Sjogren's Syndrome

近年来的创新药市场，有多少Biotech企业的专注方向集中于IL-17？又有多少Biotech企业的魅力是依靠IL-17在支撑？仅在海外市场，笔者能想到的就有Moonlake、Dice Therapeutics、Acelyrin、Dermata、Crescendo等耳熟能详的五家企业。 其中，Moonlake与IL-17的羁绊最深，也最属典型。 2021年，专注于开发针对IL-17A和IL-17F的靶向疗法的Moonlake成立，同年，快速与默克签订许可协议，以2990万美元（包括2500万美元现金以及9.9%的股权）首付款以及未来高达3.071亿欧元的里程碑付款将其核心产品Sonelokimab授予默克。 2022年Moonlake合并SPAC成功上市，其主打药物Sonelokimab是靶向IL-17的三抗药物，具有挑战Cosentyx的潜力，吸引了BVF、Cormorant、RTW等知名Biotech投资机构的投资，是2022年以来表现最好的De-SPAC医药公司。 2023年，MoonLake宣布其IL17A/F纳米三抗Ⅱ期临床成功，股价再次暴涨112%。 综上，仅有一款临床产品的Moonlake因为IL-17走上了人生巅峰，而除了Moonlake，还有Dice被礼来以40%溢价收购、Acelyrin成功登陆纳斯达克市场创下彼时生物技术初创公司募资规模最大的一次IPO。 就彼时而言，以IL-17管线为核心的Biotech在资本市场的受青睐程度很高，依靠IL-17赛道也能迅速点燃市场热情。 但究其根本，为何IL-17有此魅力让众多药企倾心，而如今的IL-17又还能否如当初一般美好？ IL-17为何能火 据公开资料显示，随着肿瘤新药市场的成功案例越来越多，以及肿瘤新药领域的同质化问题加重，越来越多新药研发企业开始对自免市场表现出浓厚的兴趣。 据弗若斯特沙利文数据显示，截至2022年全球自免药物市场规模已达1323亿美元，到2030年，全球自免药物市场规模有望达到1760亿美元，2022-2030年复合年增长率为3.6%，逐渐成为仅次于肿瘤的第二大市场。 IL-17作为自免赛道的“明星靶点”，其所享受的市场红利也更早、更多。比如，诺华的司库奇尤单抗作为该靶点的领跑者，自2014年获批上市以来，销售额一路上涨，早在2023年全年销售额就已接近50亿美元。 而IL-17能在众多新药靶点中脱颖而出，无外乎其与生俱来的多项优点，试想当药品立项与外部投资会议的时候，提出一个成药性已验证、靶点有效性高、适应症广泛、销售空间大且靶点组合丰富等优点的IL-17项目，有多少人能拒绝？ 靶点组合丰富：由于IL-17亚家族众多（IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F），导致其靶点组合方式多样，不仅可以和自身家族亚型形成双靶点产品，也能和其他细胞因子组合双靶，一药多效就是其最大的噱头。 靶点有效性高：在自身免疫疾病的治疗中，IL-17抑制剂显示出了相较于TNF和IL-12/IL-23更强的效果。比如优时比的IL-17A/F已经在头对头三期临床中证明疗效胜过IL-17A和IL-23抗体。 适应症广：IL-17在多种类型的自身免疫性疾病中起到作用，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎和银屑病等。并且在肿瘤微环境中，IL-17通过募集髓源性抑制细胞（MDSC）介导肿瘤进展。因此，靶向IL-17除了可以治疗多种自免适应症外，还存在治疗肿瘤的潜力，想象空间非常大！ 成药性已验证：站在巨人的肩膀上可以看得更远，任何经过成药性验证的产品往往更吸引人，诺华的Secukinumab、礼来的Ixekizumab都为IL-17打下了良好的基础，因此收益和风险非常清晰了，因此立项此管线的收益就是非常简单的数学题了。 销售空间大：随着自免市场的日益增长，加之越来越多小众自免疾病的治疗意愿上升，并且更关键的一点是，如今IL-17领域并无严格意义的头部产品，市场可替代性存在，这一点对于Biotech企业而言无异于重大机会。 当然，也正是因此，最终导致IL-17大量创新药产品成功上市，市场开始逐渐向着另一个方向发展。 药品名称 靶点 已批准适应症 原研单位 全球最高阶段 全球最高阶段日期 司库奇尤单抗  secukinumab IL17A 中度至重度化脓性汗腺炎;中轴型脊柱关节炎;寻常型银屑病;幼年特发性关节炎;强直性脊柱炎;斑块状银屑病;癣;脓疱型银屑病;银屑病关节炎;非放射性中轴型脊柱关节炎;风湿性疾病 诺华制药 批准上市 2014-12-03 依奇珠单抗 ixekizumab IL17A 中轴型脊柱关节炎;强直性脊柱炎;斑块状银屑病;红皮病型银屑病;脓疱型银屑病;银屑病关节炎;非放射性中轴型脊柱关节炎 礼来制药 批准上市 2016-03-22 布罗利尤单抗 brodalumab IL-17R 中轴型脊柱关节炎;寻常型银屑病;强直性脊柱炎;掌跖脓疱病;斑块状银屑病;系统性硬化症;红皮病型银屑病;脓疱型银屑病;银屑病关节炎 安进公司 批准上市 2016-07-04 尼塔奇单抗 netakimab IL17A; IL7 强直性脊柱炎;银屑病 Biocad Ltd 批准上市 2019-04-30 比介组 bimekizumab IL-17; IL-17F; IL17A 中度至重度化脓性汗腺炎;化脓性汗腺炎;寻常型银屑病;强直性脊柱炎;斑块状银屑病;红皮病型银屑病;脓疱型银屑病;银屑病关节炎;非放射性中轴型脊柱关节炎 优时比 批准上市 2021-08-20 赛立奇单抗 xeligekimab IL17A 斑块状银屑病 智翔金泰 批准上市 2024-08-20 夫那奇珠单抗 vunakizumab IL17A 强直性脊柱炎;斑块状银屑病 恒瑞医药 批准上市 2024-08-20 数据来源：药智数据 从2014-2024年的十年时间内，全球已有7款IL-17靶向药物上市，分别来自诺华、礼来、安进等多家海外企业，其中恒瑞与智翔金泰则是仅有的两家国产药企。而在上市产品之后，则是茫茫多的在研管线。 至此，IL-17靶向药领域逐渐开始从蓝海市场向红海市场转变，中国药企在其中更是扮演着重要角色。 内卷魔咒开始 有人说，如今的IL-17靶向药赛道上已经挤满了全是中国企业，一方面大量在研管线扎堆IL-17，多款新药上市在即，且时间接近；另一方面上市管线数量持续增加，市场空间进一步压缩，产品降价逐渐成为常态。 回首看来，IL-17目前的内卷局面已赶超PD-1，是如今新药领域当之无愧的内卷之王。 卷管线 据药智数据显示，全球IL-17靶向新药活跃管线（近三年有临床进展）中，共有34款进入临床阶段，其中与绝大多数新药的不同之处在于，IL-17大量管线集中于临床Ⅲ期（9款）、临床II期（8款）与临床I期（8款），这表示IL-17领域未来3-5年上市产品或将翻倍，进一步加剧市场同质化格局。 数据来源：药智数据 另外，对比IL-17靶向新药的原研企业类型，其中，超四成的新药管线来自中国药企，侧面说明国内IL-17靶向药市场的竞争局面远超海外，这还只是不含生物类似药的情况下。 数据来源：药智数据 至此，全球IL-17靶向药领域的市场格局逐渐形成以跨国药企（MNC）、海外Biotech、本土大型药企、本土Biotech同场竞争的局面。 数据来源：公开数据整理 卷价格 或许是感受到了目前IL-17领域的内卷行情，诺华率先采取行动，司库奇尤单抗获批第二年，其就通过医保谈判以60%的降幅推动其进入国家医保目录，2024年经历三轮谈判的司库奇尤单抗已经将价格降至单支779元，医保报销前全年治疗费用已接近2万元（32支用量前提下）。 另一方面，恒瑞的夫那奇珠单抗与智翔金泰的赛立奇单抗由于是2024年8月才上市的产品，目前未能参与医保谈判，其自费药的属性确实不利于市场销售。但两者在降价的前提下，采用商保或赠药的方式进行推广，以恒瑞的夫那奇珠单抗为例，价格已从刚上市的1986元/支，下调至如今的980元/支，在商保优惠下最终价格低至860/支；智翔金泰的赛立奇单抗更狠，直接买三赠一，折算价格仅500多元/支。（产品间用法与用量存在差异，上市IL-17单抗的整体年用药量明显不同） 图片来源：生物制药小编 IL-17治疗银屑病的价格对比 名称 国内情况 原研企业 药物属性 单只费用 年费用（元） 司库奇尤单抗 中国上市 诺华 国内医保 779/支 779*32=24928 依奇珠单抗 中国上市 礼来 国内医保 1218元/支 1218*17=20706 夫那奇珠单抗 中国上市 恒瑞 未进医保 980元/支 980*28=27440 赛立奇单抗 中国上市 智翔金泰 未进医保 798元/支 798*32=25536 注：数据来源公开数据，仅供参考，具体价格以企业公布为准。 而更关键的一点，IL-17上市产品之间的价格战，其实对于众多后续在研管线的影响更大，产品还未上市价格就已降跌破千元，无医保加持的前两年，难道还要亏本售卖？ 至于国内药企一直呼吁的，以海外市场作为目标，寻求支付能力更强的市场，至少在国内真正具有划时代意义的产品诞生前，绝大多数IL-17的FIC产品谈出海，还为时尚早。 缓解如今的内卷行情，还是需要从其他方面着手。 如何差异化发展 其实，目前IL-17靶向药领域仍存在很大的差异化设计和迭代空间，而事实上国产IL-17为了做出差异化费了不少功夫，比如智翔金泰的赛立奇单抗采用全人源IgG4类型抗体，亲活力更高，活性更强。 但除了传统单抗方向，IL-17领域其实还有很多其他选择，比如小分子、多肽、小核酸与双抗等技术类型，其新药类型的差异化特点也带来了多靶点与口服制剂等多个重要发展方向。 部分IL-17新药类型特点区别 分类 小分子靶向药 多肽 核酸 单抗 双抗 类型 非生物性 生物性 生物性 生物性 生物性 分子量 小于100道尔顿 小于10000道尔顿 分子量 大于15000道尔顿 大于15000道尔顿 定义 结合特异性靶点，从而干扰细胞内信号传导途径，抑制或促进特定生物过程 模拟或干扰细胞内的信号转导通路 分子量 结合某一特定抗原表位，发挥多种治疗作用 特异性结合2种抗原分子或同一抗原的2个不同表位，发挥多种治疗作用 作用机制 干扰特定的分子信号 模仿配体的生理作用发挥药效 分子量 单一阻断/抑制效果 双重阻断/抑制效果 用药途径 口服 注射/口服 分子量 注射 注射 半衰期 短 短 分子量 长 长 不良反应 低 低 分子量 高 高 生物活性 低 较高 分子量 高 高 脱靶毒性 高 中 分子量 高 中 理化性质 较稳定 不稳定 分子量 较稳定 相对稳定 特异性 低 一般 分子量 高 高 生产难度 低 较高 分子量 高 高 示例 DC-853 DMT-310 SIM-0335 KYS202004 AFPP-003 NVS-451 分子量 司库奇尤单抗 夫那奇珠单抗 依奇珠单抗 tibulizumab HB-1734 FZ-008 数据来源：公开数据整理 多靶点方向 全球范围内已经有不少初创企业正在向着IL-17多靶点药物方向发力，比如Sonelokimab作为一款人源化三特异性半衰期延长的纳米抗体，大小约40kDa，三个VHH结构域通过灵活的甘氨酸-丝氨酸间隔共价连接。其两个结构域可选择性地与IL-17A和IL-17F高亲和力结合，从而抑制IL-17A/A、IL-17A/F和IL-17F/F二聚体。 业内观点认为，对于国内外企业而言，对IL-17单靶点的发掘已经达到了一定的深度，结合目前IL-17A/F的双抗以及IL-17家族靶点布局情况来看，开发同家族以拓宽靶点数目的布局让越来越多的药企看到了新机会，而事实上，目前IL-17靶向抑制剂与靶向双抗均已有不少管线出现，比如，小分子靶向抑制剂DMT-310与HY-1770，靶向双抗制剂替利珠单抗、HB-1734与FZ-008。 部分全球活跃IL-17双靶点抑制剂/双抗管线 分类 药品名称 靶点 在研适应症 原研单位 全球最高阶段 双靶点抑制剂 DMT-310 IL-17F;IL17A 寻常痤疮;痤疮;红斑痤疮;酒渣鼻;银屑病 Dermata Therapeutics LLC 临床Ⅲ期 HY-1770 IL-17F;IL17A 斑块状银屑病;特应性皮炎;银屑病 苏州沪云新药研发股份有限公司 临床Ⅰ期 双抗 替利珠单抗 tibulizumab IL17A;TNFSF13B 干燥综合征;类风湿关节炎 礼来制药 临床Ⅲ期 HB-1734 IL17A;IL1RL2 特发性肺纤维化;硬皮病 上海华奥泰生物药业股份有限公司 临床申请 FZ-008 IL17A;TNFA 肠炎 FZata Inc 临床前 数据来源：药智数据 另外，除了双靶点抑制剂外，药企们也在积极探索更广泛的多靶点策略，以更全面地阻断IL-17通路，这包括研究同时抑制IL-17与其他细胞因子或免疫调节分子的药物。 口服IL-17制剂 虽然IL-17靶向药制剂目前仍以单抗为主，但其患者顺应性的弊端却也确实限制了其疗法的普及性（至少超过20%的患者不愿意使用注射剂型）。 同时，如司库奇尤单抗等上市产品虽然在制剂改良方面也下足了功夫，从预充式注射针升级为自感随心笔，一定程度上减少了对患者精细动作的要求，为患者提供了更优质的治疗体验。但即便如此，患者仍不满足于现状，对于口服IL-17靶向制剂的需求尤为迫切。 就目前而言，全球范围内已有多家创新药企正在尝试IL-17口服制剂，其中虽有众多Biotech企业，但也不乏辉瑞、礼来、赛诺菲等MNC药企的身影。 2018年，优时比率先开发出口服小分子IL-17分子。 2020年，礼来小分子IL-17靶向制剂LY3509754被寄予厚望，但最终折戟于I期临床。 2021年，赛诺菲与C4X合作，以700万美金首付，IND里程碑1000万美金，总价4.14亿欧元引进IL-17A临床前小分子抑制剂。 2023年，礼来与24亿美元收购了Dice Therapeutics，以此获得其DC-806这款小分子IL-17制剂。 2024年，礼来放弃DC-806，转而寄希望于另一款小分子IL-17靶向药，DC-853。 部分临床阶段在研IL-17小分子化药（活跃管线） 全球最高阶段 药品名称 靶点 在研适应症（总） 原研单位 临床Ⅲ期 DMT-310 IL-17F;IL17A 寻常痤疮;痤疮;红斑痤疮;酒渣鼻;银屑病 Dermata Therapeutics LLC 临床Ⅱ期 DC-853 IL-17 斑块状银屑病;银屑病 Dice Therapeutics Inc SIM-0335 IL17A 斑块状银屑病;白癜风;银屑病;非节段性白癜风 江苏博创园生物医药科技有限公司 DC-806（放弃） IL-17 斑块状银屑病;银屑病 Dice Therapeutics Inc 临床Ⅰ期 [14C]-DC-806 IL-17 - Dice Therapeutics Inc HY-1770 IL-17F;IL17A 斑块状银屑病;特应性皮炎;银屑病 苏州沪云新药研发股份有限公司 LEO-153339 IL17A 银屑病 丹麦利奥制药公司 JNJ-1459 IL-17 银屑病 强生 数据来源：药智数据 肿瘤适应症 由于靶点机制上，IL-17来源相对广泛，除了经典的Th17细胞，IL-17的产生细胞已经扩张到了更大群体，比如固有淋巴样细胞、NK细胞，中性粒细胞、巨噬细胞等。 也正是因此，IL-17靶向药除了主要针对自免疾病外，原则上其也具备促肿瘤和抗肿瘤的双重特性。 在抗肿瘤活性方面，IL-17通过诱导其他效应免疫细胞的募集和刺激其活化，产生间接的抗肿瘤活性。比如IL-17可以增加NK细胞浸润，并增强NK细胞功能；IL-17可以激活巨噬细胞产生IL-12，增加CTLs产生并增进其细胞毒性；IL-17可以刺激上皮、内皮、间皮等基质细胞IL-6、TNF-α等不同促炎介质的表达，最终导致中性粒细胞的募集和激活。 在促肿瘤活性方面，IL-17可以广泛刺激多种细胞的多条信号通路，参与肿瘤细胞的增殖、转移。例如：IL-17连接通过NF-κB和MAPK途径以剂量依赖性的方式刺激卵巢癌干细胞的增殖和自我更新；通过MMP-2、MMP-7、MMP-9和NF-κB信号转导促进肝细胞癌侵袭和前列腺癌上皮间充质转化（EMT）等。 目前，面对IL-17在抗肿瘤方向的应用，已有研究证明其治疗有助于缓解免疫检查点抑制剂治疗晚期黑色素瘤患者时产生的免疫相关不良事件（irAEs）。同时药物研究层面目前已有少数几款IL-17新药将适应症放在抗肿瘤层面，比如HCW Biologics的HCW9206适应症为急性髓系白血病，CaroGen Corp的CARG-2020适应症为结直肠癌，虽然目前大多数针对肿瘤的IL-17疗法均在临床前，但随着基础研究水平的进步，或许IL-17还真能成为部分抗肿瘤治疗的新靶点。 小结 从新药研发企业的角度上看，集中开发IL-17其实也是无奈之举，这一点和前几年的PD-1本质上是一样的。 纵然IL-17相较众多自免靶点确实有不少优势，但面对全球药企的共同投入，最后只能是上市药品越来越多，同质化研发靶点扎堆进场，卷管线的同时，还卷价格，甚至部分还未上市的IL-17管线，其上市价格就已注定，且上市产品数量的上涨，这个趋势还将进一步加剧。 此外，这仅是IL-17靶点领域自身的问题，难保后续不会出现IL-17的迭代产品，比如目前已有趋势的IL-23通路。 因此，在如今IL-17这个红海市场，一味做FIC（First-in-Class）产品已经没有太大的意义了，后续企业要么能做出有效性、安全性划时代的产品，要么就必须从更多小的差异点上寻求机会，比如口服制剂、外用制剂、多靶点联合以及抗肿瘤适应症。 市场竞争从来都不是仁慈的，优胜劣汰的大趋势下，只有在严峻的环境下依靠自身能力脱颖而出的企业，最终才能在市场上生存并持续发展。 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 博药内容中心 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

双抗正值风口，三抗已初露苗头。 2025年1月13日，先声药业旗下抗肿瘤创新药公司先声再明宣布，已与全球制药公司艾伯维（AbbVie）就其处于中国和美国进行临床1期研究阶段的，GPRC5DxBCMAxCD3的TCE三抗管线SIM0500达成许可选择协议，艾伯维将支付给先声再明一定的预付款以及最高10.55亿美元的选择性权益付款和里程碑付款，以及大中华区以外地区的销售分成。 尽管单克隆抗体和双特异性抗体在临床治疗上都发挥了至关重要的作用，但对于恶性肿瘤的治疗疗效仍然有限。随着抗体药物的发展，同时靶向三个特异性抗原结合位点的三特异性抗体，在肿瘤治疗领域展现了非凡的应用前景。 与双特异性抗体相比，三特异性抗体还能够与肿瘤细胞或免疫细胞表面的另一个靶点相结合，或桥接免疫细胞并阻断双信号通路等作用，更有利于将药物或免疫细胞重定向至肿瘤部位，增强结合特异性，提高靶向性，降低脱靶毒性，从而提升抗肿瘤能力。 因此，虽然当下全球暂时没有三抗药物获批，可是已经有不少中国Biotech布局其中。同时，MNC也从2024年开始布局，或许我们将在2025年的BD交易中看到越来越多的三抗管线。 01 MNC悄然入局 2024年三抗的交易数量超过了过去3年的总和且总额近80亿美元。 与双抗的双靶点相比，三抗的抗体组合更加丰富多样，也为抗体药物的研发提供了更多的空间。因此，MNC开始通过并购、许可交易以及股权投资等方式入局三抗/多抗赛道。 近几年三抗交易情况，据公开信息收集整理 可以看到，包括辉瑞、艾伯维、GSK、吉利德以及默沙东这些MNC在2024年都已出手，特别是默沙东一年内就花了近40亿美元并购两家专注于三抗药物开发的公司，可见其对三抗的态度。 其中，以30亿美元卖给默沙东的EyeBio值得一说。EyeBio成立于2021年，迄今为止融资1.3亿美元，而默沙东早在A轮就参与其中。2024年2月，EyeBio公布了其核心管线EYE103的1b/2a期临床积极数据，随后在5月，默沙东便出手并购，到了8月，Clinicaltrials网站便出现了EYE103临床2/3期试验的信息，可谓是惟快不破。 默沙东在2024年1月并购Harpoon的交易则更凸显默沙东对三抗的看好。此次交易除了收获临床中颇具前景的DLL3/CD3抗体管线外（MK6070），还得到了Harpoon多个三特异抗体平台，其中包括在肿瘤微环境中特异性激活的ProTriTAC和TriTAC-XR三特异抗体平台这一前瞻性技术平台。 值得注意的是，据Insight数据库信息，MK6070和罗氏的RO7616789以及泽璟生物的ZG006是全球范围内仅有的三款进入临床阶段的靶向DLL3的三抗管线。到了8月份，第一三共与默沙东签订MK6070的全球共同开发和商业化协议（默沙东保留该药在日本的独家权力），第一三共将付出1.7亿美元的首付款。 有意思的是Harpoon也曾出现在艾伯维的故事里，早在2019年，艾伯维以3000万美元+5000万美元的里程碑付款获得了Harpoon旗下一条三抗管线的全球独家授权。只是后来艾伯维对其重视不够，将权益退回。 此次艾伯维花大价钱收购先声再明的三抗管线，很有可能是受到竞争对手的影响。例如强生旗下就拥有CD38单抗、BCMA-CAR-T、BCMAxCD3双抗、甚至GPRC5DxCD3双抗等多个多发性骨髓瘤（MM）领域产品，而艾伯维自身仅有一款BCMAxCD3双抗似乎显得势单力薄。 先声再明的GPRC5D/BCMA/CD3三抗在前期研究中表现出了针对MM细胞的强大T细胞毒性效应，肿瘤杀伤效果显著，耐受性好，起效剂量低，停药后肿瘤不复发等多重优势。对艾伯维而言，既然错过了GPRC5D/CD3双抗，直接入局BCMA/GPRC5D/CD3三抗也不失为一种选择。 从这些并购事件不难看出，进入临床阶段的三抗管线拥有较高的交易价值。此外，涉及热门靶点的三抗管线，也极具BD潜力。目前，全球的三抗管线已经开始向肿瘤和自免这两大市场推进。 02 超100条管线在研，默沙东靠并购领先 三抗的多样性带来的更多可能性，让药企趋之若鹜。 尽管目前尚未有三抗药物获批，但已有多家生物医药企业布局三特异性抗体，并研发设计出具有迭代优势的靶点组合药物。据不完全统计，目前全球三抗药物管线已超百条，其中约有一半已进入临床阶段，只是大多数尚处于临床早期阶段。 部分在研三抗管线，据公开信息整理 MNC中，赛诺菲布局较多，如靶向Anti-CD3/CD38/CD28的SAR442257，其介导了强烈的肿瘤细胞杀伤作用，与抗CD38单抗相比，SAR442257在体外对CD38高表达和CD38低表达的MM细胞均表现出高3~4个数量级的杀伤效力。SAR443579（NKp46/CD16/CD123）则有可能成为血液瘤患者的新选择。辉瑞开发的Anti-IL-13/IL-4/TSLP(PF-07275315)，属于三功能融合蛋白，针对特应性皮炎已进入临床2期。 从时间上来看，全球的三抗/多抗管线从2021年开始大幅增长，国内同样也是从这一年开始出现增长。到了2024年，已经有多家中国Biotech布局三抗赛道，仅这一年，国内就有超过10条三抗1类新药管线首次在国内获批IND，进展较快的包括天广实、百利天恒、神州细胞、信达生物、嘉和生物、泽璟生物、恩沐生物、博锐生物以及普米斯等。 从适应症分布来看，三抗延续了单抗和双抗类药物类似的思路，最热门的领域依然是肿瘤，整体管线占比超过50%，毕竟抗肿瘤药物市场需求大、医保覆盖范围广，企业有推动创新的动力。 03 国产三抗百花齐放 国内药企正悄然加速三抗赛道的研发。 如基石药业在2024年底宣布旗下用于治疗多种实体瘤的管线CS2009（PD-1/VEGF/CTLA-4三特异性抗体）已在澳大利亚递交临床试验申请。受此消息影响，公司股价一度上涨7%。 市场之所以如此热情，既有康方双抗在2024年的铺垫，也有市场对于后续三抗爆发的期待。 从作用机制来看，PD-1/VEGF/CTLA-4三特异性抗体相对于康方PD-1/VEGF双抗，anti-CTLA-4能促进更多初始T细胞激活、迁移浸润至肿瘤组织。在第39届癌症免疫治疗学会年会上基石药业公布的临床前数据显示，CS2009展示出优于潜在竞品(包括PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGFA双抗以及抗PD-1/抗CTLA-4联合疗法)的抗肿瘤活性。 此外，阿斯利康的PD-1/CTLA-4双抗目前也有4项适应症（非小细胞肺癌、胸膜间皮瘤、宫颈癌和头颈鳞癌）处于临床3期阶段，且从前期数据来推断成功概率较高。并且这些靶点都是成熟靶点，组合之下能覆盖包括非小细胞肺癌、卵巢癌、肾细胞癌、宫颈癌、肝细胞癌、胃癌等多个肿瘤适应症。同时对于PD-(L)1疗法响应不佳的PD-L1低表达或PD-L1阴性的群体也能进一步获益。 如果说康方的PD-1/VEGF双抗有希望向K药发起冲击，那么基石药业和宏成药业都有布局的PD-1/CTLA-4/VEGF三抗是否也有进一步的空间呢？ 三特异性抗体按照作用机制的不同主要分为：T细胞接合器、免疫检查点抑制剂、NK 细胞接合器、靶向三个肿瘤相关抗原、延长半衰期的TCE以及三功能融合蛋白等。目前的国产三抗管线类型相对全面。 恩沐生物的CMG1A46药物为靶向CD3/CD19/CD20的三特异性抗体，其适应症为急性淋巴细胞白血病、血液肿瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤。CMG1A46同时靶向 T细胞表面的CD3以及B细胞上的两个抗原表位CD20和CD19，通过募集CD3+T细胞增强T细胞功能，介导B细胞耗竭并杀死表达CD19/CD20的B细胞。 基石药业的CS2006是靶向4-1BB/PD-L1/HSA的三特异性抗体，它是一款免疫检查点抑制剂，同时靶向肿瘤免疫抑制性PD-1/PD-L1通路和肿瘤免疫刺激性4-1BB通路，发挥PD-L1阻断作用以及4-1BB激活的协同效应，仅局部激活肿瘤定向的特异性免疫应答。 嘉和生物的GB263(Anti-EGFR/cMET/cMET)则走了靶向三个TAA的路径。通过靶向EGFR和两种不同的cMET表位，阻断cMET及EGFR的信号通路，下调cMET和EGFR的蛋白水平。拓创生物的TAVO-412也选择了类似思路。 普米斯生物的PM-8003是靶向PD-L1/TGF-β/VEGF的三功能融合蛋白，通过阻断TGF-β通路可以减少Treg细胞的数量，增加效应T细胞的活性，从而恢复对抗PD-L1治疗的敏感性。 有意思的是，国产三抗才刚加速，四抗就已经起步。 2024年12月20日，百利药业GNC-038四特异性抗体注射液的临床试验申请获得NMPA默示许可。9月20日，百利药业GNC-077多特异性抗体注射液临床试验也获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准。 基于GNC平台，百利天恒开发了多款候选药物。其中，除未披露的GNC-077外，还有3款四特异性抗体已处于临床开发阶段，包括GNC-038（CD3 × 4-1BB × PD-L1 × CD19）、GNC-035（CD3 × 4-1BB × PD-L1 × ROR1）和GNC-039（CD3× 4-1BB × PD-L1 × EGFRvIII）。 可以看到国产多抗在肿瘤领域布局较为全面，考虑到近来MNC频繁收购双抗资产，并着手将肿瘤双抗管线拿去做自免临床，未来三抗在自免市场同样极具想象空间。 04 自免开始卷三抗 TCE的热浪终究开始扑向了自免。 2024年TCE双抗出尽了风头，如CD19/CD3，CD20/CD3等。2024年的交易显示未来三抗TCE将是一个重要的发展方向。2024年10月，GSK宣布以8.5亿美金收购中国恩沐生物的三特异抗体CMG1A46，根据协议，GSK将向恩沐生物支付3亿美金的首付款。 值得注意的是，新闻显示GSK计划开发和商业化CMG1A46，并将重点放在B细胞驱动的自身免疫疾病上，如系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎（LN），并有可能扩展到相关的自身免疫疾病。 据之前披露的信息，CMG1A46不仅可以杀伤CD19、CD20双阳性的B细胞，还可以清除CD19或者CD20单阳性的细胞，同时在体外的半数效应浓度仅为0.3pM，与传统的1+1型CD20 TCE相比，具有更好的安全性和更强的活性。在体内，CMG1A46可以在24小时内快速的清除B细胞，与传统CD20 TCE双抗相比可以给到更高的剂量，在1mpk的剂量下对B细胞的清除持续了28天。 艾伯维此次收购先声药业的SIM0500三抗，在血液瘤之外，BCMA和GPRC5D靶点在某些自免疾病的B细胞上也有表达，现有靶向BCMA的药物已经在干燥综合症、NMOSD、系统性硬化症、类风湿关节炎等自免疾病中展现出疗效。未来SIM0500在自免领域同样具有开发潜力。 有意思的是，NewCo的风也开始吹到国产多抗上。 2025年1月，药明生物与Candid Therapeutics达成研究服务合作协议，Candid将拥有一款基于药明生物通用型多特异性抗体专利技术平台WuXiBody发现的，处于临床前开发阶段的三特异性抗体的全球权益。就在20多天前，Candid还一口气宣布了三笔关于TCE与中国Biotech的研发合作交易。 2024年11月，维立志博与风险投资公司Aditum Bio就一款三抗药物达成了一项产品的独家选择权及许可协议，双方将基于维立志博CD19/BCMA/CD3三特异性T细胞衔接器（TCE）LBL-051，成立新药研发公司Oblenio。 三特异性抗体管线有望成为2025年靓丽的风口。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

点击蓝字 关注我们 本周，热点不少。首先看审评审批方面，多个药获批，很值得一提的就是，奥赛康药业1类新药利厄替尼片获批上市；其次是研发方面，多个药取得重要进展，其中，全球第2款PROTAC药物BMS-986365进入Ⅲ期阶段；最后是交易及投融资方面，有不少交易尘埃落定，最大金额的是，强生146亿美元收购Intra-Cellular。 本期盘点包括审评审批、研发、交易及投融资三大板块，统计时间为2025.1.13-1.17，包含23条信息。  审评审批 NMPA 上市 批准 1、1月13日，NMPA官网显示，和黄医药的赛沃替尼片（Savolitinib、商品名：沃瑞沙）获批新适应症，用于治疗初治MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者。赛沃替尼是一种口服的高选择性小分子c-Met抑制剂，最初由和黄医药开发。2011年，和黄医药与阿斯利康达成一项全球许可协议，将共同开发沃瑞沙并促进其商业化。 2、1月13日，NMPA官网显示，强生的厄达替尼片（商品名：博珂）获批上市，用于治疗携带易感型FGFR3基因变异，且既往接受至少一线含抗PD-1或抗PD-L1期间或之后出现疾病进展的手术不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者。厄达替尼片是一款新型靶向治疗药物，可显著改善携带FGFR3基因变异患者的总生存期和无进展生存期。 3、1月13日，NMPA官网显示，上海生物制品研究所3.3类生物制品贝伐珠单抗注射液生物类似药获批上市，用于治疗非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、卵巢癌和宫颈癌等适应症。贝伐珠单抗是一款抗血管内皮生长因子（VEGF）人源化单克隆抗体。 4、1月16日，NMPA官网显示，英派药业的塞纳帕利胶囊（senaparib、商品名：派舒宁）获批上市，用于国际妇产科联盟（“FIGO”）Ⅲ-Ⅳ期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者在一线含铂化疗达到完全或部分缓解后的维持治疗。塞纳帕利是一款PARP抑制剂，获得“十三五”国家重大新药创制专项的立项支持并顺利完成验收。 5、1月16日，NMPA官网显示，奥赛康药业1类新药利厄替尼片（limertinib、商品名：奥壹新）获批上市，用于治疗既往接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。利厄替尼由奥赛康药业与上海药物所、广州健康院合作开发，是一款高选择性、不可逆第三代EGFR-TKI。 申请 6、1月14日，CDE官网显示，智翔金泰瑞的斯乐韦米单抗注射液（GR1801）申报上市，用于治疗成人疑似狂犬病病毒暴露后的被动免疫。斯乐韦米单抗是一款由智翔金泰自主研发的重组全人源抗狂犬病病毒（Rabies Virus、RABV）双特异性抗体，注册分类为治疗用生物制品1类，作用靶点为RABV的包膜糖蛋白（Glycoprotein、G蛋白）。 7、1月15日，CDE官网显示，勃林格殷格翰的宗格替尼（Zongertinib）申报上市，用于治疗携带HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过系统治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。宗格替尼是一种选择性HER2抑制剂，2024年4月，BI与中国生物制药签署了战略合作协议。 8、1月15日，CDE官网显示，第一三共（Daiichi Sankyo）5.1类新药盐酸吡昔替尼胶囊（PLX3397）申报上市，用于治疗伴有重度病变或功能受限且无法通过手术改善的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成年患者。吡昔替尼（pexidartinib）是一款CSF1R小分子抑制剂，该产品已经于2024年10月被CDE正式纳入优先审评。 9、1月15日，CDE官网显示，美纳里尼和赛生药业的5.1类新药注射用美罗培南韦博巴坦申报上市，这是一款抗生素复方制剂（商品名：Vaborem），为新型抗菌药物。赛升药业在2022年8月与美纳里尼亚太公司达成许可及合作协议，从而可在中国境内独家开发和商业化该产品。 临床 批准        10、1月15日，CDE官网显示，阿斯利康1类新药AZD0022获批临床，拟开发治疗携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤。这是一款KRAS G12D抑制剂，目前在国际范围内处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。阿斯利康在2023年11月与祐森健恒达成授权合作，获得AZD0022。 11、1月15日，CDE官网显示，金赛药业1类新药GenSci120注射液获批两项适应症，拟开发治疗系统性红斑狼疮（SLE）、原发性干燥综合征（pSS）。GenSci120注射液是一款PD-1激动剂。全球范围内已有十几款PD-1激动剂类产品正在研发，但多数尚处于临床前阶段。进展较快的产品包括Anaptys Bio公司开发的激活性PD-1单克隆抗体rosnilimab，正Ⅱ期。 12、1月15日，CDE官网显示，赛诺菲1类新药Itepekimab注射液获批临床，拟用于治疗慢性鼻窦炎不伴鼻息肉（CRSsNP）患者。这是一款靶向IL33的单克隆抗体，由赛诺菲与再生元（Regeneron）合作开发。该产品此前已经在中国获得多项临床，适应症包括治疗非囊性纤维化支气管扩张症（NCFB）、中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的添加维持治疗。 FDA 上市 批准 13、1月15日，FDA官网显示，礼来的Mirikizumab（商品名:Omvoh）获批第2项适应症，用于治疗成人中度至重度活动性克罗恩病。Mirikizumab继2023年10月被批准为治疗中度至重度活动性成人溃疡性结肠炎（UC）的同类首创疗法之后，现在又被批准用于治疗两种类型的炎症性肠病（IBD）。Mirikizumab通过靶向IL-23p19这一特定蛋白来减轻胃肠道内的炎症。 14、1月17日，FDA官网显示，阿斯利康的Calquence（阿可替尼）获批新适应症，用于联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗既往未经治疗且不适合自体造血干细胞移植的套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。该药物是首个获准用于一线治疗MCL的BTK抑制剂。 研发 临床状态 15、1月13日，Clinicaltrials官网显示，Celgene启动了蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）BMS-986365的首个Ⅲ期临床试验，该临床是一项随机、开放标签、适应性研究（n=960），旨在评估BMS-986365对比研究者选择（恩杂鲁胺+阿比特龙+泼尼松/泼尼松龙或多西他赛+泼尼松/泼尼松龙）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的安全性和有效性。研究的主要终点为第4年患者的放射学无进展生存期（rPFS）变化。 16、1月13日，Clinicaltrials官网显示，石药集团启动了SYH9056（马来酸左旋氨氯地平+缬沙坦）的Ⅲ期临床试验。该研究是一项多中心、随机、双盲、平行对照临床试验（n=606），旨在评估SYH9056治疗接受4周马来酸左旋氨氯地平单药或缬沙坦单药治疗后血压仍未得到控制的中重度原发性高血压成年患者的疗效和安全性。研究的主要终点是第12周患者的坐位收缩压相较于基线的变化。 临床数据 17、1月13日，Biohaven宣布，BHV-1400的首个I期研究取得了初步的积极数据。数据显示，BHV-1400可以在单次给药4h内迅速、强效、选择性降低IgA肾病患者的致病性半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）抗体水平，同时将IgA等免疫球蛋白的水平保持在正常范围内。BHV-1400是Biohaven基于其胞外蛋白分子降解剂（MoDE）技术平台开发的一款靶向去除异常蛋白（TRAP）降解剂。 18、1月14日，恒瑞医药宣布，其与Kailera Therapeutics正在共同开发的GLP-1/GIP双受体激动剂HRS9531注射液8mg在减重Ⅱ期临床研究（HRS9531-203）中显著减低体重，同时安全性、耐受性良好。HRS9531是恒瑞医药研发的一种新型GLP-1/GIP双受体激动剂，减重与降糖适应症均已进入于Ⅲ期研发阶段。 交易及投融资 19、1月13日，GSK宣布，收购IDRx。根据协议，GSK将支付10亿美元的预付款，并有可能根据监管批准情况再支付1.5亿美元的里程碑款项。此次收购的核心资产为IDRX-42，该药是一种高度选择性的KIT酪氨酸激酶抑制剂（TKI），旨在用于胃肠道间质瘤的一线和二线治疗。胃肠道间质瘤通常发生在胃肠道，80%的病例由KIT基因突变驱动。 20、1月13日，三生制药附属公司沈阳三生宣布，与映恩生物就HER2 ADC药物DB-1303达成合作协议。协议约定，沈阳三生将获得映恩生物开发的HER2 ADC药物 DB-1303多个适应症在中国大陆、中国香港和中国澳门的商业化权利。映恩生物将获得2500万美元不可退回首付款，未来映恩生物有资格获得至高4200万美元的研发里程碑、以及潜在额外的销售里程碑付款。同时，映恩生物将继续负责推进相关适应症在合作区域的临床开发和注册等工作。 21、1月13日，强生宣布，已与Intra-Cellular达成协议，将以每股132美元的价格收购后者所有流通股份，总交易额约为146亿美元。通过协议，强生获得了Intra-Cellular的每日1次口服抗精神病产品Lumateperone（商品名：Caplyta、卢美哌隆）。该药物是一款5-羟色胺2A（5-HT2A）受体拮抗剂和多巴胺受体D2调节剂，已于2019年12月被FDA批准用于治疗精神分裂症成人患者。 22、1月13日，先声药业宣布，与艾伯维订立许可选择权协议。根据协议，艾伯维将拥有候选药物SIM0500的许可权益。SIM0500正在中美两国针对复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）患者进行临床I期研究。SIM0500是一款人源化GPRC5D/BCMA/CD3三特异性抗体，由先声药业通过其专有的T细胞衔接器多特异性抗体技术平台开发。 23、1月14日，阿斯利康宣布，与宜联生物签署临床研究合作协议。双方将基于在临床前研究中展现出的联用协同效应，共同探索阿斯利康免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗联合宜联生物靶向B7H3的抗体偶联药物YL201治疗多种实体瘤的潜力。双方将共同启动一项多中心、开放性、Ⅰ/Ⅰb期研究，旨在评估两款药物联合治疗在实体肿瘤患者中的安全性、有效性和药代动力学。 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票 【智药研习社近期直播】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~