FGFR3

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 膀胱癌（BC）是最常见的肿瘤之一，其特征是复发率高且缺乏靶向治疗。 近日，中山大学武远众及康铁邦共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Targeting the KAT8/YEATS4 Axis Represses Tumor Growth and Increases Cisplatin Sensitivity in Bladder Cancer”的研究论文， 我们的研究表明，YEATS4 翻译后修饰的失调可能是 BC 中 YEATS4 上调的主要原因。因此，通过靶向 KAT8/YEATS4 轴来抑制 YEATS4 乙酰化可能是 BC 患者的一种有前途的治疗干预措施。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202310146 研究背景 01 膀胱癌（BC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。膀胱癌的发病率和死亡率逐年增加。尽管 BC 标本中基因突变（如 FGFR3 和 p53）的鉴定以及染色体改变揭示了 BC 的发展，但仍缺乏特异性的靶向治疗。基于顺铂 （DDP） 的联合化疗已成为侵袭性或转移性 BC 患者的重要辅助疗法。然而， 大多数 BC 患者会逐渐出现 DDP 耐药。因此，亟需确定BC的新治疗靶点。 含有 YEATS 结构域的蛋白质具有保守的 YEATS 结构域，具有重要的生物学意义，因为它们最近被确定为组蛋白乙酰化的新读者。在人类中，有 4 种含有 YEATS 结构域的蛋白质，包括 AF9、ENL、YEATS4 和 YEATS2。特别是，ENL与对急性白血病发展至关重要的癌基因的反式激活有关。 诱导 ENL 蛋白降解或靶向 ENL YEATS 结构域导致致癌基因的抑制和癌细胞活力的降低，表明 YEATS 蛋白可能是癌症治疗的潜在治疗靶点。 YEATS4，也称为 GAS41，最初被发现在胶质母细胞瘤中扩增。新兴研究表明，YEATS4 对细胞存活、细胞生长和 p53 通路调节至关重要。尽管意识到 YEATS4 在癌症中的关键作用， 但由于对 YEATS4 在癌症中如何调节知之甚少，这种蛋白质的靶向策略仍然不可用。 研究结果 02 本研究，我们使用 CRISPR-Cas9 文库筛选报告了含 YEATS 结构域的蛋白 4 （YEATS4） 是 BC 细胞活力的重要基因，并且 HUWE1 是一种 E3 连接酶，负责 YEATS4 泛素化和蛋白酶体降解通过蛋白质稳定性调节剂筛选测定。 KAT8介导的YEATS4乙酰化损害了其与HUWE1的相互作用，从而阻止了其泛素化和降解。YEATS4 和 KAT8 的蛋白水平呈正相关，这两种蛋白的高水平与 BC 患者的总生存期较差有关。重要的是，用 KAT8 抑制剂 MG149 抑制 YEATS4 乙酰化可降低 YEATS4 乙酰化，降低细胞活力，并使 BC 细胞对顺铂治疗敏感。 研究结果揭示了 KAT8/YEATS4 轴在 BC 细胞肿瘤生长和顺铂敏感性中的关键作用，有可能为 BC 患者提供一种新的治疗策略。 研究结论 03 在这项研究中，我们发现 KAT8/YEATS4 轴对 BC 至关重要。具体来说，在 BC 细胞中，KAT8 介导的 YEATS4 乙酰化位点 K64、65 和 69 通过阻断其 HUWE1 依赖性降解来促进 YEATS4 的稳定，这反过来又有助于 DNA 修复和肿瘤生长，从而导致 DDP 耐药性。MG149 抑制 KAT8 抑制 YEATS4 乙酰化，导致 HUWE1 与 YEATS4 结合增加，从而促进 HUWE1 介导的 YEATS4 泛素化和蛋白酶体降解，从而减少 DNA 修复和肿瘤生长并增强 DDP 敏感性（图 8）。 BC中KAT8/YEATS4轴功能的拟议模型。 KAT8 药物的 YEATS4 乙酰化位点 K64、65 和 69 阻断 HUWE1 与 YEATS4 的结合，从而促进 YEATS4 稳定，从而促进 DNA 修复和肿瘤生长。MG149 抑制 KAT8 抑制 YEATS4 乙酰化，导致 HUWE1 与 YEATS4 结合增加和蛋白酶体降解，从而增强基因组不稳定性并抑制 BC 细胞生长。MG149 阻断 YEATS4 乙酰化可增加 DDP 敏感性并加速 BC 细胞死亡。 参考资料： https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202310146 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

Kinnate 已与皮尔法伯就 Exarafenib 和其他泛 RAF 项目资产的全球权利签订资产购买协议 （" APA" ）。 该交易旨在推进 Kinnate 此前宣布的战略备选方案。 此次收购意在进一步强化皮尔法伯在精准肿瘤学领域的努力，并有机会惠及更多需要靶向治疗的 RAF 和 RAS 实体瘤患者。 旧金山、圣地亚哥和法国卡斯特尔 2024年4月2日 /美通社/ -- 临床 阶段精准肿瘤学公司 Kinnate 生物制药公司（纳斯达克股票代码：KNTE）（以下简称"Kinnate"或"该公司"）与全球领先的肿瘤学公司——皮尔法伯集团 近日 宣布，双方同意签订资产购买协议。根据协议，Kinnate同意向皮尔法伯出售该公司在研的泛 RAF 抑制剂 Exarafenib 和其他泛 RAF 项目资产。此次全球权利出售是为了进一步推进Kinnate先前宣布的战略备选方案方面的探索。 Kinnate 首席执行官 Nima Farzan 表示："我们很高兴能与皮尔法伯合作，他们在 RAF 和 RAS 驱动实体瘤靶向治疗的全球开发和商业化方面拥有丰富的专业知识。将 Exarafenib 和我们的泛 RAF 项目资产出售给皮尔法伯将扩大这些项目在全球的影响范围，使 NRAS 驱动黑色素瘤和 BRAF 驱动实体瘤靶向治疗有望得到进一步发展，有助实现我们对此类肿瘤患者的承诺。" 皮尔法伯制药研发负责人 Francesco Hofmann 则表示："根据迄今为止获得的临床和临床前数据，我们认为 Exarafenib 作为一种靶向实体瘤（如 NRAS 突变型黑色素瘤）的泛 RAF 抑制剂，有望实现同类最佳的产品特性。目前尚无针对该类型黑色素瘤的泛 RAF 抑制剂获得批准。从 Kinnate 公司收购的 Exarafenib 和其他泛 RAF 计划资产是对我们现有的 BRAF 和 MEK 抑制剂组合以及 Encorafenib、Binimetinib 的补充。此次收购将继续推进我们在精准肿瘤学领域的努力，并为我们提供了机会惠及更多有 RAF 和 RAS 实体瘤治疗需求的患者。" 根据 APA 条款，皮尔法伯已购买 Exarafenib 和其他泛 RAF 资产，并将承担与这些资产相关的全部进行中项目和成本。Kinnate 将获得高达 3100 万美元的总对价，其中包括交割时的 50 万美元以及一笔 3050 万美元的付款，付款条件为： Exarafenib 或任何其他收购资产的首次关键试验中首位患者给药；或根据FDA 加速审批计划申请加速审批 Exarafenib 或任何其他所收购资产；或为 Exarafenib 或任何其他收购资产提交上市申请以获得监管批准，上述条件以较早发生者为准。此外，皮尔法伯将为所转让的资产承担高达 500 万美元的应付账款。该交易不受交割条件的约束，并已于签署时交割。 根据之前宣布的 Kinnate 与 XOMA Corporation（"XOMA"）交易内容，假设 XOMA 的拟议交易依据CVR 协议完成交割，且自该交割日起五年内收到收益，则Kinnate 股东将获得（扣除拟议 XOMA 交易（"CVR 协议"）将签订的《或有价值权协议》中约定的适用成本、费用、税款或其他扣款后的）100%净收益，该收益应从 3050 万美元的或有付款中支付。50 万美元的交割付款中仅包含交易费用，不会产生净收益。 Lazard 担任 Kinnate 公司的财务顾问，Wilson Sonsini Goodrich & Rosati 担任法律顾问。 关于 Kinnate 生物制药公司 Kinnate 生物制药公司是一家临床阶段精准肿瘤学公司，其成立的使命是通过扩大靶向治疗的前景，为那些与癌症作斗争的人们带来希望。该公司致力于解决目前尚无获批靶向疗法的已知致癌突变，克服现有癌症治疗方案存在的局限性，例如无免疫应答、获得性耐药性和固有耐药性。 Exarafenib 是一种在研的泛 RAF 抑制剂，主要针对携带 BRAF 和 NRAS 基因驱动的癌症，是该公司的主要候选药品之一。该公司的另一个主力药品是一种在研中的 FGFR 抑制剂 KIN-3248，专门用于治疗携带 FGFR2 和 FGFR3 突变的癌症。该公司还拥有尚处于初期的项目，如针对耐药变异的 c-MET 抑制剂和一个具备脑渗透性及 CDK4 选择性的药物项目。欲了解更多信息，请访问 Kinnate.com 并关注其LinkedIn主页，了解其最新举措。 关于皮尔法伯 皮尔法伯是法国领先的制药与化妆品企业，在肿瘤学领域拥有40年的创新、开发、制造和商业化经验。该公司2022年约80%的研发支出用于肿瘤学，并将靶向疗法确定为其主要研发重点。其目前的肿瘤学商业产品组合涵盖结直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、血液学疾病和癌前皮肤病（如光化性角化病）。 2022年，皮尔法伯营业额达27亿欧元，其中69%来自于在120个国家、地区的国际销售。自1962年创立以来，该集团总部位于法国西南部，超过90%的产品在法国境内生产，全球范围内拥有约9600名员工。该公司86%的股份由政府认可的公益基金会皮尔法伯基金会持有，其次通过国际员工持股计划由其自有员工持有。皮尔法伯的可持续发展政策经独立的AFNOR认证机构评估，达到了其企业社会责任（CSR）标签的"典范"水平（ISO 26 000可持续发展标准）。 如需了解更多有关皮尔法伯的信息，请访问 www.pierre-fabre.com @PierreFabre 。 其他重要信息及信息查找途径 为配合对 Kinnate 的拟议收购，XOMA 或其关联公司将根据截至 2024 年 2 月 16 日 的《合并协议和计划》（"合并协议"）条款，启动针对 Kinnate 全部已发行股票的要约收购（"要约"）。Kinnate、XOMA 和 XRA 1 Corp. 为该协议的订约方 。 XRA 1 Corp为特拉华州企业，同时也是 XOMA 的全资子公司。要约尚未启动，且此通讯既非建议，亦非购买要约或出售公司任何流通股或其他任何证券的要约邀请。在要约启动之日，XOMA 及其收购子公司将向美国证券交易委员会（"SEC"）提交一份有关收购要约表的要约声明，其中包含购买要约、转文函及相关文件。公司亦将向 SEC 提交一份附表 14D-9 的征求意见/建议声明。购买公司流通股的要约收购仅能根据作为收购要约表一部分提交的购买要约、转文函及相关文件进行。 投资者和证券持有人务必阅读要约材料（包括购买要约、转文函及相关文件）和有关要约的附表 14D-9 征求意见 / 建议声明，因为这些材料包含要约条款和条件等重要信息，投资者和证券持有人在就要约做出任何决定之前应作考虑，且这些材料可能会随时进行修订或补充。 投资者和证券持有人可以在美国证券交易委员会（SEC）的网站 www.sec.gov 上获取这些声明（如有），以及其他提交给 SEC 的文件的免费副本，或将此类请求提交至要约声明中指定的要约信息代理。投资者和证券持有人还可以免费获取公司提交或提供给 SEC 的文件。文件可在公司网站 https://investors.kinnate.com/ "Financial Information （财务信息）栏的 "SEC Filings（SEC 文件）" 子栏目中找到。 关于前瞻性陈述的警示性说明 本通讯包含前瞻性陈述，包括但不限于以下内容：该交易对皮尔法伯未来活动的未来影响；公司首席执行官和皮尔法伯医疗保健研发主管的陈述；公司根据 APA 收到的对价；皮尔法伯根据 APA 需承担的负债；公司对CRV协议的信念、期望及声明；根据 APA 和 CVR 协议，可能向公司股东支付的收益（如有），包括 APA 协议下 Exarafenib 或任何其他泛 RAF 资产相关的任何净收益或或有付款。这些陈述可以通过前瞻性术语的使用进行识别，包括但不限于"预期"、"相信"、"继续"、"可以"、"估计"、"期望"、"目标"、"打算" 、"可能"、"有可能"、"计划"、"潜力"、"预测"、"项目"、"应该"、"目标"、"将"和"会"，以及其他类似的、用于识别前瞻性陈述的词语和表达。前瞻性陈述既不是历史事实，也不是对未来业绩的保证，且涉及风险和不确定性。这些风险和不确定性可能导致实际结果与此类前瞻性陈述所预测、明示或暗示的结果存在重大差异。这些风险和不确定性包括但不限于：合并协议中规定的各种成交条件可能无法得到满足或豁免的可能性，包括公司股东在要约中出售其股份百分比的不确定性；提出竞争要约的可能性；公司保留关键人员的能力；要约、合并子公司与公司的合并以及合并协议和 CVR 协议设想的其他交易（统称为"交易"）可能无法及时完成或根本无法完成的风险，这可能对公司业务及其流通股价格产生不利影响；与拟议交易相关的重大成本；与交易相关的任何股东诉讼可能导致高昂的辩护、赔偿和责任费用的风险；与 CVR 协议相关的活动可能不会给公司股东带来任何价值的风险；以及公司向 SEC 提交的最新年报、季报以及公司随后向 SEC 提交的文件中讨论的其他风险和不确定性。由于这些风险和不确定性，公司的实际结果可能会与本文中讨论或暗示的未来结果、业绩或成就有重大差异，无法保证拟议的交易实际上会达成。公司提醒投资者不要过度依赖任何前瞻性声明。 本通讯中包含的前瞻性陈述是在本新闻稿发布之日做出的，除非受法律明确要求，否则公司不承担就未来事件、新信息或其他情况更新任何前瞻性陈述的义务。本文件中的所有前瞻性陈述均受此警告性声明的约束。

引言膀胱癌（BC）是最常见的肿瘤之一，其特征是复发率高且缺乏靶向治疗方案。2024年3月25日，中山大学武远众及康铁邦共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Targeting the KAT8/YEATS4 Axis Represses Tumor Growth and Increases Cisplatin Sensitivity in Bladder Cancer”的研究论文，该研究使用CRISPR-Cas9文库筛选报告了含YEATS结构域的蛋白4（YEATS4），这是BC细胞保持活性的重要基因。HUWE1是一种E3连接酶，蛋白质稳定性调节剂筛选试验发现其负责YEATS4泛素化和蛋白酶体降解。KAT8介导的YEATS4乙酰化损害了其与HUWE1的相互作用，从而阻止了其泛素化和降解。YEATS4和KAT8的蛋白水平呈正相关，而这两种蛋白的高水平与BC患者的总生存期密切相关。重要的是，KAT8抑制剂MG149抑制YEATS4乙酰化可降低YEATS4乙酰化，降低细胞活力，并使BC细胞对顺铂治疗敏感。该研究揭示了KAT8/YEATS4轴在BC细胞肿瘤生长和顺铂敏感性中的关键作用，有可能为BC患者提供一种新的治疗策略。膀胱癌（BC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率逐年增加。尽管对BC标本中基因突变（如FGFR3、p53和染色体改变）的鉴定推动了BC治疗的发展，但仍然缺乏特异性靶向治疗方案。基于顺铂（DDP）的联合化疗已成为侵袭性或转移性BC患者的重要辅助治疗手段，但大多数BC患者会逐渐对DDP产生耐药性。因此，迫切需要为BC确定新的治疗靶点。由于具有保守的YEATS结构域，含YEATS结构域的蛋白质往往发挥重要的生物学作用，其最近被鉴定为组蛋白乙酰化的新型编码器。人类有4种含酵母结构域的蛋白质，包括AF9、ENL、YEATS4和YEATS2。特别是ENL与对急性白血病发展至关重要的癌基因的反式激活有关。诱导ENL蛋白降解或靶向ENLYEATS结构域将引发致癌基因的抑制和癌细胞活力的降低，表明YEATS蛋白可能是癌症治疗的潜在靶点。YEATS4 对膀胱癌细胞的生长至关重要（Credit: Advanced Science）YEATS4也被称为GAS41，最初在胶质母细胞瘤中发现其扩增趋势。新的研究表明，YEATS4对细胞存活、细胞生长和p53途径调节至关重要。尽管认识到YEATS4在癌症中的关键作用，但对YEATS4在癌症中的调控机制仍了解甚少，无法制定相应的蛋白靶向治疗策略。该研究证明了组蛋白乙酰转移酶KAT8对YEATS4的乙酰化削弱了其与E3连接酶HUWE1的结合，稳定YEATS4并促进BC肿瘤生长，靶向KAT8/YEATS4轴抑制肿瘤生长使BC细胞对顺铂敏感。原文链接https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202310146责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述