进行,并取得好的结果,早日为患者带来新的治疗选择。重要里程碑!
荣昌生物
泰它西普
SLE
全球多中心Ⅲ期临床完成首例患者入组给药6月23日,
荣昌生物制药(烟台)股份有限公司
(688331.SH/09995.HK)宣布,其全球首款、同类首创
BLyS
/
APRIL
双靶点新型
重组TACI-Fc融合蛋白新药泰它西普
,用于治疗
系统性红斑狼疮(SLE)
的全球多中心Ⅲ期临床试验,已在美国顺利完成首例受试者入组给药。这标志着
泰它西普
全球同步开发进入了快速推进阶段。这项研究是在
中至重度活动性系统性红斑狼疮
患者中评价
泰它西普
有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的两阶段试验,预计位于北美、中美洲/南美洲、欧洲、亚洲和全球其他地区的百余家研究中心将参与本研究。
系统性红斑狼疮
是一种
系统性自身免疫病
,以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点,如不及时治疗,会造成受累脏器的不可逆损害,最终导致患者死亡。在生物制剂问世之前,临床上用于治疗
系统性红斑狼疮
的药物主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗疟药等。激素和免疫抑制剂存在严重的副作用,
SLE
持续的疾病活动,反复发作引起的器官损害仍是困扰临床的问题。根据弗若斯特沙利文的相关资料显示,2019年全球
SLE
患病人口约为770万人,估计到2030年将达到860万人,而全球
系统性红斑狼疮
治疗的生物药市场预计将以29.3%的复合平均增长速度增至2030年的132亿美元。作为60年来首个双靶点治疗
系统性红斑狼疮
的生物新药,
泰它西普
是一种全人源化TACI-Fc融合蛋白,可同时抑制
BLyS
和
APRIL
两个细胞因子与B细胞表面受体的结合,“双管齐下”阻止B细胞的异常分化和成熟,从而治疗
自身免疫性疾病
。关键性临床研究结果显示,
泰它西普
高剂量组治疗48周的
系统性红斑狼疮
反应指数(SRI)显著高于安慰剂对照组(79.2%vs 32.0%),对SRI的改善程度要明显好于目前已上市的生物新药,耐受性良好。2021年3月9日,
泰它西普
获得国家药监局附条件批准在国内上市销售,并于同年底进入国家医保药品目录。目前,
泰它西普
在中国的
SLE
Ⅲ期研究正在数据清理阶段。另外,治疗
类风湿性关节炎
、
IgA肾炎
、
干燥综合征
、
视神经脊髓炎
、
重症肌无力
等多种
自身免疫性疾病
的国内Ⅱ/Ⅲ期临床已全面展开,治疗
IgA肾病
的美国Ⅱ期临床试验正在推进中。降糖效果明显!
信立泰
DPP-4
抑制剂3期临床取得初步数据6月24日,
信立泰
宣布,其用于治疗
糖尿病
的在研创新药
苯甲酸复格列汀片
3期临床研究已经完成揭盲并取得初步的统计分析结果。研究结果表明,候选药具有良好的安全性和耐受性。
复格列汀
是一款
DPP-4
抑制剂,目标适应症为
2型糖尿病
。
DPP-4
全称为
二肽基肽酶-4
,
DPP-4
抑制剂是治疗
糖尿病
的主要药物类型之一。公开资料显示,这类药物不仅能够抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的灭活,提高内源性GLP-1和GIP的水平,促进胰岛β细胞释放胰岛素,同时还能抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,提高胰岛素水平,降低血糖,且不易诱发低血糖和增加体重。据新闻稿介绍,作为一款
DPP-4
抑制剂,
复格列汀
具有口服吸收迅速,半衰期长,作用持久等特点。在两项随机、双盲的3期临床研究中,研究人员分别验证了
苯甲酸复格列汀片
(12mg/天)单药治疗和联合
二甲双胍
治疗
2型糖尿病
患者24周后的糖化血红蛋白水平(HbA1c)变化情况。结果显示,无论是单药治疗还是联合
二甲双胍
治疗
2型糖尿病
患者,在给药24周后,
苯甲酸复格列汀片
对比安慰剂都能显著地降低HbA1c,具有明显的降糖效果。两项确证性3期临床研究的安全性结果提示,
苯甲酸复格列汀
组与安慰剂组或阳性药物组的不良事件发生率类似;与安慰剂组或阳性药物组的低血糖发生率类似,且都比较低,
苯甲酸复格列汀
组未增加低血糖风险。
2型糖尿病
是一种
慢性代谢疾病
,患者的主要表现为对胰岛素产生抵抗现象,导致胰岛素的功能不能得到充分的发挥。对于这些患者来说,单纯使用胰岛素不能很好地改善患者病情,因此他们需要其它类型的降糖药物来控制血糖水平。
康恩贝
:firstin class
P2X7
抑制剂国内报临床,新一代的止痛抗炎药2022年6月20日,CDE承办了
浙江金华康恩贝生物制药有限公司
的1类化药,
EVT-401片
的临床申请。
EVT-401
是白细胞介素1β配体(IL-1β)调节剂和嘌呤受体P2X7受体拮抗剂,主要用于:镇痛(
急性、炎性和神经性疼痛
、慢性痛、
牙痛
、
头痛
);
炎症
介导的疾病和障碍(
关节炎
、
类风湿性关节炎
等);
神经炎症
介导的疾病和障碍(
创伤性脑损伤
、
脑炎
等);呼吸和气道疾病和障碍(
过敏性鼻炎
、
哮喘
、反应性气道病和
COPD
等及
多发性硬化
等)。其由EvotecAG 旗下全资子公司RenovisInc.研发,是有潜力希望的firstin class药物,2012年,
康恩贝
与
Renovis
展开合作,共同开发此款药物。
P2X7
属于
P2嘌呤受体
中P2X家族的一员,迄今为止已经发现的
P2嘌呤受体
有P2X,P2Y,P2T,P2Z,
P2U
,其细胞外信号分子为腺苷5′-三磷酸(ATP)。ATP不仅是人体细胞能量的来源,也可以作为外周和中枢神经系统神经的共递质,嘌呤受体广泛表达于非神经元和神经细胞上。
ATP
的细胞外作用分神经元和非神经元两个方面,非神经元作用主要是作用于各组织器官(心脏,血管,呼吸,胃肠道,泌尿系统)的平滑肌细胞,引起平滑肌收缩,也可以用于血管内皮细胞,中枢神经胶质细胞,免疫细胞等部位。在神经元方面可以作用于外周神经纤维(ATP有强致痛作用,并且Zn2+/H+
SP
和
BK
等致痛物质都可以通过增强P2X受体功能,进一步增强ATP激活电流的作用,增强对伤害性信息的感受)。P2X7受体主要作用于免疫细胞和胶质细胞,介导促炎细胞因子的释放、细胞增殖和凋亡。其下游通路包括含有caspase-1的炎症小体
NLRP3
的激活和随后促炎白
细胞介素-1(IL-1)
细胞因子的处理和释放,以及活性氧(ROS)和氮的形成和吞噬溶酶体的形成以及随后杀死细胞内病原体。
PGE2
(在
炎症
、
发热
和
疼痛
中起着重要作用)也可能是
P2X7
在体内重要的下游信号通路。虽然对于P2X7受体的研究主要集中在
炎症
方面,但迄今为止的研究发现,阻断
P2X7
、在神经损伤性疾病上面也有明显的效果,这可能和其下游的
IL-1
有关。除了在
疼痛
和
炎症
上面的作用,也有一些研究是集中在精神系统疾病(比如
躁狂症
,
抑郁障碍
)及,
肿瘤
上面,根据药融云数据显示,目前
P2X7
单靶点药物研究进展最快的是
强生
,已经进入临床2期。ATP与
疼痛
与
炎症
的关系早在1970年代就被发现,后续也持续得到验证,但长久以来一直没有成功的药物,主要在于已经开发的药物对于
P2嘌呤受体
的几个亚型选择性不高。自进入21世纪以来,止痛药的研究似乎陷入了停滞,也许
EVT-401
的开发能带来一些不同。
西比曼生物
双靶点CAR-T产品在中国获批临床6月20日,
西比曼生物
宣布,其核心管线抗
CD19
/
CD20
嵌合抗原受体自体T细胞注射液C-CAR039的临床试验申请已经获得中国国家药监局(NMPA)批准,将在中国开展1b期临床试验,评估其对
复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤
(
r/rB-cell NHL)
患者的安全性和有效性。CAR039是该公司自主研发的一款新型第二代4-1BB双靶点CAR-T细胞治疗产品,拟开发用于治疗r/rB-cellNHL。据新闻稿介绍,C-CAR039具有经优化的双特异性抗原结合结构域,可同时作用于
CD19
和
CD20
双靶点,能够有效清除
CD19/CD20单阳性或双阳性肿瘤
CD19
/
CD20
单阳性或双阳性肿瘤细胞。C-CAR0398此前已经获得美国FDA授予的孤儿药资格,针对
滤泡性淋巴瘤
(一种
惰性非霍奇金淋巴瘤
)适应症。它还获得了FDA授予再生医学先进疗法(RMAT)认定和快速通道资格,用于治疗
复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(r/rDLBCL)
患者。2021年12月,该产品在美国获批临床。早先,C-CAR0398治疗
r/rB-cellNHL
患者的有效性和安全性已经得到初步验证。根据
西比曼生物
在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的临床数据,截至2021年4月20日,已有34名患者接受了C-CAR039输注。其中28名患者进行了安全性评估,27名患者进行了有效性评估。患者的中位年龄为55.5岁,既往接受治疗线数的中位数为3线,75%的患者AnArbor 分期为III/IV期,5名患者(17.9%)接受了桥接治疗。数据显示,92.9%(26/28)的患者发生了
细胞因子释放综合征(CRS)
,在这26名患者中,25名患者为1级或2级
CRS
,仅1例(3.6%)患者发生了3级
CRS
。2例(7.1%)患者出现了
1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)
,未发生≥2级ICANS。总缓解率(ORR)为92.6%,其中完全缓解(CR)率为85.2%。中位至缓解时间为1.0个月。中位随访7个月,74.1%的患者仍维持CR。6个月无进展生存率为83.2%。希望该创新疗法能够尽快造福国内患者,解决
复发/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤
未满足的临床需求。嘉因生物
SMA
基因疗法注册临床试验获批6月21日,杭州嘉因生物科技有限公司(以下称“嘉因生物)宣布其自主研发的AAV基因疗法EXG001-307注射液的临床试验申请,已获得中国国家药监局药品审评中心(CDE)批准,拟开发用于治疗
1型脊髓性肌萎缩症(1型SMA)
,伴有存活运动神经元1
(SMN1)
基因的双等位基因突变(缺失)。新闻稿表示,这是中国境内首个被批准进入注册临床试验的静脉注射治疗1型
SMA
的基因治疗产品。
脊髓性肌萎缩症(SMA)
是一种严重的
进行性神经肌肉疾病
。该病通常由运动神经元生存蛋白(SMN)的缺失或功能异常所致。根据SMN蛋白水平缺失的程度,
SMA
可以被分为几个类型。其中,最严重的1型SMA患者通常由于迅速的神经元死亡和肌肉损伤,大部分在24个月时就会去世或者需要永久性呼吸支持。根据嘉因生物(ExegenesisBio)早先新闻稿,EXG001-307是一种新型的治疗1型
SMA
的基因替代疗法,有望一次给药长期有效。它的作用机制是将正常表达SMN蛋白的转基因装载在AAV9病毒载体中,提高它生成SMN蛋白的能力。这种设计旨在让患者接受一次治疗之后,能够在细胞中长期表达SMN蛋白,从而达到“治愈性”效果。此外嘉因生物在产品开发过程中,采用了创新设计,旨在降低基因疗法给患儿心脏及肝脏带来的副作用,更好地发挥基因治疗的效果。早先,EXG001-307注射液在浙江大学医学院附属儿童医院开展的临床研究已经于今年3月完成首例受试者给药。根据嘉因生物新闻稿,该药的安全性及耐药性均表现良好,接受治疗的患儿在临床医护人员的精心治疗与护理下,已顺利出院。期待嘉因生物这款基因疗法后续临床研究顺利进行,早日造福患者。03 申报上市治疗儿童
软骨发育不全
,创新疗法在日本获批!6月21日,BioMarinPharmaceutical宣布,日本厚生劳动省(MHLW)批准
Voxzogo(vosoritide)注射液
上市,用于治疗所有年龄段儿童的
软骨发育不全
,这些患者的生长板未闭合。
Vosoritide
是一款每日注射一次的C型利钠肽(CNP)类似物,已经于2021年分别在美国、欧洲和巴西获得批准上市,用于治疗不同年龄段的
软骨发育不全
儿童患者。
软骨发育不全
主要表现为四肢、脊柱和头骨底部的骨骼生长缓慢。它的发病原因是由于
编码成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)
的基因出现突变,导致
FGFR3
蛋白过度活跃。
FGFR3
是骨骼发育的负向调节分子,可影响软骨细胞的增殖、活化和分化。
Vosoritide
由
BioMarin
公司开发,作为一款C型利钠肽类似物,它可通过阻断
FGFR3
的活性,就好像松开抑制儿童生长的“刹车”,直接靶向软骨发育不全的潜在病理生理学,从而促进软骨内骨形成,让患儿的生长速率恢复正常。根据新闻稿,
vosoritide
本次在日本的获批是基于一项全球3期临床试验和其长期扩展研究的结果以及一项2期临床试验数据。该3期临床试验旨在评估
vosoritide
在5岁以上
软骨发育不全
儿童患者中的安全性和有效性。根据
BioMarin
公司早前发布的3期临床试验数据,相较于安慰剂组,接受
vosoritide
治疗的儿童平均每年多长1.57cm。在3期临床试验结束后,58名患者进入开放标签研究,随访时间达到两年的患者生长速率的改善得到维持。据悉,本次获批基于的2期临床试验旨在评估
vosoritide
在0–5岁的
软骨发育不全
婴儿和幼儿中的安全性和有效性。根据
BioMarin
公司在今年6月13日公布的数据,在治疗52周时,与安慰剂组相比,接受
vosoritide
治疗的患者身高Z评分增加了0.30cm,年增长率(AGV)增加了0.92cm/年,这种身高Z评分的改善与之前在5岁以上儿童治疗一年后观察到的效果一致。同时,在随机人群和各个年龄亚组中,均观察到患者身高Z评分值增加的趋势。此外,
vosoritide
没有显著影响患儿上肢到下肢的比例。国产首款!
石药
1类新药
RANKL
单抗报上市6月22日,CDE官网显示,
石药集团
子公司津曼特的1类新药「
纳乐舒单抗注射液
」申报上市获受理,据企业新闻稿,该产品即为
JMT103
。
JMT103
是新一代创新型全人源抗RANKL(
IgG4
)单克隆抗体,可通过抑制多核破骨细胞的生成从而阻断多核破骨细胞介导的骨吸收。公开资料显示,RANKL是一种由成骨细胞所产生的II型跨膜蛋白,同时也是
肿瘤
性梭形基质细胞中最重要的膜上标记物。RANKL结合并激活RANK受体,诱导活化核因子κB及I-κB,使核因子κB进入细胞核内调节破骨细胞分化所需基因的表达。与此同时,
肿瘤
细胞通过OPG/RANKL/RANK信号传导通路分泌大量细胞因子,造成骨质破坏。破骨活跃会导致骨微环境发生钙离子水平升高等病理性改变,从而引起被激活的破骨细胞进一步释放
肿瘤
生长因子到骨微环境中,形成恶性循环。今年3月,
石药
宣布
JMT103
在治疗不可切除或手术困难的
骨巨细胞瘤
的关键临床试验中达到预设终点。一项2期单臂关键注册临床研究(JMT103CN03),共纳入139名
骨巨细胞瘤
受试者。结果显示,
JMT103
对此类患者有较好的临床疗效,
肿瘤
反应率高达93.5%,起效时间较快;
JMT103
治疗后提高了可以手术切除的
骨巨细胞瘤
患者比例;此外,
骨巨细胞瘤
患者疼痛程度得到缓解,生活质量得到改善。另一项基于真实世界数据的回顾性研究试验(JMT103CN03-1)的结果显示,
JMT103
的
肿瘤
反应率显著优于
非地舒单抗
组,同时呈现出高于
地舒单抗
组的趋势。此外,该药也显示了良好的安全性和耐受性。当前在国内共有4款靶向
RANKL
的单特异性抗体创新在研,包括
安进
的进口药
地舒单抗
以及3款国产新药。国内有15家企业在布局地舒单抗生物类似药。其中
齐鲁
、
山东博安生物
以及
迈威生物
的产品进展最快,目前已申报上市。而
复宏汉霖
、
康宁杰瑞
以及
上海迈泰亚博生物
的产品也已处于III 期临床阶段。
德国默克
「
西妥昔单抗
」新适应症在中国获批,治疗
头颈部鳞癌
6月22日,
德国默克(MerckKGaA)
宣布,其抗
肿瘤
新药
西妥昔单抗注射液
(商品名:
爱必妥
)获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,与放疗联合用于治疗
局部晚期头颈部鳞状细胞癌(LASCCHN)
。据新闻稿介绍,
西妥昔单抗
是全球首个靶向
表皮生长因子受体(EGFR)
的IgG1单克隆抗体,此次为该产品继获批一线治疗
复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌
之后,在
头颈部鳞癌
领域的新突破,也是其在中国获批的第4项适应症。根据新闻稿,
西妥昔单抗
作为一种单抗药物,与标准的非选择性化疗药物不同之处在于,它靶向并结合
EGFR
,这种结合抑制了受体的激活和随后的信号传导,减少了
肿瘤
细胞对正常组织的侵袭以及
肿瘤
向新位点的扩散。此外,
西妥昔单抗
被认为也能够抑制
肿瘤
细胞修复化疗和放疗所致损伤的能力、以及抑制
肿瘤
内新生血管的形成,这似乎导致
肿瘤
生长的整体抑制。基于体外研究证据,
西妥昔单抗
针对
EGFR阳性肿瘤
EGFR
阳性肿瘤细胞还具有抗体依赖性细胞毒性作用(ADCC)。公开资料显示,
西妥昔单抗
由
ImClone
(现为
礼来
全资子公司)研制,
德国默克
于1998年获得了
西妥昔单抗
除美国和加拿大以外市场的独家权益。截至目前,
西妥昔单抗
已获全球100多个国家/地区批准,用于治疗
RAS野生型转移性结直肠癌
RAS
野生型转移性结直肠癌,
局部晚期及复发和转移头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)
。
西妥昔单抗
此次获批主要是基于一项随机、多中心、全球3期临床试验Bonner的研究结果。研究结果表明,
西妥昔单抗
与放疗联合相比单独放疗显著提高局部控制(主要终点)并显著延长患者总生存期。
西妥昔单抗
与放疗联合的3年局部控制率达到47%,5年总生存率达到45.6%,均要明显优于单独放疗组;在安全性上,
西妥昔单抗
与放疗联合相比单独放疗未增加毒性且不影响生活质量。Bonner研究亚组分析首次指出,
西妥昔单抗
在
SCCHN
中对于喉保留存在潜在益处。
头颈肿瘤
是世界范围内常见的
恶性肿瘤
之一,列
肿瘤
相关死亡原因第8位,其中90%以上为
鳞状细胞癌
。由于这类
肿瘤
解剖位置特殊、类型复杂多样,对患者外貌和基本生理功能、感觉功能、语言功能都会产生较大破坏,严重影响患者的生活质量。
头颈部鳞癌
由于其症状的隐匿性,难以早期发现,有超过60%的
头颈部鳞癌
患者确诊时已处于晚期,还有10%的患者出现了远处转移。Bonner临床试验结果显示
西妥昔单抗
与放疗联合能够给
局部晚期头颈部鳞癌
患者带来更大的治疗获益。相信此次获批能够极大满足
局部晚期头颈部鳞癌
治疗的临床需求,也为中国的临床医生和患者带来了新的治疗选择。治疗
艾滋病
!三合一创新疗法在中国申报上市6月22日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网最新公示,一款名为
依非韦伦拉米夫定替诺福韦片
的5.1类新药已在中国申报上市。公开资料显示,这是
Mylan
公司(现属于
晖致医药
一部分)开发的一种三联组合疗法,主要用于
艾滋病
的治疗。根据组成成分之一依非韦伦的剂量不同,该组合疗法已有两种单片剂方案在海外获批上市(商品名分别为:
Symfi
和SymfiLo)。
依非韦伦拉米夫定替诺福韦片
,顾名思义由三种主要成分构成。其中,
依非韦伦
是人类免疫缺陷病毒(
HIV
)1型选择性非核苷类逆转录酶抑制剂,主要通过作用于模版、引物或三磷酸核苷从而阻止病毒转录和复制;
拉米夫定
是一种核苷类逆转录酶抑制剂,通过阻断
HIV
逆转录酶和
乙型肝炎
病毒聚合酶发挥作用;
替诺福韦
是一种无环核苷酸类逆转录酶抑制剂,对
HIV
和
乙型肝炎
病毒(HBV)均有较强抑制作用。此前,由
依非韦伦
、
拉米夫定
和
替诺福韦
构成的三联组合疗法SymfiLo和
Symfi
已先后在美国获批上市。其中,SymfiLo(依非韦伦400mg/
拉米夫定
300mg/
富马酸替诺福韦二吡呋酯
300mg),获批治疗体重至少35公斤的成人和儿童
1型人免疫缺陷病毒感染(HIV-1)
感染
者;Symfi(
依非韦伦
600mg/
拉米夫定
300mg/
富马酸替诺福韦二吡呋酯
300mg),获批治疗体重至少40公斤的成人和儿童
HIV-1感染
者。在中国,每片含有
依非韦伦
400mg,
拉米夫定
300mg和
富马酸替诺福韦二吡呋酯
300mg的SymfiLo方案已于2020年3月递交了新药上市申请,并已被CDE纳入优先审评,拟定适应症为:治疗成人和体重至少35kg儿童患者中的
HIV-1感染
者。目前,该上市申请正在审评审批中。在一项比较三联药物中400mg与600mg
依非韦伦
的ENCORE1试验中,试验结果显示,400mg
依非韦伦
剂量组患者在第48周时开始有反应的患者略多。在48周时,依非韦伦400mg组
CD4
+细胞计数较基线平均增加了183个细胞/mm³,依非韦伦600mg组则增加了158个细胞/mm³。这证明了与使用600mg依非韦伦的配方相比,降低依非韦伦剂量的效果不劣于前者。而在另一项名为Trial903试验中,研究人员确定了
Symfi
治疗成人
HIV-1感染
的疗效。该试验比较了Symfi与对照组(依非韦伦600mg/
拉米夫定
300mg/
stavudine
40mg)在未经抗逆转录病毒治疗的受试者中的疗效与安全性。结果显示,通过144周的治疗,Symfi组和对照组分别有62%和58%的受试者达到并维持了确认的HIV-1RNA < 50 拷贝/mL,表明试验组达到病毒学抑制的患者比例高于对照组。艾滋病是由于HIV感染引起的严重疾病,曾经被认为是无药可治的致命疾病。HIV能够攻击人体的免疫系统,特别是T淋巴细胞。如果不接受治疗,HIV会减少体内T细胞的数量,导致人体抵抗感染和其它疾病的能力不断下降。上世纪末,随着鸡尾酒疗法的建立,艾滋病已成为可控的慢性疾病。目前通过抗病毒疗法的治疗,艾滋病患者能够达到与普通人相当的预期寿命。希望
Mylan
公司开发的这种三联组合疗法早日在中国获批上市,为更多HIV感染者带来新的治疗选择。
信达生物
抗PD-1单抗获批第6项适应症,一线治疗胃癌6月24日,中国国家药监局(NMPA)最新公示,
信达生物
申报的信迪利单抗注射液新适应症上市申请已获得批准。根据
信达生物
早先新闻稿,本次信迪利单抗获批的新适应症为:联合化疗(奥沙利铂+卡培他滨)一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌(G/GEJ)。信迪利单抗是
信达生物
和
礼来(EliLillyandCompany)
合作开发的一款创新PD-1抑制剂。作为一款IgG4单克隆抗体,信迪利单抗能特异性结合T细胞表面的PD-1分子,从而阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路,重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性,从而达到治疗肿瘤的目的。公开资料显示,信迪利单抗已经在中国获批五项适应症,包括:1)用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤;2)联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR或ALK阴性的不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗;3)联合吉西他滨和铂类化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗;4)联合贝伐珠单抗用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗;5)联合化疗(顺铂+紫杉醇/顺铂+5-氟尿嘧啶)一线治疗食管鳞癌。根据
信达生物
早先新闻稿,信迪利单抗本次获批一线胃癌治疗新适应症的申请,是基于ORIENT-16研究结果——这是一项比较信迪利单抗注射液或安慰剂,联合化疗(奥沙利铂+卡培他滨)一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管交界处腺癌的有效性和安全性的随机、双盲、多中心、3期研究。研究结果显示,基于独立数据监察委员会(IDMC)进行的期中分析,在意向治疗(ITT)人群和PD-L1阳性人群(CPS>5)中,
信迪利单抗
联合化疗对比安慰剂联合化疗均显著延长了患者的总生存期(OS),达到预设的优效性标准,安全性特征与既往报道的
信迪利单抗
相关临床研究结果一致,无新的安全性信号。在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,
信达生物
以口头报告形式公布了ORIENT-16研究的期中分析结果。截至期中分析截止日,共650例受试者入组,受试者按1:1比例随机进入试验组或对照组。结果显示,
信迪利单抗
联合化疗显著降低CPS≥5人群和总体人群的死亡风险;中位总生存期(mOS)在CPS≥5人群延长5.5个月(18.4月vs.12.9月),总体人群延长2.9个月(15.2月vs.12.3月)。总生存期在预设的所有亚组分析中获益趋势一致。
胃癌
是全世界最常见的
恶性肿瘤
之一。无法手术切除的
晚期或转移性胃癌
患者预后较差,这部分患者目前仍以传统化疗药物为主要治疗手段,靶向药物的优势人群较少,亟需更加有效的治疗方案。希望
信迪利单抗
针对一线
胃癌
治疗的新适应症的获批,能给患者带来更好的治疗选择。04 License-out最新动向
华东医药
利拉鲁肽生物类似药
实现海外授权6月23日,
华东医药
宣布其全资子公司
杭州中美华东
与GulfPharmaceutical公司(简称
Julphar
公司)达成战略合作,授予后者利拉鲁肽注射液生物类似药针对
糖尿病
和减肥两个适应症,在阿联酋、沙特阿拉伯、埃及、科威特、阿曼、巴林等中东和北非地区17个国家的开发、生产及商业化权益。根据协议,
华东医药
将获得授权首付款、开发和注册里程碑付款,以及约定比例的净销售额分成。公开资料显示,
利拉鲁肽
是一款人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,原研药由
诺和诺德(NovoNordisk)
公司开发。该药是一种GLP-1类似物,可激活人GLP-1受体,促进胰腺分泌胰岛素。
利拉鲁肽
原研药(商品名:
诺和力
)于2011年进入中国市场,被批准用于成人
2型糖尿病
患者控制血糖。另外,
利拉鲁肽
还有明显的减轻体重的作用,已经获美国FDA批准用于
超重
和
肥胖症
成人长期体重管理。根据
华东医药
新闻稿,本次达成授权合作的产品为
华东医药
开发的利拉鲁肽注射液生物类似药,采取了与原研公司不同的生产工艺。
华东药业
已经向中国国家药监局(NMPA)递交了该利拉鲁肽注射液生物类似药的上市申请,并于2021年9月获得NMPA受理,适用于成人
2型糖尿病
患者控制血糖。此外,
华东医药
已经完成
利拉鲁肽注射液
生物类似药减肥适应症的3期临床研究,预计于今年6月底递交上市申请。根据国际
糖尿病
联盟2021年数据,中东和北非地区的成人
糖尿病
患者约有0.46亿。
华东医药
董事长吕梁先生表示,
Julphar
公司是中东和北非地区最大的制药公司之一,已有40余年产业经验。
华东医药
将与该公司合作,实现
利拉鲁肽注射液
生物类似药在中东和北非地区的开发和上市,造福更多的患者。
END
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机构
Johnson & Johnson
BioMarin Pharmaceutical, Inc.
迈威(上海)生物科技股份有限公司
[+26]
适应症
2型糖尿病
疼痛
自身免疫性疾病
[+50]
靶点
CD4
CD19
CD73
[+18]
药物
Teropavimab
Anifrolumab-FNIA
Oleclumab
[+22]
标准版
¥
16800
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