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2025年，和黄医药的日子有点苦。 在创新药板块一片大好的背景下，和黄医药的股价走得可谓举步维艰。而在2025年中报，和黄医药的业绩惨遭滑铁卢，三款核心产品——呋喹替尼、赛沃替尼和索凡替尼国内销售额均出现下滑，公司不得不下调2025年肿瘤业务收入指引，由年初的3.5-4.5亿美元下调至2.7-3.5亿美元。公司对于下调业绩指引做出了两点解释，第一，来自合作伙伴的里程碑收入延迟至2026年及以后；第二，索乐匹尼布在中国的新药上市申请审评预计完成时间推迟至2025年后。 尽管和黄医药近期股价低迷，但纵观和黄医药的产品管线，仍埋有多项潜力后手，包括赛沃替尼新适应症及美国市场、索凡替尼的胰腺癌适应症、ATTC平台等，倘若潜力后手逐步兑现，和黄医药有望峰回路转，浴火重生。 （一）赛沃替尼：大适应症落地，美国市场即将开花结果 赛沃替尼是和黄医药旗下一款MET抑制剂，2025年上半年市场销售额达1520万美元（-41%），业绩的下滑源于MET14非小细胞肺癌市场竞争格局的加剧。 尽管业绩承压，但赛沃替尼后续商业化放量及适应症落地预期十分强劲。一方面，2025年6月，赛沃替尼和奥希替尼的联合疗法获批用于治疗伴有MET扩增的一线EGFR抑制剂治疗后疾病进展的肺癌患者，该适应症的获批基于一项名为SACHI的Ⅲ期研究，与化疗相比，赛沃替尼联合奥希替尼中位PFS为7.2个月，而化疗组则为4.2个月。此外，赛沃替尼联合奥希替尼一线治疗伴有MET过表达的EGFR突变阳性非小细胞肺癌的Ⅲ期注册性研究正在快速推进中。 另一方面，赛沃替尼正在美国开展联合奥希替尼用于治疗二/三线，伴有MET异常的奥希替尼难治性非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究，预计于2025年下半年完成入组，并于2026年上半年读出数据。考虑到mPFS约7个月，赛沃替尼预计于2026年下半年在美国递交上市申请。 赛沃替尼美国市场的主要竞争对手为强生的埃万妥单抗（EGFR/cMET），从数据的角度，赛沃替尼联合奥希替尼在奥希替尼经治的NSCLC数据优于埃万妥单抗，有望成为美国市场BIC药物。考虑到2024年奥希替尼全球销售额达65.8亿美元，奥希替尼耐药后的二线市场十分广阔，根据和黄医药宣传资料，中国MET异常、EGFRm+的二线非小细胞肺癌潜在市场约8.5-12亿美元，美国该市场约7.5-11亿美元。 图：赛沃替尼和埃万妥单抗针对三代EGFR-TKI经治进展后伴有MET扩增NSCLC数据对比 数据来源：和黄医药宣传资料 （二）索凡替尼：有望突围癌症之王适应症 索凡替尼是一种口服小分子抗血管生成及免疫调节激酶抑制剂，靶向VEGFR及FGFR抑制血管生成，同时靶向CSF-1R调节肿瘤相关巨噬细胞，促进人体对肿瘤细胞的免疫应答。2025年上半年，索凡替尼市场销售额达1270万美元（-50%），业绩的下滑源于竞品兰瑞肽（生长激素抑制素类似物）上市并纳入国家医保目录。 尽管神经内分泌瘤的竞争趋于激烈，但索凡替尼下一个重磅适应症——胰腺癌已箭在弦上。公司预计将于2025年底读出索凡替尼联合卡瑞利珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇及吉西他滨（AG）一线治疗转移性胰腺导管癌的Ⅱ期数据。 胰腺癌被称为癌症之王，全球每年新发人数超50万，中国发病人数超10万，目前胰腺癌一线标准疗法为化疗，但生存期仅8-11个月，临床上仍存在巨大未满足的临床需求。在一项IIT研究中，索凡替尼联合卡瑞利珠单抗和AG一线治疗胰腺癌mPFS达9.2m，mOS达15.6m，远超目前标准疗法，有望成为1L胰腺癌的最佳疗法。即使仅考虑8-10亿美元的中国胰腺癌市场，索凡替尼胰腺癌适应症也将为和黄医药贡献较大的收入。 图：索凡替尼治疗胰腺导管腺癌 数据来源：和黄医药宣传资料 （三）ATTC平台：新技术，新引擎  抗体靶向偶联药物（ATTC）平台有望成为和黄医药新药创制新的引擎。ATTC与传统ADC药物不同，ATTC药物通过将一端的单克隆抗体与另一端的专利靶向小分子抑制剂（SMI）有效载荷相连接，通过抗体和小分子靶向药物的协同组合提高疗效，具有更高的安全性和更长的治疗时间。与ADC药物相比，ATTC药物由于SMI有效载荷对非肿瘤组织的毒性较低，且在目标细胞内经过溶酶体裂解释放，因而可针对肿瘤细胞特有的由突变驱动的细胞信号通路。此外，ATTC药物可与化疗、免疫疗法等现有标准疗法联合用药，提升疗效。 图：传统ADC对比和黄医药ATTC 数据来源：和黄医药宣传资料 HMPL-A251是一款ATTC药物，药物抗体比为4，采用可裂解连接子。在体外细胞模型中，HMPL-A251表现出强效的细胞生长抑制作用，并表现出良好的旁观者效应和抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。 图：HMPL-A251在体外细胞模型中表现出抗肿瘤活性 数据来源：和黄医药宣传资料 和黄医药预计于2025年底左右启动首款ATTC候选药物的中国及全球临床试验，并于2026年提交更多ATTC候选药物的多项全球新药临床试验申请。介时，和黄医药有望一改市场的认知，由小分子公司转型为ATTC独家企业。同时，ATTC药物具有潜在一线应用的可能性，支持联合其他靶向疗法、化疗和免疫疗法在更早线数的患者人群中用药，市场潜力广泛，有望为和黄医药贡献不俗的市场增量。 （四）小结  2025年上半年，对于和黄医药而言，或许并不完美，业绩承压、管线推迟、出海受阻，诸多利空因素接连压制和黄医药的股价。但站在历史的十字路口，既要回望来时路，更要昂首向未来。放眼未来，赛沃替尼新的适应症放量及美国上市，索凡替尼破局胰腺癌适应症，ATTC平台赋能，均有望为和黄医药插上翅膀，直冲云霄。期待和黄医药未来向市场交出满意答卷。 文章来自作者投稿，药事纵横对作者观点保持中立 立即扫码加入药事纵横交流群

点击蓝字 关注我们 前言 靶向治疗因具有高效、低毒的特点，不仅延长了患者的生存时间，同时改善了患者的生存质量，因此，成为携带相应驱动基因突变患者首先考虑的治疗选择。但有两种突变类型——EGFR第20外显子插入突变及KRAS 突变，因蛋白结构的特殊性，导致很长一段时间无相应的靶向治疗药物进入临床。近期，JCO杂志公布了针对EGFR第20外显子插入突变的靶向治疗药物——Zipalertinib和针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物Divarasib的早期临床研究数据，有望为这部分患者的靶向治疗带来新的治疗选择。 Zipalertinib治疗EGFR第20外显子插入突变且接受含铂双药化疗±埃万妥治疗后耐药的非小细胞肺癌患者的疗效及安全性 研究背景：EGFR第20外显子插入突变是EGFR通路第三常见的突变类型，尽管已经有TKI类药物可以阻断经典突变，但多数药物对于插入突变无效。含铂双药化疗是这部分患者的标准治疗选择，2021年，埃万妥——一款针对EGFR-MET的双特异性抗体，获批单药后线治疗携带EGFR第20外显子插入突变非小细胞肺癌患者适应症；随后，III期PAPILLON研究显示，相较于单纯含铂双药治疗，联合埃万妥单抗一线治疗这部分患者具有更好的疗效并获批适应症。尽管埃万妥治疗这部分患者有效，但伴随明显的毒性，此外患者会出现原发或继发耐药，从而成为具有挑战的问题，需要新的更好的耐受性、口服给药的药物。莫博赛替尼以及帕唑帕尼治疗20外显示插入突变患者展示了轻度的抗肿瘤活性，但莫博赛替尼在确认性临床研究中失败。Zipalertinib是一款不可逆、口服TKI类药物。体外研究发现，该药对20外显子插入突变具有阻断作用。本研究旨在探索该药在EGFR第20外显子插入突变中的疗效及安全性。 研究方法：这是一项1/2期、开放标签、多中心临床研究，患者既往接受过含铂双药治疗±埃万妥治疗后出现疾病进展。本次报道了接受Zipalertinib 100mg，口服，每日两次剂量的患者数据，终点为 独立评审委员会评估的ORR和DoR，次要研究终点包括研究者评估的ORR、DoR、DCR，PFS、OS、颅内抗肿瘤活性、安全性等。 研究结果：最终，共计244例患者纳入本研究，并接受100 mg口服，每日两次的研究药物治疗。数据截止时，62.3%的患者永久性终止药物治疗，既往仅接受过含铂双药治疗和接受过靶向治疗患者分别有143例和101例患者，并分别有33.6%和54.5%的患者在入组时有脑转移，分别有95.1%和98%的患者至少有一个转移病灶既往接受过靶向药物治疗的患者中，埃万妥占比82.8%，莫泊替尼占比39.6%，奥希替尼占比6.9%，既往仅接受过含铂双药治疗的176例患者，ORR为35.2%，DCR为89.2%，临床获益率64.2%，中位DoR为8.8个月；既往接受过针对20外显子插入突变的患者，ORR为40%，DCR为88.8%，临床获益率68%，中位DoR为8.8个月；仅接受过埃万妥治疗的患者，ORR为30%，中位DoR为14.7个月，既往接受过埃万妥和其他靶向药物治疗的患者，ORR为14.3%，中位DoR为4.2个月。全组全因、任何级别不良反应发生率为99.2%，治疗相关不良反应发生率91.4%，3度以上治疗相关不良反应发生率为29.5%。贫血为最常见的治疗相关3度不良反应，发生率为7%，其他的包括肺炎和皮疹，发生率各2.5%，42.2%的患者因不良反应剂量降低，39%的患者治疗中断，8.2%的患者永久性终止治疗。 全组的疗效数据 研究结论：Zipalertinib在治疗EGFR第20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者中，展示了有意义的疗效及可管理的安全性。 单剂量Divarasib治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者：一项I期临床研究的长期随访数据 研究背景：12~14%的非小细胞肺癌患者携带KRAS G12C突变，尽管索托雷赛和阿达格拉西布已经获批治疗这部分患者且展示了抗肿瘤活性，但仍然有进一步提高疗效及安全性的需求。Divarasib是一款口服、高选择性、下一代KRAS G12C抑制剂，与索托雷赛和阿达格拉西布相比，亲和力提高5~20倍。在一项I期临床研究中，该药400mg，口服，每日一次剂量，ORR为56.4%，中位DoR为11.9个月，中位PFS为13.7个月，本研究报道了该研究的长期随访结果。 研究方法：这是一项开放标签、剂量爬坡、队列拓展、多中心、I期临床研究，纳入年龄大于等于18周岁且携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，爬坡剂量为50~400mg，口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受毒性反应，主要研究终点为安全性。 研究结果：数据分析时，非小细胞肺癌队列纳入65例患者，其中，400 mg、200 mg、100 mg、50 mg，分别入组44例、10例、5例和6例患者，数据分析时，26%的患者仍然在接受研究药物治疗，任何级别治疗相关不良反应发生率为93.8%，3度以上治疗相关不良反应发生率为16.9%，较常见的为腹泻3.1%，谷丙转氨酶升高6.2%，谷草转氨酶升高4.6%，乏力1.5%，恶心1.5%，整体人群的ORR为55.6%，中位DoR为18.0个月，中位PFS为13.8个月。 患者的疗效数据 研究结论：经过更长时间随访，Divarasib在局部晚期或转移性KRAS G12C突变的NSCLC患者中展示了长久的抗肿瘤活性。 研究思考及解读 EGFR 第 20 外显子插入突变与 KRAS 突变是肺癌治疗领域中两类典型的难治性基因突变，长期以来缺乏获批的靶向治疗药物。两项新研究为这类患者带来了潜在治疗新选择，却也各自面临独特挑战。 就 Zipalertinib 而言，其确认性临床研究中对照组的选择是关键考量。基于 III 期 PAPILLON 研究数据，当前 EGFR 第 20 外显子插入突变患者的一线中位无进展生存期（PFS）约为 11 个月；后线治疗中，国内已获批的舒沃替尼客观缓解率（ORR）达 60% 左右，中位 PFS 约 10.0 个月。因此，该药在一线及后线注册性临床研究中能否优于现有标准治疗，仍存不确定性。此外，在埃万妥单抗耐药患者中，其尚未展现出显著的耐药克服优势，未来如何实现差异化竞争、精准识别获益人群，仍需深入探索。 围绕KRAS G12C突变，目前国内外已经有多款靶向治疗药物获批上市，但整体而言，二线较多西他赛这一当前的标准治疗的提高有限，中位PFS多不足 6 个月。在一线治疗领域，尽管KRAS抑制剂联合化疗、西妥昔单抗、免疫等不同的联合策略在陆续探索中，但联合治疗的共性问题 —— 安全性风险仍难以避但不可避免的面临联合治疗带来的普遍问题——安全性问题。新一代 KRAS G12C 抑制剂 Divarasib 现有数据显示其中位 PFS 达 13.8 个月，疗效前景可观，但其获益仍需前瞻性大样本临床研究进一步验证。 参考文献：DOI：10.1200/JCO-25-00040DOI：10.1200/JCO-25-00040 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。