Cytokine Release Syndrome

2024年10月16日，专注于肿瘤和自免疾病通用型γδT细胞疗法的上市公司Adicet Bio（纳斯达克股票代码：ACET）宣布，FDA已同意对公司提交的IND申请进行修订，以评估公司旗下管线ADI-001在特发性炎症性肌病（IIM）和僵人综合征（SPS）的1期试验中的疗效。据悉，公司计划于2025年第一季度开始招募IIM和SPS患者。 近年来，细胞与基因治疗（Celular and GeneTherapy，下简称CGT）行业发展势头正盛，但由于CGT产品的复杂性与特异性，对其生产变更的管理带来了诸多挑战。CGT产品的生产和控制通常会受到许多独特因素的影响，包括对产品质量属性了解的有限性、生产经验的有限性、起始物料的有限性与多样性、有限的产品量、复杂的生产工艺、以及产品保质期的有限性。 对于新兴的biotech、尤其是注重商业化落地优势的通用型CAR-T疗法公司而言，要实现降本（最终商品价格）与增效（确保通用型CAR-T疗法临床效果与字体CAR-T疗法比肩），就需对产品进行生产变更，如改进产品质量、扩大产品供应或提高生产效率等原因，这无疑又增加了产品开发的难度。因此，2023年7月13日，FDA发布了《人类细胞与基因治疗产品的生产变更与可比性》指南草案，为CGT产品生产变更的管理和报告以及用于评估生产变更对产品质量影响的可比性研究提供了一些建议。该指南指出，如果先前提交的生产信息不再准确反映当前的生产状态，申请方需在IND阶段须通过修订通知FDA生产变更。 其中涉及到的生产变更，正是一众通用型CAR-T疗法新秀们力图攻克的痛点之一。 01 TCRL抗体升级自有资产 前文提到的Adicet Bio，在2016年Fierce Biotech公布的最具投资价值的生物技术公司中赫然在列，距其成立刚刚两年时间。为什么一个创立公司能获得如此关注？ 这或许与其创立背景有关。Adicet Bio的创始人之一Aya Jakobovits正是美国Kite Pharma（凯德药业公司，2014年6月，只有19名员工的Kite Pharma公司在美国纳斯达克上市，市值曾一度达到17亿美元，下称Kite）的前任创始人兼CEO，也是奥博资本（OrbiMed）的现任合伙人。 在Kite成功IPO的2014年，Adicet Bio在收购以色列免疫疗法公司Applied Immune Technologies（下称AIT）后开业，后者是一家以抗体为基础的药物研发与目标选择公司，针对癌症、病毒及自我免疫疾病等提供治疗方案。Adicet Bio以开发新型通用型细胞免疫治疗方法治疗疾病为宗旨，公布了核心技术——T细胞受体样抗体技术（TCRL）和单克隆抗体技术。据悉，该类抗体可模仿人体T淋巴细胞在主要组织相容性复合体（MHC）中识别细胞内抗原。Adicet Bio也宣称，公司正在致力于开发第三代免疫疗法技术。 与此同时，Aya Jakobovits也为其进行了5100万美元的A轮募资。据她介绍，Adicet Bio与AIT有望进行良好的融合，后者专注于T细胞受体样抗体，而前者则是计划生产主要组织相容性复合体（MHC）的单克隆抗体，双方将联手从血液和实体瘤癌症患者炎症、自身免疫病患者的未满足临床需求出发。 AIT的核心资产成为了Adicet Bio扩展其他种类免疫治疗技术的关键。AIT专注研究的靶向细胞内派生多肽的T细胞受体样抗体（TCRL），可模仿人体T淋巴细胞在主要组织相容性复合体（MHC）中识别细胞内抗原。如此一来，人体内病变细胞被识别后可以被免疫系统快速消除，并阻止其恶化为癌症或自身免疫疾病。 此外，AIT专注 T细胞受体样抗体，也是对Adicet Bio的技术的一个补充。Aya Jakobovits认为，在T细胞的研究中最重要的，是保证免疫细胞能够特异性识别肿瘤细胞并清除它，避免伤及到正常组织，而AIT的技术恰好能保证Adicet Bio做到这一点。 Aya Jakobovits曾表示，为了获得肿瘤特异性靶点，必须要接触细胞内的靶点肽池——即被运输到细胞表面，并在细胞表面表达，与MHC分子结合的肽。AIT在生产能够特异性结合到细胞表面肽-MHC复合物的单克隆抗体的技术方面一直处于领先水平。此外，由于靶向肽-MHC复合物的技术不仅仅适用与癌症的治疗，这也能帮助Adicet Bio研发并优化针对自身免疫疾病的治疗技术。 TCRL平台对Adicet Bio后续的重要管线打下基础。该平台能够生成能够识别肿瘤细胞内肿瘤抗原的CARs，这些肿瘤抗原也称为细胞内蛋白质。这些细胞内蛋白被细胞处理并由主要组织相容性复合物（MHC）编码的抗原呈递分子所呈递。能够选择性地与特定来源于细胞内蛋白质的肿瘤抗原结合，是免疫细胞治疗的一个关键优势，因为在实体肿瘤上肿瘤特异性表面抗原的稀缺性。 Adicet Bio在2020年顺利上市。截至2024年10月30日，公司已募资近4亿美元。 02 核心杀手锏：γδT细胞平台 Adicet Bio在通用型细胞疗法上的真正杀手锏在2018年才正式亮相。彼时Adicet Bio经历了换帅，并首次在官方公告中明确，公司将专注于提供用嵌合抗原受体和嵌合衔接子设计的γδT细胞（gamma delta T cells，伽玛-德尔塔细胞），以增强选择性肿瘤靶向，促进先天性和适应性抗肿瘤免疫反应，并增强患者持久活性的持久性。 γδT细胞是执行固有免疫功能的T细胞，其TCR由γ和δ链组成。γδT细胞是一种既能杀伤癌细胞，肿瘤干细胞，又能识别癌抗原的免疫细胞。 构成T细胞受体的肽链有α、β、γ和δ四种，γδT细胞表面的TCR是由γ链和δ链组成的异二聚体（TCRγδ）。TCRγδ分子胞外区结构类似于免疫球蛋白，远离细胞膜的一端为可变区，而靠近细胞膜的一端为恒定区。TCRγδ分别由γ基因和δ基因编码。 大多数γδT细胞为CD4-CD8-，即其细胞表面不表达CD4和CD8分子，但有少数可表达CD4或CD8，能够参与免疫调节和免疫应答。在健康成年人体中，γδT细胞占外周血T细胞的1%-5%，它主要分布于肠道、呼吸道以及泌尿生殖道等黏膜和皮下组织，是构成表皮内淋巴细胞和黏膜组织上皮内淋巴细胞（IEL）的主要成分之一。 ■ 专有工艺+制造平台，从5%到量产 当前，Adicet Bio正在对γδT细胞进行工程化，以携带针对肿瘤特异性细胞表面或细胞内靶点的嵌合抗原受体（CARs）和T细胞受体（TCRs），以实现精确接触和杀死肿瘤细胞。Adicet Bio计划为各种血液和实体肿瘤癌症以及其他疾病生成多个临床产品候选项。 γδT同时也是全新一代的通用细胞疗法。γδT细胞的独特特性结合了适应性（由γδTCR介导）和先天性（类似NK细胞）的免疫力，可以特异性地识别并消除肿瘤细胞，同时保护正常健康的细胞。与αβT细胞不同，γδT细胞以MHC独立的方式执行其肿瘤杀伤功能，因此可以在同种异体设置中使用，而不会引起移植物抗宿主病（GvHD）。此外，γδT细胞通过自然定位到各种组织进行免疫监视，因此比αβT细胞更有潜力在组织中根除实体肿瘤。Adicet已经在体外和小鼠模型中证明了γδT细胞的细胞毒性和抗肿瘤活性。 不过，截至目前，γδT细胞的使用仍然受到限制，因为它们仅占外周血单核细胞的一小部分 （1-5%）。为此，Adicet Bio自主开发了一种制造工艺，以激活和扩增γδT细胞的不同亚群，使其数量足以在临床环境中使用。此外，公司还开发了一种专有的细胞平台流程，用于激活、工程化和扩增γδT细胞。 ■ ADI-001治疗NHL公开亮眼数据 Adicet Bio的主要候选产品ADI-001正是一种在研的同种异体γδ1CAR-T细胞疗法，通过抗 CD20 CAR靶向B细胞。ADI-001主要针对为B细胞介导的自身免疫性疾病和复发或难治性 B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。 γδ1T细胞的一个重要优点是它们自然地归巢或运输到组织，并能够精准靶向疾病源头，并减少位于外周组织中的错误B细胞的繁衍，这对于身体器官受损的许多自免疾病患者来说，是一个理论上理想的结果。 安全性方面，ADI-001在临床研究中已被证明具有良好的耐受性，没有显着的CRS（细胞因子释放综合征）或 ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）的发生率，并且与自体CAR T细胞疗法相比，T细胞恶性肿瘤的风险更低。 值得一提的是，Adicet Bio在2021年12月6日宣布，同种异体、“即用型”CD20靶向CAR γδ-T细胞疗法ADI-001的一项剂量递增1期临床试验获得积极中期数据。试验结果表明，ADI-001使B细胞非霍奇金淋巴瘤患者获得75%的客观缓解率（ORR），与50%的完全缓解（CR）。并且，该疗法表现出良好的耐受性特征。 安全性上，ADI-001表现出良好耐受性。未报告剂量限制性毒性、移植物抗宿主病（GvHD）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或3级或以上细胞因子释放综合征（CRS），显示出ADI-001具有较宽的潜在治疗窗。 此外，在晚期癌症患者中，ADI-001作为单药疗法治疗从3000万个CAR-T细胞的最初剂量水平开始，观察到积极的早期完全缓解。 而在最近一次、即第65届美国血液学会（ASH）上，Adicet Bio进一步公布了ADI-001的1期临床亮眼数据。 ADI-001展现了强烈的暴露曲线，并且该暴露与药效动力学（PD）相关性和临床反应之间呈正相关关系，具体情况如下： 在剂量水平3（DL3）和剂量水平4（DL4），ADI-001的最大血药浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）达到或超过了已获批的自体CD19 CAR T疗法的处方信息标准。 随着剂量水平的增加，Cmax和药时曲线下面积（AUC）也相应升高，并且这些参数与患者的临床反应密切相关。 ADI-001的刺激和增殖与CAR+细胞的峰值水平以及多功能细胞因子的较高产生量相关，特别是在那些总体反应最佳（完全反应或部分反应）的患者中表现更为显著。 内源性细胞因子水平（包括干细胞因子和IL-15）的升高可能促进了ADI-001的扩增和临床反应的增强。 此外，ADI-001的暴露程度或临床反应与患者和ADI-001之间共享HLA等位基因的程度没有显示出相关性。 03 进入1期即可领跑 参考往期临床数据，通用型CAR-T和自体CAR-T相比，无论是疗效还是持久性都还存在着一定的差距。且受限于免疫排斥反应，通用型CAR-T往往能做到低价，但难以做到高效，现实依然骨感。 因此，通用型CAR-T要在赛道逆风翻盘，甚至后续力压自体CAR-T疗法，就不能仅仅依靠低价来竞争，而应在疗效和持久性方面深耕。毕竟，随着工艺的成熟，自体CAR-T疗法的降价也将成为必然。这便解释了为何ADI-001此次最大血药浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）的公布意义非凡。 而Adicet Bio布局的γδT细胞疗法，国内也有传奇生物、博生吉等企业也均有管线推出。其中值得一提的是，传奇生物的生产工艺，可以产生差异化的CAR-NKγδT细胞。旗下管线LB2103为传奇生物开发的BCMA CAR-γδT细胞疗法，细胞因子释放明显少于CAR-T，但疗效超过CAR-T，有望成为更有效更安全的多发性骨髓瘤细胞疗法。 博生吉则根据Allogenic UCAR-61T平台，开发出五款γδT细胞药物，作用靶点有CD19、B7-H3和BCMA等。 总体而言，国内的γδT细胞疗法仍处在临床前阶段；全球已注册的γδT细胞疗法临床试验主要集中在I期阶段，Adicet Bio正处于这场竞赛中的第一梯队。不过，Adicet Bio能否成为真正的胜出者，自身还需面对随之而来的疗效、量产等多重挑战。横向来看，自体CAR-T的降价趋势会随着技术成熟凸显，而自体和异体CAR-T之间，似乎仍欠一场头对头试验。此外，已顺利进入临床的通用型CAR-T企业则会经历更为激烈的角逐。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

91.3%的晚期肝癌患者在接受了全新的 GPC3 CAR-T疗法C-CAR031回输后，病灶显著缩小或控制稳定！这意味着精准医疗在肝癌治疗领域的重大飞跃，更为无数在黑暗中挣扎的患者及其家庭点亮了生命的希望之火！ 肝细胞癌（HCC）是全球第六大最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第四大主要原因，而中国发病人数和死亡人数均占到全球一半以上！对于临床上各类方案治疗失败的晚期治疗选择有限，预后很差。 2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一款新型的GPC3 CAR-T疗法 C-CAR031公布了首次人体IIT（由研究者发起的临床试验）的初步安全性和有效性结果，显示这款疗法在经过多线治疗的晚期肝癌（HCC）患者中（先前接受过1-6线治疗）中可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，引起巨大轰动！ 突破91%疾病控制率！新型GPC3 CAR-T疗法成为晚期肝癌患者希望之光 GPC3是一种癌胚抗原，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡。正常组织中几乎未见表达，但在70-80%的肝细胞癌中表达。GPC3因其肿瘤特异性，被认为是能够精准打击肝癌细胞的“黄金”靶标！ 基于此，全球研究人员开发针对GPC3的 CAR-T 细胞疗法及TCR-T细胞疗法，并已取得了令人鼓舞的研究结果。 C-CAR031 是一种自体新型 GPC3 靶向 CAR-T 疗法，目前正在进行治疗肝细胞癌的临床研究。本次大会上公布了C-CAR031 注射剂在中国进行的针对晚期/不可切除 HCC 患者的安全性和抗肿瘤活性的 I 期临床研究 ( NCT05155189 ) 振奋人心的结果。 截至 2024 年 3 月 14 日，24名晚期肝癌患者入组，其中83.3% (20/24) 有肝外转移，并且既往已经接受了各种治疗方案失（ 1-6种治疗），几乎所有的患者（95.8%，23名) 接受了 ICI（免疫检查点抑制剂）和 靶向药（酪氨酸激酶抑制剂）。这些患者分别接受 4 个不同剂量水平 的C-CAR031输注。 结果显示： 疾病控制率（DCR）高达 91.3%，这意味着91.3% 的患者（肝内和肝外病变）都观察到肿瘤缩小，中位缩小率为 42.2%； 客观缓解率（ORR）为56.5%。在第四组剂量中，ORR 更是高达75.0%！这意味着，既往治疗失败的难治性肝癌患者，接受最大试验剂量的CAR-T治疗后，3/4的患者肿瘤缩小了30%以上！ 中位随访时间为 9.03 个月，Kaplan-Meier 估计的中位总生存期 (mOS) 为 11.14 个月（95% CI，7.56-NE）。 C-CAR031 在接受大量治疗的晚期 HCC 患者中具有可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。 安全性： 此外，这款疗法的安全性良好。未观察到剂量限制性毒性或免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)。22 名 (91.7%) 患者观察到细胞因子释放综合征 (CRS)，其中大多数 (87.5%) 为 1/2 级 CRS，只有 1 名 (4.2%) 为 3 级 CRS。 该研究的首席研究员、浙江大学附属第一医院梁廷波教授 表示：“C-CAR031 在晚期肝细胞癌患者中表现出良好的安全性和良好的疗效，这些患者的治疗选择通常有限。在绝大多数 (91.3%) 患者中观察到的肿瘤缩小表明 C-CAR031 有可能带来临床价值并为这些患者带来希望！” 肝癌患者福音！三大新型免疫疗法为晚期患者带来新曙光 除了CAR-T疗法在肝癌领域已经取得众多突破，还有TCR-T，TIL，STAR-T等新疗法也均在肝癌中大展拳脚，加速解锁中，相信肝癌患者的未来会越来越好！ 完全缓解长达27个月！新型TCR-T疗法SCG101肿瘤缩小率高达74.5% SCG101 是一种自体 T 细胞受体 (TCR) T 细胞疗法，是专门针对乙肝表面抗原 (HBsAg) 特定表位而设计的，这种全新的疗法可以特异性地靶向 HBV-HCC 肿瘤细胞，能够触发细胞溶解和非细胞溶解机制来消除肿瘤细胞和 HBV 感染的细胞，一箭双雕！ 2023年国际细胞与基因治疗学会 (ISCT) 会议上，同类首创自体 HBsAg 特异性 T 细胞受体工程化 T 细胞 (TCR-T) 疗法 - SCG101 的初步数据公布，引起巨大轰动！ 研究结果显示： SCG101 显示出显著的抗肿瘤活性，一位患者接受单剂量 SCG101 单药治疗后肿瘤缩小74.5%（mRECIST）。数据截止报告显示，肿瘤反应可持续 6.9 个月以上。 更值得一提的是，这位患者治疗后的活检显示肝脏中 HBsAg+ 肝细胞100% 被根除！ 2024年的欧洲肝病研究协会（EASL）大会上，SCG101公布了首次人体的临床试验结果，非常振奋人心！ SCG101在晚期HBV 相关肝细胞癌 (HCC) 患者中展现出良好的抗病毒和抗肿瘤双重活性。在 6 例晚期HBV-HCC患者中，患者接受 5.0×10^7 ~ 1.0×10^8 TCR+ T细胞/kg 的 SCG101 治疗，客观缓解率 (ORR) 为33%。所有获得部分缓解( PR) 的患者均维持缓解超过 6 个月，其中 1名幸运的患者靶病灶完全缓解并维持无进展生存期27 个月。 目前，SCG101 已获得美国食品药品监督管理局 (FDA)、中国国家药品监督管理局 (NMPA) 和新加坡卫生科学局 (HSA) 的临床试验批准，用于治疗 HBV 相关 HCC 患者。目前正在进行一项评估 SCG101 的 1/2 期临床试验。（好消息是，这款革命性的疗法目前正在中国进行临床试验，已经有大量病友通过全球肿瘤医生网成功入组逆转病情，想申请的病友可以提交基因检测报告至医学部评估） 全球首个！可用于治疗所有类型肝癌的TIL疗法进入临床阶段！ BST02是一种新型过继免疫细胞疗法，涉及扩增源自患者自身细胞的肿瘤浸润淋巴细胞。该疗法专门用于治疗肝癌，包括肝细胞癌和胆管癌。 BST02 克服了上述限制——通过低温保存，它解决了距离的限制，并且无需高浓度的白细胞介素-2。探索性临床试验的初步结果已证明其安全性和有效性。 目前，BST02获得美国FDA临床试验批准。BST02是细胞和基因治疗领域的突破性产品，代表着全球首个用于治疗所有类型肝癌的TIL疗法进入临床阶段！ 兼具CAR-T和TCR-T优势！全新实体瘤STAR-T疗法横空出世 中国生物公司成功研发出一款全新的具有自主知识产权的双链嵌合受体，称为合成性T细胞受体抗原受体( Synthetic TCR and Antigen Receptor), STAR-T细胞治疗技术平台。 浸润能力强，敏感度高，以及能打造多靶点、多功能的形式是STAR-T技术平台的三大优势。 2021年，新的细胞疗法STAR-T技术在Science Translational Medicine上发表。研究表明，STAR-T能很好地平衡免疫杀伤能力及持久性，且未发现在非抗原刺激下自我激活的情况；同时，在实体瘤的治疗中，与当前细胞治疗领域常用的CAR-T技术相比，STAR-T更具有天然T细胞的特性，具有天然双靶点，毒性低，耗竭慢，浸润性强的特点，更有可能实现对实体瘤治疗的突破。 好消息是，一项GPC3 STAR-T细胞治疗晚期实体瘤的安全性与有效性的探索性临床研究正在国内多家权威肿瘤中心开展，想寻求细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助，且经济条件允许的情况下，患者可以先将病历提交至全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）进行初步评估。 肝癌其实是一个全身性疾病。对于晚期肝癌患者，现在医学界更提倡通过多种治疗手段进行综合治疗，包括局部放化疗、靶向和免疫等，需要针对患者的具体情况综合考虑，量身定制。而这些新型免疫疗法的研究无疑为走投无路的晚期肝癌患者提供了新的选择和希望。除此之外，众多国内外已上市及在研的靶向药物、免疫治疗药物及联合疗法目前正在国内进行临床研究。期待这些新疗法能早日上市造福患者！ 参考文献： https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.4019 https://cancerprogressreport-aacr-org.libproxy1.nus.edu.sg/report/survivor-journeys/jennifer-ficko-thriving-thanks-to-a-melanoma-clinical-trial/ 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

来源：同写意 在全球首款CAR-T细胞产品Kymriah上市刚好七年的今天，CAR系列疗法依然一刻不停地频繁变革。 光CAR-T就已更迭到第五代——通用型CAR-T，试图突破个体限制，实现规模化生产和治疗，使用BBIR CAR或SUPRA CAR等方式降低成本；CAR-NK，还在验证阶段，但已有创新者率先探索CAR-NKT的可行性；CAR-M，巨噬细胞也在近两年正式加入CAR疗法行列，有效性和安全性仍有待在临床治疗中验证。 在每个月好几场的行业大会中，上述疗法或多或少均有探讨，不算太新鲜。但实验室里悄悄发生的变化，正以更惊人的速度改变人类战胜癌症的征途。 7月30日，Nature Biotechnology的一篇论文描述，Dana-Farber癌症研究所的科学家们创造了一种CAR-Enhancer（简称CAR-E）疗法，可以根除肿瘤细胞并增强CAR-T细胞的记忆。该研究成果或将解决CAR-T疗法使用后癌症复发的问题。 具体作用机制是，通过增强CAR-T细胞的活跃度，延长在体内的持续时间，使它们能够保持战斗模式，直到所有肿瘤细胞都被消除（如果癌症复发，它们就重新发挥作用）。这种技术被命名为CAR-E，在一些患者来源的癌细胞系实验和其他研究中，CAR-E确实联合CAR-T成功根除了所有肿瘤细胞。 那么，这种CAR-E如何设计与开发？对CAR-T有怎样的作用？是否还有其他增强方案？下文将详细探讨。 1 CAR-E对CAR-T的作用 研究人员构建了一种融合蛋白，该融合蛋白由人BCMA蛋白胞外结构域与低亲和力突变人IL-2二聚体（称为“mutIL-2”）融合而成。 mutIL-2分子包含两个取代（H16A和F42A），可降低其对人IL-2Rβ的亲和力（3倍；K型D~610 nM）和IL-2Rα（CD25）（110倍；K型D~1200 nM）（见下图）。因此，BCMA-mutIL-2融合蛋白通过抗原与CAR特异性结合，优先将低亲和力的IL-2分子递送至CAR-T细胞表面，从而最大限度地减少对正常T细胞、调节性T细胞或全身毒性的影响。 图a CAR-E治疗平台示意图。左图：CAR-E的总体设计。右图：开发的BCMA-mutIL-2 CAR-E的结构。 图b BCMA-mutIL-2 CAR-E与BCMA CAR-T细胞结合，具有高特异性和亲和力。 为改善药代动力学和增强稳定性，研究者在抗原和mutIL-2分子之间整合了人免疫球蛋白G1（IgG1）的CH3结构域（大小约为14kDa）。 该研究中，研究者评估了BCMA CAR-E对BCMA CAR-T细胞的功能影响。 结果表明，CAR-T细胞上CD69的表达呈剂量依赖性和选择性增加，而对非转导的T细胞没有观察到影响。此外，与VHH-mutIL-2、BCMA-CH3或其组合相比，BCMA CAR-E处理导致CD69表达显著增加，这表明观察到的效果仅在低亲和力IL-2分子与抗原融合时才明显。 同时，BCMA CAR-E不抑制CAR-T细胞的杀伤效果。研究者在不同浓度的BCMA CAR-E存在下，使用CAR-T细胞和患者来源的BCMA OPM2癌细胞进行了杀伤试验。结果表明，即使在CAR-E的最高测试浓度（100 nM）下，也不会抑制杀伤效果。 综上，BCMA CAR-E通过顺式递送低亲和力IL-2对靶向CAR-T细胞产生影响，其作用由抗原与CAR结合介导。 紧接着，该研究通过MM异种移植小鼠模型，探究CAR-E治疗对CAR-T细胞体内持久性的影响。CAR-E治疗不仅增强了CAR-T细胞的持久性，而且还改善了肿瘤细胞的消除。 在接受BCMA CAR-T细胞治疗的患者中，复发仍然是一个主要问题。可以看到，这一研究将增强分子递送给CAR-T细胞，由BCMA胞外域与低亲和力IL-2融合的BCMA CAR-E增强了BCMA CAR-T细胞的活性和持久性。 CAR-E可以指导CAR-T细胞发育具有不同表型的记忆细胞，并不依靠肿瘤细胞的存在实现这一作用。CAR-E导致产生一系列不同的记忆亚型，包括干细胞记忆群体。这种多样性可能是观察到的CAR-T细胞长期持续存在的原因，这些CAR-T细胞在再刺激时保留了重新扩增的能力。CAR-E的这种能力可能归因于其作用机制，同时参与IL-2R和CAR（4-1BB–CD3ζ）内域。 该研究通过多种方式证明CAR-E选择性地增强了CAR-T细胞的功能和持久性。这种方法提供了一种现成的治疗选择，使得产业应用层面可以优化剂量和治疗计划。 2 引导变革的增强子 在该研究之前，解决复发问题的研究许多都集中在重新设计CAR-T细胞本身，例如引入或消除基因使细胞保持更长时间的活性，但仍未出现有效的临床证明。 Dana-Farber的研究员们没有试图改变CAR-T细胞的内部运作，而是开发了一种从外部起作用的方法——将一种分子输送到细胞面前，延长细胞的寿命并促使它们形成记忆。 实验发现，CAR-E疗法不仅能够促使CAR-T细胞增殖，而且能够产生具有不同特性的不同类型的CAR-T细胞。 “它不仅产生了大多数患者已经拥有的效应T细胞，而且还产生了干细胞样记忆T细胞，中央记忆T细胞，效应记忆T细胞——对癌症产生有效免疫反应所需的T细胞种类的完整库，”Dana-Farber的Mohammad Rashidian解释道，在骨髓瘤细胞的实验室培养和该疾病的动物模型中，CAR-E疗法实现了肿瘤细胞的完全清除。 研究者还发现，该疗法产生的长效CAR-T细胞可以通过重新给予CAR-E来重新刺激。这表明，CAR-T细胞治疗后复发的患者可以通过额外剂量的CAR-E治疗得到有效治疗。 此外，CAR-E还提出了一种可能性，即患者可以用比目前更少的CAR-T细胞数量进行治疗。目前，使CAR-T细胞繁殖成数亿个的做法，往往耗时、昂贵，需要大量资源，且患者需要等待数周才能接受细胞注射。大剂量往往容易造成CAR-T细胞疗法最常见的副作用之一——细胞因子释放综合征，过度激进的免疫反应会导致发烧、恶心、心跳加快、神经系统问题或其他问题。 Rashidian博士认为，使用CAR-E，可以完全跳过CAR-T细胞扩增过程，简单地制造CAR-T细胞并将其注入患者体内，然后用CAR-E治疗。 目前，CAR-E疗法临床试验的首要目标，是确保安全性并确定最佳剂量和给药时间周期。最初，他们预计CAR-E治疗将在患者输注CAR-T细胞后大约一个月开始，每周一次，持续三到四周。 可以看出，这种疗法的一个好处是，可以轻松地整合到目前已接受CAR-T细胞疗法的患者的护理中，对于解决CAR-T细胞耗竭问题也是一种解决方案。或许我们能尽快在临床试验中看见CAR-E的身影。 3 增强CAR-T的6种策略 在CAR-E出现之前，增强CAR-T效果一直是科研界的热门话题。公认的策略是将CAR-T细胞与其他现有疗法相结合，开发能增强CAR-T疗效、减轻毒性、扩大治疗范围的联合疗法。 被誉为“CAR-T之父”的Carl June，今年7月25日在Cancer Cell发布了一篇综述，详细介绍了在临床试验阶段的CAR-T联合治疗策略。其中增强CAR-T疗效的联用方案如下： 01 靶向免疫检查点的抗体 将免疫检查点抑制剂（ICI）与CAR-T疗法结合，提高TME内CAR-T细胞的寿命和功效。目前，在B细胞淋巴瘤等血液癌中，CAR-T细胞与ICI联合的临床试验展现了高反应率和可控的毒性水平。但应用时机对于治疗效果来说至关重要，有试验表明，在CAR-T细胞输注前启动抗PD-L1抗体疗法，整体的治疗效果不佳。 02 肿瘤靶向抗体及BiTE 这一策略的核心思路在于双靶向或多靶向，意图将靶向CD20（或CD3/CD20）的抗体与靶向CD19/BCMA的获批CAR-T产品相结合，有效地根除肿瘤细胞并降低抗原逃逸风险。目前，利妥昔单抗与CAR-T联合使用的多项临床实验正在开展，展现出初步的良好结果。 03 小分子药物 已有小分子药物获批用于治疗血液癌症和实体瘤，其中一些与CAR-T联合使用的临床试验正在进行中。比如，伊布替尼与CAR-T联合使用的临床试验初步结果表明，这种联合方法对TP53突变的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者收益明显。靶向蛋白质降解剂来那度胺（lenalidomide）和CAR-T的联合疗法在最近的临床试验中显示，治疗多发性骨髓瘤的耐受性良好，总体反应率达到100%。 04 癌症疫苗 癌症疫苗可以激活免疫系统以对抗癌细胞，在与CAR-T联用时，有可能增强CAR-T细胞的活化、增殖和持久性。在最近的一项I/II期临床试验中，利用RNA疫苗增强CAR-T细胞的策略展现出良好的初步结果——21名实体瘤患者的疾病控制率为67%，表现出使用癌症疫苗增强CAR-T细胞持久性的潜力。 05 溶瘤病毒 溶瘤病毒能够在肿瘤细胞中选择性复制，同时保留健康细胞。将溶瘤病毒与CAR-T联合使用时，临床前研究已经显示出克服肿瘤免疫抑制的潜力。目前，临床试验正在评估这种组合方法在实体瘤中的疗效。 06 放射性疗法 放射性治疗广泛适用于不同类型的肿瘤、非侵入性以及消除肿瘤细胞。在一项针对复发性或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的CAR-T疗法II期临床试验中，在CAR-T细胞治疗之前接受放疗的患者实现了100%的反应率。这一结果表明，放射性治疗可以作为CAR-T治疗前的减瘤和桥接方案，以及复发后治疗的选择。 此外，该论文还介绍了细胞因子在增强CAR-T疗效中的潜力。CAR-T细胞经过改造可以表达细胞因子，提高疗效和持久性。分泌IL-12、IL-15、IL-18、IL-21等细胞因子的CAR-T细胞临床试验目前已在进行中。 然而，上述这些联用方案和本文开头介绍的CAR-E增强子方案，都还需要进一步探索如何降低毒性，并找到最佳的给药方案。 参考资料： 1.A Novel Way to Prevent Relapse After CAR-T Therapy to Treat Cancer；Cancer Health 2.Rakhshandehroo, T., Mantri, S.R., Moravej, H. et al. A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells. Nat Biotechnol (2024).  3.Ugur Uslu et al., CAR T cell combination therapies to treat cancer. Cancer Cell (2024).