Infigratinib Phosphate

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 近期有多篇文章围绕高度异质性的胃癌领域的最新药物进展，如安斯泰来的CLDN18.2单抗，安进也宣布FGFR单抗胃癌一线获得成功。胃癌的精准靶向治疗手段日渐丰富。 统计显示：FGFR1基因扩增见于约20%的肺鳞癌；乳腺癌中FGFR1/2扩增占7–23%；尿路上皮癌中FGFR3突变占10–60%、融合占约6%；肝内胆管癌约10–20%存在FGFR2融合；子宫内膜癌12%存在FGFR2突变。 本文聚焦FGFR靶点各种药物形式在胃癌、胆管癌、尿路上皮癌、肺癌等领域的最新进展。 本期内容 01 安进/再鼎丨FGFR单抗丨胃癌 02 FGFR靶向治疗的癌种拓展 03 新一代FGFR2b ADC与生物药研发 04 总结与展望 【01 安进/再鼎丨FGFR单抗丨胃癌】 9月3日，再鼎医药发布公告关于FGFR2b抗体贝玛妥珠单抗最新进展。 据安进公司，再鼎医药的合作伙伴和该项研究的申办方，评价贝玛妥珠单抗联合化疗（mFOLFOX6）用于一线胃癌治疗的FORTITUDE-101 III 期临床研究已完成最终分析。  在该研究预设的中期分析（即主要分析）时，贝玛妥珠单抗联合化疗方案对比单独化疗在总生存期方面显示出具有显著统计学意义和临床意义的改善。然而，在最终分析中，此前观察到的生存获益幅度减弱。安进表示中期分析和最终分析的结果将在即将举行的主要医学会议上公布。  2025年6月30日，安进（Amgen）宣布其与再鼎共同开发的FGFR2b抗体贝马利珠单抗（bemarituzumab）联合化疗在FORTITUDE‑101三期试验中提前达到一线胃癌总生存（OS）主要终点。这一消息再次凸显FGFR2b作为胃癌等肿瘤的关键驱动因素。 FGFR2b是一种成纤维细胞生长因子受体IIb亚型，过表达时可异常激活下游信号通路，促进肿瘤增殖。 FGFR靶点及bemarituzumab作用机制 FGFR2b在晚期胃癌或胃食管结合部癌（G/GEJ）中的过表达率约为38%，其中约16%患者肿瘤细胞≥10%呈现2+/3+阳性。值得注意的是，Fortitude‑101和早期阶段试验均观察到贝马利珠单抗组中眼部不良事件（如角膜炎、干眼等）频发，与其强效阻断FGF10配体有关。未来全试验数据发布后，将更清晰评估其风险/获益比，但这一积极结果已经为FGFR2b靶点在胃癌领域奠定了临床地位。 截止到目前为止，仅贝玛妥珠单抗进入针对FGFR2b过表达胃癌一线治疗III期研究阶段，包括联合化疗与联合免疫治疗和化疗两项， 以研究其与化疗（FORTITUDE-101）以及与nivolumab和化疗联合使用（FORTITUDE-102）的疗效。 胃癌的现有及新兴治疗靶点与疗法 由此可见，相比于安斯泰来的CLDN18.2单抗只联合化疗对比化疗（安斯泰来CLDN18.2单抗正式销售；竞品单抗重开棋局，联合PD-1聚焦中低表达胃癌人群），贝玛妥珠单抗则提前于目前胃癌一线标准治疗方案（免疫+化疗）进行了类比，更加巩固自己的一线地位。 02 FGFR靶向治疗的癌种拓展 虽然胃癌治疗的最新进展吸引关注，但FGFR基因改变在多种实体瘤中均有分布。约7%的未分选肿瘤携带FGFR改变。本章节就各个瘤种的FGFR药物最新进展进行汇总。 胆管癌：FGFR2融合引领靶向时代 FGFR2融合是肝内胆管癌（iCCA）最常见的驱动突变之一（约10–20%）。 全球范围内，胆管癌靶向治疗因FGFR2而开启新篇章：2020年4月，Incyte的FGFR1–3抑制剂佩米替尼（商品名Pemazyre）成为全球首个获批治疗携带FGFR2融合晚期胆管癌的靶向药；紧随其后，futibatinib也于2022年10月获FDA加速批准，用于既往治疗过、携带FGFR2重排（含融合）的转移性胆管癌患者。 佩米替尼在中国同样进展迅速：2018年，信达生物与Incyte达成合作，获得其在中国的开发和商业化权利；2022年3月，中国NMPA批准佩米替尼（达伯坦®）用于经治、检测到FGFR2融合或重排的晚期胆管癌患者。 此外，infigratinib曾于2021年获FDA加速批准用于胆管癌，但因后续III期试验招募等问题，2024年主动撤销了适应症。但毋庸置疑的是，FGFR靶向药物深刻改变了胆管癌的治疗格局，进入到精准治疗时代。 尿路上皮癌：泛FGFR抑制剂进程 尿路上皮癌（尤其膀胱癌）中FGFR3突变比例很高，已经成为重要靶点。首款上市的FGFR抑制剂厄达替尼（Balversa）即获FDA批准用于携带FGFR3/2突变的复发转移性膀胱癌。该药在美国上市后表现出显著的总缓解率提升，也因此被称为膀胱癌首个靶向疗法。 目前国内相关进展也在加速推进：2023年底，国家药监局受理了强生公司提交的厄达替尼上市申请，用于治疗晚期尿路上皮癌（FGFR3/2突变），业内普遍预计获批将为国内癌症患者带来新希望。 其他肿瘤类型中的FGFR靶向策略 除上述两种主打适应症外，FGFR靶点在多种肿瘤中均有探索潜力。例如，约20%的肺鳞癌患者存在FGFR1扩增，已有研究表明FGFR抑制剂可使这部分患者的肿瘤显著缩小；部分子宫内膜癌患者携带FGFR2突变，也被认为是未来可尝试的靶点。 此外，成纤维细胞生长因子19（FGF19）–FGFR4通路在部分肝细胞癌中异常激活，新一代FGFR4抑制剂（如BLU-554等）正在全球临床评估。 虽然目前尚无其他肿瘤类型的FGFR靶向疗法获得临床批准，但随着对FGFR生物学理解加深，预计未来将有更多II/III期临床研究结果公布。 03 新一代FGFR2b ADC与生物药研发 随着贝马利珠单抗在胃癌中的进展，业界对FGFR2b靶向疗法的兴趣进一步升温，ADC已成为热门方向。国内外多家公司加紧布局下一代FGFR2b ADC，以期兼顾疗效和安全性： 如百济神州研发的BG-C137为一款FGFR2b ADC，payload为TOPOI抑制剂，DAR值为8，采用稳定连接子，有望避免角膜毒性，已经推进到临床I期阶段。 2025年6月25日，中美华东在研的FGFR2b ADC HDM2020 获批开展晚期实体瘤适应症的临床研究。 此外，还有一些早期在研FGFR ADC产品，不再一一赘述。这些新药在设计上往往优化了抗体表位和链接子，以降低阻断FGF10所致的眼部毒性，并借助先进载药平台扩大治疗窗口。期望能够在临床试验中得到验证。 04 总结与展望 FGFR靶点治疗正从胃癌治疗走向更广阔的领域。与此同时，FGFR2b方向的ADC和新一代抑制剂有望突破眼部毒性瓶颈，赋能胃癌以外的多种实体瘤患者。对于医药从业者而言，紧跟FGFR靶点的药物研发动态、理解各种FGFR变异的生物学意义，已成为当前精准肿瘤治疗领域的一大重点。 行文不易，欢迎关注，为中国的Biotech行业保驾护航，也是人生幸事。 ★

点击蓝字，关注我们 编者按：上尿路上皮癌（UTUC）仅占所有尿路上皮恶性肿瘤的5%–10%，却因起病隐匿、肾功能易损、生物学异质而长期被视为“小众中的大难题”。近期，素有“神刊”之称的《临床医师癌症杂志》（CA A Cancer J Clinicians，2025年最新IF=232.4）发表了一篇尿路上皮癌围术期治疗的综述。本文整理了UTUC领域的重要研究进展和作者观点。 往期回顾 1 “神刊”综述丨膀胱癌围术期治疗纵览 一、新辅助/辅助化疗作为标准治疗 过去，UTUC根治术后的常规处理策略是“观察等待”。2016年启动的POUT Ⅲ期试验改写了临床实践：261例局部晚期或淋巴结阳性患者术后随机接受吉西他滨+铂类化疗或监测，五年无病生存率从45%跃升至62%，风险下降42%。虽然总生存差异未达统计显著，但肾功能可耐受且毒性可控，指南迅速将“辅助化疗”列为Ⅰ类推荐。 真正让学界意识到“时间窗口”的是肾功能曲线：肾输尿管全长切除（RNU）术后eGFR平均下降三成，术后仅15%患者仍可接受顺铂治疗，而术前这一比例接近六成。Margulis单臂Ⅱ期研究将剂量密度MVAC方案用于顺铂可耐受阶段，pCR达14%，62%的患者肿瘤降期至≤pT1；Coleman多中心队列进一步证实，吉西他滨+顺铂新辅助后2年OS高达93%，显著优于历史数据（68%–84%）。韩国的一项全国8705例真实世界分析则补充了新辅助在减少输血、G-CSF使用上的“隐形优势”。至此，“先化疗、后手术”从理念逐渐落地为常规实践。 二、正在评估的新辅助免疫疗法 化疗之外，免疫治疗也在寻找前移的突破口。PURE-02研究率先尝试了单药帕博利珠单抗新辅助治疗的疗效和安全性，结果显示在10例患者中仅有1例获得显著缓解，还伴随1例治疗相关死亡，提示单药抗PD-1仍难以撼动UTUC。 进一步的免疫联合治疗研究迎来“转机”，我国Bi等人报道的一线Ⅱ期研究将吉西他滨+顺铂与国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合应用，在15例患者中有20%达到pCR，100%实现疾病控制，中位随访25.6个月未见复发信号。而法国iNDUCT试验正招募患者评估度伐利尤单抗+吉西他滨/铂类的协同效应，初步数据预计将在2025年揭晓。 免疫治疗前移的路线图逐渐清晰：高TMB、DDR通路缺陷或PD-L1高表达人群可能优先受益，而FGFR3突变者则需与靶向序贯或并联，方能避免“冷肿瘤”陷阱。 表1. 已完成或在研的UTUC围术期治疗研究 三、保留肾单位的治疗方案 以往UTUC的手术治疗被认为“越彻底越好”，然而一旦发生肾功能丢失，患者终身透析的阴影也随之而来。精准筛选成为保肾前提：Foerster国际协作模型在1214例RNU患者中建立的术前评分，能够筛出54% ≤pT1N0患者，复发风险可降至10%以下。 在保肾手术切除肿瘤的技术层面也有所创新突破，输尿管镜激光消融与RNU在5年癌症特异生存上无差异，膀胱复发虽升至44%，单可以换来50%患者免遭透析；血管靶向光动力（VTP）用padeliporfin点亮低级别<15 mm病灶，Ⅰ期即获50%完全缓解，Ⅲ期ENLIGHTED正验证其长期安全。“最接地气”的当属UGN-101凝胶化疗：一次门诊灌注，59%患者肿瘤消失，12个月维持率82%，2020年FDA批准后，低级别UTUC的保肾路径又多了一条“门诊捷径”。 基因组研究也为保肾带来了新的希望：FGFR3突变占UTUC六成，Ⅰb期试验显示infigratinib让6/9例患者肿瘤缩小≥25%，其中3例原定RNU转为内镜局部治疗，靶向新辅助或可进一步拓宽保肾边界。 四、基因组和林奇综合征相关的考虑 UTUC的分子特征与膀胱癌并非完全相同。其FGFR3和HRAS突变比例更高，TP53和RB1则相对少见，提示靶向与免疫策略需要重新配比。 林奇综合征UTUC被认为是免疫“热肿瘤”：患者＜65岁或有家族史时，MMR/MSI筛查已成欧洲指南硬性要求。一项回顾性研究中，10例林奇相关UTUC用ICIs，客观缓解率（ORR）达75%，2年PFS率为67%，远超传统化疗。POUT子分析进一步揭示：DDR通路突变患者新辅助化疗获益最大（HR 0.39），而HRAS突变者几乎无反应；高TMB与PD-L1高表达则为免疫前移提供分子路标。 未来，整合FGFR3抑制剂、铂类化疗及ICIs的“分子-影像-内镜”三维决策系统，有望让每一次肾脏“保”或“切”都有数据背书。 五、了解不同组织学对癌症风险的影响 组织学亚型是UTUC预后不可忽视的暗礁。变异组织学仅占6%–14%，却与高分级、高分期、淋巴脉管侵犯如影随形。Nogueira多中心队列（705例）证实，变异亚型5年癌症特异生存率折半（HR 2.14）。Takemoto用“变异组织学+淋巴脉管侵犯”双因子模型将患者划分为低、中、高危，三组间无进展、特异及总生存差异一目了然。 指南据此给出实用建议：微乳头、浆细胞样、神经内分泌等侵袭亚型，优先RNU+系统治疗；鳞状或腺样分化可考虑新辅助化疗后评估保肾；纯尿路上皮且低危者，积极内镜或药物保肾策略方为上策。组织学不再是病理报告上的脚注，而是决定肾脏“保”与“切”的重要考量节点。 ▌参考文献： Yip W, Jaime-Casas S, Kothari A, et al. Urothelial carcinoma: Perioperative considerations from top to bottom. CA Cancer J Clin. Published online June 6, 2025. doi:10.3322/caac.70019 （来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。