默沙东 2 款潜在重磅药临床数据积极，AZ「EGFR/c-Met」双靶点 ADC 国内报临床…| Insight 新药周报

2023-03-12

优先审批上市批准抗体药物偶联物申请上市医药出海

据 Insight 数据库统计，本周（3 月 5 日-3 月 11 日）全球共有 36 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 获批上市，3 款申报上市，3 款获批临床，9 款申报临床。下文中，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 36 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，4 款申报上市，12 款申报临床。本周国内首次启动临床的 2 款创新药（含改良新）来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）（PS：以下图片如无特殊说明，均来自 Insight 数据库）获批上市海和药物：国产第 2 款 MET 抑制剂「谷美替尼」获批3 月 8 日，国家药监局发布公告，批准了海和药物 1 类新药「谷美替尼」的上市申请。这是一款口服高选择性 MET 抑制剂，用于 MET 外显子 14 跳变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），此前该药申报上市之时，曾被纳入优先审评。谷美替尼是一款口服强效、高选择性小分子 MET 抑制剂，由海和药物与中国科学院上海药物所合作研发。临床前研究显示：该药可强效和特异性靶向抑制 MET 激酶活性，并可以选择性抑制 MET 异常的非小细胞肺癌肿瘤模型的生长。这种异常激活可通过非 HGF 依赖性机制发生，主要包括 MET 14 号外显子跳跃突变、MET 扩增、重排和 MET 蛋白过表达。MET 被认为是继 EGFR/ALK 之后 NSCLC 精准治疗领域又一重要的分子治疗靶点。目前全球范围只有三款针对 METex14（MET14 外显子）跳跃突变小分子抑制剂获批上市，分别是默克的特泊替尼、诺华的卡马替尼，以及和黄医药的赛沃替尼，均针对 NSCLC 患者。卡马替尼和特泊替尼分别于 2020 年 5 月和 2021 年 2 月获 FDA 批准上市。目前 NCCN 指南对于 NSCLC 一线全身治疗前检出 MET 14 号外显子跳跃突变的患者，指南优先推荐使用卡马替尼或特泊替尼作为一线治疗。不过两款药物在中国都尚未上市，其中默克的特泊替尼动作更快，其上市申请已于 22 年 3 月获 CDE 受理，预计今年有望获批上市；而诺华的卡马替尼则略晚一年，今年 2 月申报上市。申报上市1、赛诺菲「度普利尤单抗」新适应症国内报上市3 月 7 日，据 CDE 官网显示，赛诺菲「度普利尤单抗」新适应症的上市申请获受理（受理号：JXSS2300021）。据 CDE 官网 2 月 22 日信息显示，已将赛诺菲菲度普利尤单抗注射液用于治疗成人结节性痒疹的上市申请纳入优先审评。而今日获受理的上市申请适应症即有可能就是该适应症。度普利尤单抗此前已在国内获批 3 项适应症。度普利尤单抗首次上市批准时间为 2020 年 6 月，用于治疗成人中重度特应性皮炎，随后，又陆续申报两项适应症，分别针对 12 岁及以上的中重度特应性皮炎患者，以及 6～12 岁的中重度特应性皮炎患者，均以儿童用药的理由纳入优先审评审批并取得批准。度普利尤单抗国内获批适应症度普利尤单抗（Dupilumab）是赛诺菲与再生元合作开发的一款人源性单克隆抗体，靶向 IL-4Rα。通过结合 IL-4Rα，度普利尤单抗可同时阻断 IL-4 和 IL-13 信号通路，IL-4 和 IL-13 被认为是特应性皮炎持续性炎症的主要驱动因子。针对结节性痒疹，已在去年 9 月、12 月分别在美国、EMA 获批上市，也是全球首款专门用于治疗结节性痒疹的药物。该适应症的顺利获批是基于两项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床 PRIME2、PRIME 试验。该两项研究分别在 160 例和 151 例结节性痒疹成人患者中，评估了度普利尤单抗（Dupixent）的疗效和安全性。PRIME2 研究结果显示，达到主要终点方面：治疗第 12 周时，度普利尤单抗治疗组有 37% 的患者瘙痒程度较极鲜检查时有临床意义的减轻，而安慰剂组为 22%（p = 0.0216）。同时，也达到了关键次要终点：在治疗第 24 周时，度普利尤单抗治疗组瘙痒较基线有临床意义减轻的患者比例是安慰剂组的 3 倍（58% vs 20%，p<0.0001）；此外，度普利尤单抗治疗组皮损达到完全清除或几乎完全清除的患者比例是安慰剂组的 3 倍（45% vs 16%）。PRIME 研究结果则显示：在治疗 24 周时，度普利尤单抗治疗组中有 60% 患者瘙痒程度较基线检查时有临床意义的减轻，而安慰剂组为 18%（p<0.0001）。此外，度普利尤单抗治疗组中 48% 患者皮损达到完全清除或几乎完全清除，而安慰剂组为 18%（p = 0.0004）。在安全性方面，与度普利尤单抗在已批准的其他皮肤病适应症中的已知安全性特征基本一致，常见不良反应为结膜炎。2、石药集团 PD-1 单抗申报上市3 月 10 日，CDE 官网显示，石药集团的 1 类新药恩朗苏拜单抗上市申请获受理。这是一款 IgG4 型 PD-1 单抗，用于治疗至少一线含铂方案化疗失败的 PD-L1 表达阳性的复发或转移性宫颈癌 PD-L1 表达阳性的复发或转移性宫颈癌患者。据石药集团公告，恩朗苏拜单抗一线治疗宫颈癌的 III 期确证性临床试验如今也已经启动。恩朗苏拜单抗（研发代号：SG001、SYSA1802）最早在 2018 年度申报临床并获得 NMPA 批准，2019 年 2 月启动了首个临床试验。据 Insight 数据库显示，目前恩朗苏拜单抗登记了 11 项临床试验，除宫颈癌之外还布局了卵巢癌和三阴乳腺癌适应症。恩朗苏拜单抗的 III 期确证性临床 SYSA1802-007 研究（登记号：NCT05715840/CTR20230132）最早登记并公示于 2023 年 1 月 16 日，并在 1 月 31 日完成了首例入组，主要指标预计在 2024 年 7 月完成。这是一项随机、平行、三盲国内 III 期临床试验，拟入组 368 人，评估恩朗苏拜单抗 + 铂类化疗联合或不联合贝伐珠单抗相较于安慰剂 + 铂类化疗联合或不联合贝伐珠单抗一线治疗 PD-L1 CPS ≥ 1 的宫颈癌 PD-L1 CPS ≥ 1 的宫颈癌患者，主要终点包括 3 个：安全性导入（Safety Lead-in）、PFS 和 OS。3、安斯泰来：「维恩妥尤单抗」国内报上市3 月 10 日，CDE 官网显示，安斯泰来的 ADC 药物「注射用维恩妥尤单抗」在国内申报上市，作为无铂疗法用于治疗既往接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin）是同类首创的直接作用于 Nectin-4 的一种 ADC 药物。在美国，维恩妥尤单抗在 2019 年 12 月首次获批上市；2021 年 7 月，FDA 授予该药常规批准，并扩大适应症，用于治疗顺铂不耐受且既往接受过一线或多线系统治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者。维恩妥尤单抗的上市申请基于一项单臂、开放标签、多中心的 II 期临床试验 EV-203 试验（NCT04995419）的数据。EV-203 是 EV-301 试验和 EV-201 试验队列 1 的桥接试验，该研究的有效性和药代动力学数据与全球数据一致。试验共入组 40 例患者，旨在评估维恩妥尤单抗治疗既往接受 PD-1/PD-L1 抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的中国患者的疗效、安全性和药代动力学特征。结果显示，EV-203 达到了其主要终点，即与历史对照相比，经独立审查委员会（IRC）确认的接受 enfortumab vedotin 单药治疗患者的客观缓解率（ORR）达到统计学意义。临床试验结果披露和铂医药：国产首款 FcRn 抑制剂 III 期研究结果积极3 月 6 日，和铂医药宣布其在研 FcRn 抑制剂巴托利单抗（HBM9161）治疗全身型重症肌无力（「gMG」）的 III 期临床研究达到主要终点及关键次要终点。本次关键 III 期临床研究旨在评估巴托利单抗在治疗中国 gMG 患者时的疗效及安全性。结果显示，达到主要研究终点及关键次要研究终点。在安全性方面，巴托利单抗治疗总体上安全且耐受性良好，未发现新的安全性信号。巴托利单抗成为首个在中国 gMG 人群中被证实属有效及安全的抗 FcRn 疗法。同时这也是巴托利单抗在全球范围内的首个关键性试验积极结果。FcRn 于防止 IgG 抗体降解中扮演关键角色。高水平的致病性 IgG 抗体会诱发多类自身免疫性疾病。巴托利单抗为一种全人源单克隆抗体，其选择性地结合及抑制新生儿 FcRn。巴托利单抗最初由 Hanall 制药开发，2017 年 9 月和铂医药与该公司达成合作，以最高 8100 万美元的预付款、开发、注册和销售里程碑、以及基于净销售额的特许权使用费获得了两款新型生物制剂的大中华区权益。而巴托利单抗（Hanall 代号：HL161）就是其中一款。Hanall 公司在海外还与 Roivant Sciences 和 Immunovant Sciences 达成合作。在大中华区，2022 年 10 月，石药集团与和铂医药达成协议，石药以 1.5 亿元的首付款 + 最多 8.61 亿元潜在里程碑付款，获得独家授权，以在大中华区开发、生产和商业化该产品。和铂医药则负责了巴托利单抗在中国针对 gMG 的完整临床实验的设计与执行。巴托利单抗医药交易除 gMG 外，据 Insight 数据库，和铂医药还在拓展巴托利单抗更多适应症，免疫性血小板减少症（ITP）正在开展 II/III 期临床研究，此外，视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）、天疱疮（PV）等均已进入临床阶段。巴托利单抗全球开发进展甘特图申报临床阿斯利康 EGFR/c-Met 双靶点 ADC 国内报临床3 月 9 日，据 CDE 官网显示，阿斯利康 EGFR/c-Met 双靶点 ADC 国内申报临床（受理号：JXSL2300048）。AZD9592 为阿斯利康基于自有 ADC 平台开发的一款 EGFR/c-Met 双靶点 ADC 药物，而非外部合作，采用新型拓扑异构酶 1 载荷，旨在解决奥希替尼耐药问题。据 Insight 数据库显示，AZD9592 于 2022 年 12 月 22 日首次启动了一项国际多中心 I 期临床试验（登记号：NCT05647122），旨在评估在 AZD9592 在晚期实体瘤患者中作为单一疗法或与奥希替尼联用的有效性及安全性。当前试验正在开展中，预计于 2024 年 10 月完成试验的主要指标。NCT05647122 试验信息除阿斯利康外，百奥赛图也布局了同类产品，其 EGFR x MET 双靶点 ADC YH013 当前也处于临床前阶段。全球首款也是当前唯一一款上市的 EGFR/c-Met 抗体为强生制药开发的 Amivantamab，2021 年 5 月以亮眼的 Ib 期临床数据获 FDA 加速批准，用于治疗铂类化疗后进展的 EGFR 外显子 20 插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。看到了先驱者尝到了胜利的果实，贝达药业、岸迈生物、君实、翰森制药等国内众多药企也纷纷涌入该赛道。国内企业布局 EGFR/c-Met 双抗除双特异性抗体外，嘉和生物则差异化布局了 EGFR/cMET/cMET 三特异性抗体 GB263T。作为一种针对 EGFR 和两个不同 cMet 表位的三特异性抗体，GB263T 拥有两个 Fab 结合 EGFR。其 Fc 片段发生了突变，增强了 Fc 功能。因此，GB263T 具有高度差异化的设计，表现出多种作用机制，可同时抑制原发性及继发性 EGFR 突变及 cMet 信号通路。从成分类别来看，除以上提及的 ADC、双抗、多抗外，据 Insight 数据库显示，还有在布局抗体类融合蛋白的，Abion 公司布局的 ABN201 当前还处于临床前阶段。境外创新药进展境外部分，本周共有 10 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 3 款获批上市，4 款获批临床，1 款申报临床。申报上市卫材/渤健：阿尔茨海默病潜在重磅疗法获优先审评资格3 月 7 日，卫材（Eisai）和渤健（Biogen）宣布，FDA 已经接受卫材为阿尔茨海默病抗体疗法 Leqembi（lecanemab）递交的补充生物制品许可申请（sBLA），这一 sBLA 寻求将 Leqembi 的加速批准转为完全批准。FDA 同时授予这一申请优先审评资格，预计在今年 7 月 6 日之前做出回复。FDA 计划召开专家咨询委员会讨论这一申请。阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病，而淀粉样蛋白沉积是患者大脑的标志性特征。靶向淀粉样蛋白是阿尔茨海默病新药开发的重要方向之一。Leqembi 为抗 β 淀粉样蛋白（Aβ）抗体，能与可溶性 Aβ 聚合体结合，并且促进它们的清除。它具有改变疾病病理，缓解疾病进展的潜力。今年年初，FDA 基于 Leqembi 降低患者大脑中淀粉样蛋白水平的临床试验结果，加速批准其上市。它在中国的上市申请也已拟纳入优先审评。这一 sBLA 是基于近日发表的全球性验证性 3 期临床试验结果。在这项试验中，Leqembi 达到试验主要终点和所有关键性次要终点。这一试验的详细结果已经在《新英格兰医学期刊》上发表。去年 9 月公布的顶线数据显示，lecanemab 与安慰剂相比，在 18 个月后将评估患者认知和日常功能的综合评分 CDR-SB 的增加速度降低 27%（CDR-SB 评分越高意味着患者临床功能越低）。详细数据显示，18 个月后，lecanemab 组的 CDR-SB 的变化为 1.21 分，比安慰剂组（1.66 分）少 0.45 分（95% CI，-0.67，-0.23，P<0.0001）。在接受治疗 6 个月后，lecanemab 组与安慰剂组的 CDR-SB 评分就出现统计显著的差别，并且在治疗过程中差别持续扩大。临床试验结果披露1、默沙东：2 款潜在重磅药临床数据积极3 月 6 日，默沙东公布了两款潜在重磅心血管新药的积极临床数据，并举行了投资者活动，探讨此次发布的数据，分享公司心血管领域在研管线进展更新。首先，默沙东披露了在研口服 PCSK9 抑制剂 MK-0616 治疗成人高胆固醇血症患者的 2b 期临床试验的积极结果，并计划于今年下半年启动 III 期关键研究。该研究旨在评估 4 种不同剂量 MK-0616（6、12、18 和 30 mg）在患有高胆固醇血症的成人患者中的有效性和安全性。研究共入组 381 人，结果显示，在第 8 周，与安慰剂相比，所有剂量的 MK-0616 均显著降低了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，降幅从 41.2%（6 mg，CI 95%：-47.8～-34.7；p <0.001）至 60.9 %（30 mg，95% CI：-67.6～-54.3；p<0.001）。来自：默沙东 3 月 6 日投资者文档且表现出良好的耐受性。来自：默沙东 3 月 6 日投资者文档据 Insight 数据库显示，目前全球共有 3 款 PCSK9 抑制剂获批，包括两款 PCSK9 单抗，分别为赛诺菲/再生元联合研发的 Praluent（阿利西尤单抗注射液）、安进的 Repatha（依洛尤单抗注射液），以及诺华于 2019 年耗费 97 亿美金通过收购 The Medicines 获得的 siRNA 基因疗法药物 Inclisiran。全球共获批 3 款 PCSK9 抑制剂不过，这获批的 3 款 PCSK9 抑制剂为皮下注射。而 MK-0616 作为一款 PCSK9 口服大环肽抑制剂，给药更便捷、可及性将更强，如能顺利获批相信定能占据一定的市场。默沙东表示计划于今年下半年启动 MK-0616 III 期关键研究，期待结果。值得注意的是，同日，默沙东公布了在研药物 Sotatercept III 期 STELLAR 研究结果详细数据，这是默沙东在 2021 年 9 月以 115 亿美元收购 Acceleron 制药而获得的肺动脉高压新药。去年披露 III 期临床成功的消息就曾引起业内人士关注。此次公布了 STELLAR（NCT04576988）研究的完整数据了，该研究共入组了 323 名受试者，主要终点为 6 分钟步行距离（6 MWD）。结果显示，与安慰剂组相比，接受 sotatercept 治疗的患者，治疗 24 周时 6 分钟行走距离（6 MWD）增加了 40.8 米。且在 9 项次要终点中，8 项达到了显著性改善。这两款潜在重磅药的积极消息，想必也更坚定了默沙东对押注心血管管线的决心。默沙东曾在去年 4 月 5 日的投资者活动上表示，计划在未来 8 年上市 8 款心血管领域西药，预计 2030 年销售额将达到 100 亿美元。2、礼来：AD 药物 Solanezumab 又一临床试验失败3 月 8 日，礼来宣布其在研 AD 药物 Solanezumab 在临床前试验阶段未能达到主要终点和次要终点。在无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗的 A4 研究中，Solanezumab 未能清除淀粉样蛋白斑块或阻止淀粉样蛋白积聚。A4 研究于 2013 年启动，是二级预防临床试验，共招募了 1,100 多名年龄在 65 至 85 岁之间的受试者，这些受试者大脑中有淀粉样蛋白沉积但还未出现临床症状，并被随机分配接受 solanezumab 或安慰剂治疗。接受大约 4.5 年的治疗后，研究结果显示：Solanezumab 仅与可溶性淀粉样蛋白结合，不能显著去除沉积的淀粉样斑块。并未减缓临床前阿尔茨海默病的认知衰退，也不能降低发展为症状性阿尔茨海默病的风险。具体结果如下：目前，礼来还在开发另外两款阿尔茨海默病药物 Donanemab 和 Remternetug，当前正处于 III 期临床阶段。多说一点1.61 亿美元！中国生物制药完成对 F-star 的收购3 月 9 日，中国生物制药宣布，有关 F-star star 所有已发行及发行在外的股份（统称「目标股份」及各自为一股「目标股份」）的收购事项已于二零二三年三月八日（美国东部时间）成功完成，总现金代价约 1.61 亿美元。欢迎关注 Insight 公众号，国内外新药重要资讯，第一时间知道！周报将提供每周盘点，助您一文掌握当周动态。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

默沙东 ​2 款潜在重磅药临床数据积极，AZ「EGFR/c-Met」双靶点 ADC 国内报临床…| Insight 新药周报

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