The crossover randomized controlled clinical trial with Alirocumab and Evolocumab:CROSS ALIVE Study - The crossover randomized controlled clinical trial with Alirocumab and Evolocumab:CROSS ALIVE Study

开始日期2025-07-01

申办/合作机构-

NCT06284564 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase II Study Bolstering Outcomes by Optimizing Immunotherapy Strategies With Evolocumab and Nivolumab in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma (BOOST-RCC)

To learn if evolocumab and nivolumab can control metastatic and refractory renal cell carcinoma. The safety of this drug combination will also be studied.

开始日期2024-09-30

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+3]

NCT06081153 / Not yet recruiting早期临床1期IIT

A Randomized, Placebo-Controlled Mechanistic Clinical Trial of PCSK9 Inhibition With Evolocumab in Patients Undergoing Open Abdominal Aortic Aneurysm Repair

The goal of this mechanistic clinical trial is to assess whether lowering the low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels in the blood with the injections of the medication evolocumab will have any effect on the tissue or cells of patients with abdominal aortic aneurysm (AAA). Researchers will compare participants receiving evolocumab injections to participants receiving placebo injections to see how the tissue and cells of the aorta are affected by changes in LDL-C levels.

开始日期2024-07-01

申办/合作机构

University of Pennsylvania

[+2]

100 项与依洛尤单抗相关的临床结果

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100 项与依洛尤单抗相关的转化医学

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100 项与依洛尤单抗相关的专利（医药）

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项与依洛尤单抗相关的文献（医药）

2024-04-01·CNS neuroscience & therapeutics

Psychiatric disorders associated with PCSK9 inhibitors: A real‐world, pharmacovigilance study

Article

作者: Xiao, Han ; Gong, Hongjian ; Liu, Jue ; Gao, Wenqi ; Cai, Xiaonan ; Deng, Zhifang

Abstract:

Background:

The relationship between Protein Convertase Subtilisin Kexin Type 9 inhibitor (PCSK9i) and psychiatric adverse events (AEs) remains unclear due to the limitations of clinical trials. In this study, PCSK9i‐related psychiatric AEs were realistically observed and systematically summarized in the real world by data mining the FDA AE Reporting System (FAERS).

Method:

Total AEs between the third quarter of 2015 and the first quarter of 2023 were obtained from FAERS. Psychiatric AEs were identified using disproportionality analysis and clinical prioritization of signals using a rating scale, followed by univariate logistic regression to explore factors influencing psychiatric AEs.

Results:

Psychiatric AEs accounted for 6.7% of the total number of PCSK9i reports. Eighteen psychiatric AEs were defined as PCSK9i‐related psychiatric adverse events (ppAEs) (lower 95% CI of both ROR >1 and IC025 > 0). The median age of ppAE reports was 68 years, and female patients accounted for 22.67% of reports, including 41.40% of reports with a serious outcome. Eleven (61.11%) and seven (38.89%) ppAEs were classified as weak and moderate clinical priority, respectively. The median time to onset of ppAEs was 149 and 196 days after treatment with evolocumab and alirocumab, respectively. Patients weighing ≥80 kg were 1.59 times more likely to experience ppAEs.

Conclusion:

The results of this study facilitate the prioritization of psychiatric AE signals by healthcare professionals with the goal of mitigating the risk of PCSK9i‐related psychiatric AEs. However, as an exploratory study, our findings need to be confirmed in large‐scale prospective studies.

2024-02-15·European journal of preventive cardiology

Evolocumab in paediatric heterozygous familial hypercholesterolaemia: cognitive function during 80 weeks of open-label extension treatment

Article

作者: Ruzza, Andrea ; Bergeron, Jean ; Mach, François ; Gaudet, Daniel ; Kastelein, John J P ; Santos, Raul D ; St Pierre, Julie ; Wiegman, Albert ; Raal, Frederick J ; Hovingh, G Kees ; Wang, Bei ; Schembri, Adrian ; Bhatia, Ajay K ; Maruff, Paul ; Gaudet, Isabelle

Abstract:

Aims:

PCSK9 inhibition intensively lowers low density lipoprotein cholesterol and is well tolerated in adults and paediatric patients with familial hypercholesterolaemia (FH). HAUSER-RCT showed that 24 weeks of treatment with evolocumab in paediatric patients did not affect cognitive function. This study determined the effects of 80 additional weeks of evolocumab treatment on cognitive function in paediatric patients with heterozygous FH.

Methods and results:

HAUSER-OLE was an 80-week open-label extension of HAUSER-RCT, a randomized, double-blind, 24-week trial evaluating the efficacy and safety of evolocumab in paediatric patients (ages 10–17 years) with FH. During the OLE, all patients received monthly 420 mg subcutaneous evolocumab injections. Tests of psychomotor function, attention, visual learning, and executive function were administered at baseline and Weeks 24 and 80 of the OLE. Changes over time were analysed descriptively and using analysis of covariance. Cohen’s d statistic was used to evaluate the magnitude of treatment effects. Analysis of covariance results indicated no decrease in performance across visits during 80 weeks of evolocumab treatment for Groton Maze Learning, One Card Learning accuracy, Identification speed, or Detection speed (all P > 0.05). Performance on all tasks was similar for those who received placebo or evolocumab in the RCT (all P > 0.05). For all tests, the least square mean differences between patients who received placebo vs. evolocumab in the parent study were trivial (all Cohen’s d magnitude < 0.2).

Conclusion:

In paediatric patients with FH, 80 weeks of open-label evolocumab treatment had no negative impact on cognitive function.

Registration:

ClinicalTrials.gov identifier: NCT02624869

2024-02-01·Journal of stroke and cerebrovascular diseases : the official journal of National Stroke Association

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor ameliorates cerebral ischemia in mice by inhibiting inflammation

Article

作者: Zhang, Cong ; Zhang, Peipei ; Jiang, Wei ; Xu, Renhao ; Yang, Lan ; Zhang, Xiangjian ; Chen, Linyu ; Wang, Jing ; Du, Yuanyuan ; Qiao, Huimin

OBJECTIVES:

To investigate the potential protective effects of evolocumab, a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitor, on ischemic stroke and its underlying mechanisms.

MATERIALS AND METHODS:

We established a mouse model with distal middle cerebral artery occlusion. We evaluated the therapeutic effects through neurological function and infarct size, while the underlying mechanisms were elucidated using western blotting and real-time polymerase chain reaction.

RESULTS:

Evolocumab improved neurological recovery, reduced the infarct volume, suppressed the activation of Toll-like receptor (TLR) 4 and nuclear factor-kappa B (NF-κB), and attenuated the increased levels of IL-1β and TNF-α after cerebral ischemia.

CONCLUSION:

Evolocumab protects against cerebral ischemic injury by inhibiting inflammation. Therefore, the TLR4/NF-кB pathway may represent a major mechanism in ischemic stroke.

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项与依洛尤单抗相关的新闻（医药）

2024-07-01

·信达生物

【学术前沿】关注动脉粥样硬化心血管疾病的独立危险因素——Lp(a)

转载自：医学界心血管频道在中国，心血管疾病患病人数约3.3亿，疾病负担十分沉重[1]。尽管我们已经在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的控制上取得了进展，但还有一个隐藏的敌人——脂蛋白(a) [Lp(a)]，正在引发全球心血管疾病警报。越来越多的临床证据表明Lp(a)是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素，本文将带你深入了解Lp(a)的结构、致病机制及治疗手段，揭开这个心血管健康新靶点的神秘面纱。什么是Lp(a)？ Lp(a)于1963年首次被Kare Berg在血浆中发现[2]。如图1所示，Lp(a)由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒和载脂蛋白（a）[Apo(A)]组成，两者以二硫键结合[3]。据估算，全球有约14.3亿人的Lp(a)水平超过50mg/dl，以此为标准的高Lp(a)血症患病率为10%~30%[4]。不同种族Lp(a)浓度存在差异，研究表明，非洲裔人群的Lp(a)水平最高，其次是南亚人、白种人、西班牙裔和东亚人，这种现象可能和历史上的人种迁徙有关[5]。在不同国家的指南和共识中，Lp(a)致心血管风险增高的切点值并不一致[6]，在中国人群中，通常以300mg/L为切点，高于此水平者ASCVD风险明显增加[7]。图1. LDL和Lp(a)的结构示意图[3]。 Lp(a)：动脉粥样硬化心血管疾病独立危险因素如图2所示，Lp(a)的致病机制包括促炎、促动脉粥样硬化、促血栓形成和促钙化作用[8]。越来越多的研究发现血浆Lp(a)是ASCVD潜在的重要危险因素。ASCVD患者的Lp(a)水平显著高于非患病人群，Lp(a)水平升高与心血管疾病的发生率和严重程度独立相关[9-10]。来自AIM-HIGH、JUPITER和LIPID三个研究13167例接受他汀类药物治疗的患者数据显示：即便LDL-C得到控制，Lp(a)的升高也会升高ASCVD风险，当LDL-C控制在90mg/dL以下，Lp(a)浓度为54.9mg/dL的加权风险比为1.61。可见Lp(a)在介导ASCVD事件中可能具有独立作用，值得我们进一步的关注[11]。图2. Lp(a)的致病机制包括促动脉粥样硬化、促炎、促血栓形成和促主动脉钙化[8]。常用降脂药物对Lp(a)的影响有限或具有明显的不良反应：他汀类药物可使Lp(a)水平升高；胆固醇吸收抑制剂和贝特类药物对Lp(a)的影响尚不确定；烟酸类、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂和激素治疗可降低Lp(a)水平，但有明显的不良反应。现有可降低Lp(a)且较为安全的治疗手段主要有以下几种： 1 脂质分离术脂质分离术是目前治疗Lp(a)升高的一种最有效的方法，其对于Lp(a)的降幅可达50%~70%[12]。但脂质分离术对所有含载脂蛋白B的脂蛋白有多重影响，其长期获益有待验证[4]。 2 前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂 PCSK9抑制剂正逐渐成为降脂的“新武器”。有证据显示PCSK9抑制剂可通过降低ApoA蛋白的转录调控和影响LDL受体活性，使Lp(a)水平下降[13]。目前，中国已获批的PCSK9抑制剂有依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗和英克司兰。依洛尤单抗和阿利西尤单抗可降低Lp(a)水平达25%~30%[4]；英克司兰使Lp(a)降低15%~26%[14]。首个国产自主原研的PCSK9抑制剂托莱西单抗在降LDL-C的同时，可显著降低Lp(a)，相比于安慰剂，其Lp(a)降幅在34%~50%之间[15-17]。CREDIT-1研究纳入中国非家族性高胆固醇血症患者共614名，随机接受托莱西单抗450mg Q4W、600mg Q6W或安慰剂治疗48周。结果显示，相比于安慰剂，托莱西单抗Q4W和Q6W给药分别显著降低LDL-C 65%和57.3%，显著降低Lp(a) 49.6%和42.3%。该研究结果于2023年9月发表于柳叶刀子刊上[15]。相比于一般人群，杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者Lp(a)水平的升高更明显[18]。本文对PCSK9抑制剂在HeFH患者中降低Lp(a)水平的疗效进行了汇总[19]。如图3所示：不同PCSK9抑制剂降低Lp(a)的幅度不同，其中托莱西单抗对Lp(a)的降幅最明显（非头对头比较），但具体原因仍不清楚，这提示这我们后期需要更多的头对头试验去研究PCSK9抑制剂对Lp(a)降幅不同的原因。图3.4种PCSK9抑制剂在HeFH患者的疗效数据。Q2W：两周一次；Q4W：四周一次；HAY：半年一次；TAF：托莱西单抗：ALI：阿利西尤单抗；EVO：依洛尤单抗；INC：英克司兰；n：样本数量。尚处于研发管线中的Lp(a)治疗药物随着Lp(a)对心血管风险影响的逐渐明确，有数个专门针对管理Lp(a)的药物处于研发管线中。 1 小干扰RNA（siRNA） siRNA与N-乙酰半乳糖胺共价连接，特异性靶向肝细胞，被RNA诱导沉默复合物识别，并去除有义链，再与互补的mRNA结合并使其降解，从而阻止蛋白质翻译，进而抑制Lp(a)的产生。具体药物主要包括Lepodisiran[20]、Olapasiran[21]、Zerlasiran[22]等。 2 反义寡核苷酸（ASOs） ASOs与N‑乙酰半乳糖胺共价连接，特异性靶向肝细胞，选择性切割Apo(A)的mRNA，阻止蛋白质翻译，抑制Lp（a）的产生，如Pelacarsen等[23]。 3 小分子药物口服小分子药物可通过阻断Apo(A)和ApoB100连接来抑制Lp（a）生成，如Muvalaplin[24]等。图4. 可降低Lp(a)的治疗方案总结。结语脂蛋白a（Lp(a)）是一种特殊的脂蛋白，其血清浓度升高是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素。传统的降脂药物对降低Lp(a)作用不明显或具有严重不良反应，而脂质分离术和PCSK9抑制剂是现有能降低Lp(a)的有效手段。目前在研的siRNA、ASOs和小分子药物的初步临床试验显示其能显著降低患者Lp(a)水平且安全性良好，但这些在研药物尚处于早期研发阶段，还需要更大规模、时间更长的研究进一步验证其安全性和降低Lp(a)后对心血管事件的影响。参考文献： [1]《中国心血管健康与疾病报告2022》概要[J].中国介入心脏病学杂志,2023,31(07):485-508[J]. [2]Berg K. A NEW SERUM TYPE SYSTEM IN MAN—THE L p SYSTEM[J]. Acta Pathologica Microbiologica Scandinavica, 1963, 59(3): 369–382. [3]Alhomoud I S, Talasaz A, Mehta A, et al. Role of lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease: A review of current and emerging therapies[J]. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 2023, 43(10): 1051–1063. [4]Patel N, Mittal N, Choubdar P A, et al. Lipoprotein(a)—When to Screen and How to Treat[J]. Current Cardiovascular Risk Reports, 2022, 16(10): 111–120. [5]Tsimikas S, Fazio S, Ferdinand K C, et al. NHLBI Working Group Recommendations to Reduce Lipoprotein(a)-Mediated Risk of Cardiovascular Disease and Aortic Stenosis[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2018, 71(2): 177–192. [6]Kronenberg F, Mora S, Stroes E S G, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement[J]. European Heart Journal, 2022, 43(39): 3925–3946. [7]中国血脂管理指南修订联合专家委员会,李建军,赵水平,等.中国血脂管理指南(2023年)[J].中国循环杂志, 2023, 38(3):237-271[J]. [8]Bhatia H S, Wilkinson M J. Lipoprotein(a): Evidence for Role as a Causal Risk Factor in Cardiovascular Disease and Emerging Therapies[J]. Journal of Clinical Medicine, 2022, 11(20): 6040. [9]Li S, Wu N-Q, Zhu C-G, et al. Significance of lipoprotein(a) levels in familial hypercholesterolemia and coronary artery disease[J]. Atherosclerosis, 2017, 260: 67–74. [10]Lipoprotein(a) Concentration and the Risk of Coronary Heart Disease, Stroke, and Nonvascular Mortality[J]. JAMA, 2009, 302(4): 412. [11]Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a)[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2017, 69(6): 692–711. [12]陈桢玥, 孙燕依. Lp(a)离成为下一个干预靶点还有多远[J]. 临床心血管病杂志, 2023年09期. [13]Ying Q, Chan D C, Pang J, et al. PCSK9 inhibition with alirocumab decreases plasma lipoprotein(a) concentration by a dual mechanism of action in statin‐treated patients with very high apolipoprotein(a) concentration[J]. Journal of Internal Medicine, 2022, 291(6): 870–876. [14]Ray K K, Stoekenbroek R M, Kallend D, et al. Effect of an siRNA Therapeutic Targeting PCSK9 on Atherogenic Lipoproteins: Prespecified Secondary End Points in ORION 1[J]. Circulation, 2018, 138(13): 1304–1316. [15]Huo Y, Chen B, Lian Q, et al. Tafolecimab in Chinese patients with non-familial hypercholesterolemia (CREDIT-1): a 48-week randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. The Lancet Regional Health - Western Pacific, 2023, 41: 100907. [16]Qi L, Liu D, Qu Y, et al. Tafolecimab in Chinese Patients With Hypercholesterolemia (CREDIT-4)[J]. JACC: Asia, 2023, 3(4): 636–645. [17]Chai M, He Y, Zhao W, et al. Efficacy and safety of tafolecimab in Chinese patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial (CREDIT-2)[J]. BMC Medicine, 2023, 21(1): 77. [18]Vuorio A, Watts G F, Schneider W J, et al. Familial hypercholesterolemia and elevated lipoprotein(a): double heritable risk and new therapeutic opportunities[J]. Journal of Internal Medicine, 2020, 287(1): 2–18. [19]谢坤，李勇.脂蛋白（a）能否成为降脂治疗的新靶点？［J/OL］. 中华心血管病杂志（网络版），2024，7:e1000165(2024‑06‑21). [20]Nissen S E, Linnebjerg H, Shen X, et al. Lepodisiran, an Extended-Duration Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Dose-Ascending Clinical Trial[J]. JAMA, 2023, 330(21): 2075. [21]O’Donoghue M L, Rosenson R S, Gencer B, et al. Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 387(20): 1855–1864. [22]Nissen S E, Wolski K, Balog C, et al. Single Ascending Dose Study of a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a) Production in Individuals With Elevated Plasma Lipoprotein(a) Levels[J]. JAMA, 2022, 327(17): 1679. [23]Viney N J, Van Capelleveen J C, Geary R S, et al. Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a): two randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials[J]. The Lancet, 2016, 388(10057): 2239–2253. [24]Nicholls S J, Nissen S E, Fleming C, et al. Muvalaplin, an Oral Small Molecule Inhibitor of Lipoprotein(a) Formation: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2023, 330(11): 1042. 本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。

临床结果

2024-06-24

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【瞩目】多维度透视创新药研发！企业、适应症、靶点......TOP20出炉

从抗击各种疾病的新药问世，到对罕见病治疗方法的不断探索，药品研发不仅为人类的健康带来了福音，也极大地丰富了生命科学的研究领域。全球范围内，药品研发的热度不断升温，而中国作为世界第二大经济体，在药品研发领域也展现出强大的实力和潜力，一份专注于药物研发分析的《全球及中国药品研发热度地图》（下文简称《药品研发地图》）应运而生。本文将基于《药品研发地图》及米内网全球药物研发库的统计数据，聚焦全球及中国药品研发的最新动态和趋势，帮助读者深入了解药品研发的热点领域、关键技术、重要企业......更多精彩内容和核心数据将在2024米思会上以展板形式呈现，干货满满，敬请期待！新药研发TOP20“大比拼”，企业、适应症、靶点...... 米内网全球药物研发数据库显示，新药TOP20适应症方面，全球竞争格局中以炎症性疾病、疼痛、阿尔茨海默病、乳腺癌等疾病为主，其相关药物均超过2000个（统计范围自药物发现阶段至已上市阶段，下同）。目前已上市品种数最多的适应症为非胰岛素依赖型糖尿病，有164个；提交上市申请品种数最多的适应症为疼痛，有32个。而国内竞争格局中，转移性非小细胞肺癌、非胰岛素依赖型糖尿病、非小细胞肺癌、乳腺癌、转移性乳腺癌等位居前五，相关药物均超过300个。目前已上市品种数最多的适应症为非胰岛素依赖型糖尿病和乙型肝炎病毒感染，均有62个；提交上市申请品种数超过10个的适应症有4个，包括转移性非小细胞肺癌、非胰岛素依赖型糖尿病、转移性乳腺癌以及类风湿性关节炎。全球新药TOP20适应症/品种格局（单位：个）中国新药TOP20适应症/品种格局（单位：个）新药TOP20企业方面，在全球竞争格局中，辉瑞、GSK、默沙东、赛诺菲、罗氏等外资厂商遥遥领先，涉及相关药物的数量（含重复计算）均在1000个及以上；而在国内竞争格局中，恒瑞医药、正大制药、国药集团、复星医药和石药集团力压一众外资药企，问鼎榜单前五名，此外，挺进榜单TOP20的国内药企还有先声药业、信达生物、上海医药和百济神州等。全球新药TOP20企业/项目格局（单位：个）中国新药TOP20企业/项目格局（单位：个）新药TOP20靶点格局中，EGFR和HER2是“热门选手”，在全球和中国范围内，涉及的相关药物数量均高居第一位和第二位。此外，PD-L1、CD19、PD-1、GLP-1、CD3、TNF等热门靶点均凭借过百个相关药物踏入榜单前十之列。阿兹海默症、疼痛、NASH......全球热点适应症“全剖析” 有效选择少、市场潜力大、关注度高等关键指标，是划分全球热点适应症的重要参考依据。对此，米内网将根据上述三大指标，挑选出部分业内高度关注的适应症进行多维度透视和全方位剖析。比如，阿兹海默症目前有超过2000款药物在研，其中超过1600款药物处于临床前或药物发现阶段，已获批上市的药物约有37款，但疗效大多不太理想。作为“新晋”明星产品，卫材的仑卡奈单抗于2023年1月获FDA咨询委员会全票支持通过、批准上市，并于2023年9月、2024年1月先后登陆日本和中国市场。阿兹海默症各研发阶段品种格局（单位：个）疼痛目前有超过2000款药物在研，其中有156款药物获批上市，已提交上市申请的药物有32款，处于Ⅲ期临床的药物有98款。从TOP20靶点上看，OPRM1、OPR、COX、COX2涉及相关药物均超过100个，已上市的药品分别达50个、21个、37个和20个，其合计上市药品数占疼痛适应症已上市药品总数的八成以上。疼痛TOP20靶点/品种格局（单位：个）代谢相关脂肪性肝炎(NASH)目前以临床前及药物发现的药物居多，合计超过400款，而已上市的药物及已提交上市申请的药物仅有2款和1款。TOP20企业方面，阿斯利康、勃林格殷格翰、诺华、辉瑞等外资厂商涉及在研药物较多，而众生药业、无锡药明康德药业、上海拓臻生物科技、先为达生物等国内药企也纷纷迈进TOP20之列。 NASH适应症TOP20企业/项目格局（单位：个）此外，结直肠肿瘤（不含转移性结直肠肿瘤）、年龄相关性黄斑变性、衰老等热门适应症，已获批上市的药物均少于20款，而处于研发阶段的药物均超过百款；从TOP20地区分布情况看，美国、中国、英国、日本、韩国、德国等为在研药物较多、较集中的地区。 “新”、“快”、“缺”等中国“特色”药物靶点“全透视” “中国新”靶点，指的是全球已上市，中国暂未上市，但已有在研发的靶点。据米内网统计，目前国内共有270多个“中国新”靶点，其中处于Ⅲ期临床的“中国新”靶点最多，有74个，占比约为27%。 “中国新”靶点最高研发阶段格局在“中国新”靶点中，CLDN18.2是最为突出的靶点之一，目前国内该类靶点在研药物有75个，是“中国新”靶点中涉及在研药物最多的靶点。安斯泰来制药的佐妥昔单抗是目前全球唯一获批上市的CLDN18.2靶向药，在国内正处于申报上市在审阶段。 “中国快”靶点指的是：全球未有上市，国内有处于临床研发阶段及以上的靶点，且该靶点在国内药物最高研发阶段全球最先。据米内网统计，国内该类靶点合计223个，其中处于Ⅱ期临床的数量最多，占比达44%。此外，处于提交上市申请阶段的“中国快”靶点有8个，包括：GNEF、ITGA5/B3、ITGA2B/B3、NRG1、ACAT、Oxyntomodulin ligand、PTEN、Ubiquitin ligase。其中，巴替非班由百奥泰研发，是一款靶向ITGA5/B3的1类新药，用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞治疗，目前在国内处于报产在审阶段，上市可期。巴替非班全球研发进度 “中国缺”靶点是指：全球已有研发上市，但中国未有企业布局的靶点。米内网数据显示，目前共有3000余个“中国缺”靶点，其中处于临床前或其更早阶段的合计占比超过五成，处于临床及以上阶段的约有1321个。值得一提的是，“中国缺”靶点在全球已有布局，是创新药物的摇篮。该类靶点在中国的空窗期可能是创新药企实现“快人一步”的关键时期，研究价值大。 “中国缺”靶点TOP20分布（单位：个）国产1类新药获批靶点解析，PD-(L)1、EGFR......成热门选手 2023年是国产创新药收获颇丰的一年。伴随兆科药业的索卡佐利单抗、恒瑞医药的阿得贝利单抗、正大天晴药业的派安普利单抗、信达生物的托莱西单抗等1类新药获批上市，PD-1/PD-L1、EGFR、c-Met、ATP4A、PCSK9等相关靶点的表现亦十分亮眼。米内网数据显示，上述热门靶点目前均涉及不少在研药物，其中，EGFR在全球的在研药物最多，有729个；PD-1/PD-L1在国内在研药物最多，有315个。部分热门靶点在全球及中国的在研药物数量（单位：个） PD-1/PD-L1为最热门的靶点之一，2023年在国内有3款1类新药获批上市，包括索卡佐利单抗、阿得贝利单抗和派安普利单抗。截至目前，全球已有17款PD-1药物和8款PD-L1药物获批，其中在中国上市的分别有11款和6款。值得关注的是，目前中国在研的PD-1/PD-L1药物合计超过300个，靶点研发拥挤程度高，其中超过半数的药物仍处于临床前或药物发现阶段，入局的企业需谨慎。中国在研PD-1/PD-L1药物情况 EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，它可促进许多细胞的生长和分化，包括胚胎发育、成年组织的维持和修复、以及癌症细胞的增殖和转移，疗效优势十分突出。与此同时，EGFR也是一个相当热门的靶点，全球已有36个该靶点相关药物获批上市；在中国开展研究的药物超过200个，其中已上市的有24个（约占9%），提交上市申请的有10个（约占4%），处于Ⅲ期临床的有18个（约占7%），处于Ⅱ期临床的有35个（约占14%），处于Ⅰ期临床的有42个（约占16%）。全球在研EGFR药物分布（单位：个） c-Met又名肝细胞生长因子受体(HGFR)，能促进细胞增殖、细胞生长、血管生成等。目前，全球已获批上市的c-Met药物有9个，其中4个已在中国获批，分别为克唑替尼、赛沃替尼、伯瑞替尼和谷美替尼。在研c-Met药物中，处于临床前或药物发现早期阶段的占比合计超过五成，提交上市申请的有4个（约占5%），处于Ⅲ期临床的有5个（约占6%）。 ATP4A是一种细胞膜转运蛋白，也是消化系统的一个重要靶点。2023年在国内获批上市的ATP4A靶向1类新药包括安奈拉唑钠肠溶片、盐酸凯普拉生片等，适应症为十二指肠溃疡和反流性食管炎。米内网数据显示，ATP4A靶点在全球有140余个药物处于研发阶段，39个药物已获批上市；在中国有35个开展研究的药物，其中13个已获批上市，4个已提交上市申请在审。 PCSK9是一种由肝脏合成分泌的丝氨酸蛋白酶，可与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合，促进细胞内降解以防止其再循环。目前已有4个PCSK9靶向药获批上市，包括安进的依洛尤单抗、赛诺菲的阿利西尤单抗、诺华的英克司兰、信达生物的托莱西单抗；在研新品方面，康方生物的伊努西单抗、君实生物的昂戈瑞西单抗、恒瑞医药的瑞卡西单抗等1类新药均处于申报上市阶段。结语通过《全球及中国药品研发热度地图》，米内网希望能为读者提供一个更全面、更深入的药品研发视角。让我们共同期待，在不久的未来，更多颇具临床价值、差异化的创新药面世，为人类的健康事业做出更大的贡献！数据来源：CDE官网、米内网数据库等注：数据统计截至2024年4月底本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

申请上市ASH会议

2024-06-20

·研发客

Q1收入+31%，Q2换帅，还有哪些增长空间？| 投资观察

// 2024年Q1，诺华的PSCK9抑制剂英克司兰钠、心衰药Entresto以及自免药司库奇尤单抗在中国的表现可圈可点。 2024年Q1，诺华中国实现10亿美元收入，同比增长31%。时任中国区总裁张颖在调任总部之前交出了这份抢眼的成绩单，也让接棒者站上了非常高的起点。 6月12日，诺华中国区新总裁Leo Lee宣布了上任后的第一个好消息：卡马替尼在中国正式获批，用于未经系统治疗的携带间质上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。回顾今年上半年，诺华已经实现了两款新药、4个适应症在中国的落地：针对METex14跳跃突变的新药卡马替尼，治疗阵发性睡眠性血尿的新药伊普可泮，以及老产品芦可替尼治疗慢性移植物抗宿主病的新适应症，司库奇尤单抗的银屑病关节炎新适应症。 PCSK9自费市场出人意料去年8月刚刚获批的PSCK9抑制剂英克司兰钠注射液，在中国展现出意想不到的潜力。拓展阅读本土siRNA主战场在哪？诺华Q1的财务报告中表示，这款产品在美国和美国以外市场的增长表现势均力敌。并且格外提到，在自费的情况下，中国市场每天有200名新增患者接受英司克兰的治疗。目前该产品在中国的定价为9988元/针，年治疗费用在2万元左右，比海外市场费用减少近一半。来源|诺华官网诺华计划在明年推进英克司兰钠注射液纳入医保，压力给到安进和赛诺菲。目前，安进和赛诺菲的PCSK9抑制剂产品均已纳入医保。安进的依洛尤单抗注射液420毫克每月一次，或280毫克每两周一次；赛诺菲的阿利西尤单抗注射液推荐用法75毫克每两周一次。从用药周期来看，英克司兰更胜一筹。未来进入医保之后，恐怕会引发PCSK9抑制剂的一场价格战。事实上，降脂竞赛诺华并未全部押注PCSK9靶点，其另一款创新降脂产品Pelacarsen早已进入3期临床阶段。这是一种针对心血管疾病潜在靶点脂蛋白(a)的反义寡核苷酸类药物，能够通过抑制合成从而降低脂蛋白(a)水平。 Entresto还有多少空间作为诺华当前最重要的业绩支撑，2024年Q1的Entresto全球销售额达到18.79亿美元，同比增长36%。高血压适应症在中国市场的放量成为增长的重要动力之一。来源|诺华官网目前，Entresto的心衰和高血压适应症均已纳入医保目录，并在2023版高血压指南中，被列为一线治疗药物。据中康数据，2023年上半年，Entresto在国内等级医院的销售额为17.22亿元，在零售市场的销售额为4.86亿元，占全球销售额的1/10。诺华在今年Q1业绩说明会上表示，将进一步提高Entresto高血压适应症在中国市场的渗透率。不过，留给Entresto的时间不会太多。2023年8月，两款沙库巴曲缬沙坦钠片仿制药获批上市，分别来自一心和医药、石药集团。另有多家申报企业紧随其后。诺华第一时间发布了有关专利保护的申明。当然，Entresto的专利保护至2026年11月，在这之前，这片市场仍然属于诺华。司库奇尤单抗的增速司库奇尤单抗在2024 Q1表现强势，实现13.26亿美元收入，同比增长25%，成为公司业绩的重要贡献者。诺华表示，在欧洲和中国，司库奇尤单抗拥有IL-17产品的领导者地位。来源|诺华官网来自兴业证券的数据显示，2020年司库奇尤单抗在中国的收入是5亿元人民币，2022年攀升到了45亿元。今年初，司库奇尤单抗在中国又获批了银屑病关节炎适应症，将进一步拓展中国市场空间。目前，司库奇尤单抗在国内确实还没有特别突出的竞争者。进展最快的是智翔金泰的赛立奇单抗，去年3月递交了上市申请。据智翔金泰表示，经非头对头数据结果比较，长期疗效或优于司库奇尤单抗。丽珠医药展现更大的雄心，选择与司库奇尤单抗头对头。公司的IL-17在研产品，正在进行对比司库奇尤在中度至重度慢性斑块状银屑病受试者中的有效性与安全性，该试验为随机、双盲的3期临床研究，主要终点为以第12周时达到银屑病面积与严重程度指数（PASI）100的受试者比例（PASI100应答率）。全球范围内，司库奇尤单抗曾通过一系列头对头临床试验，证明自己优于乌司奴单抗。不过在与阿达木单抗针对银屑病关节炎（PsA）的疗效与安全性头对头实验中，司库尤其单抗并没有展现出优势。对比几款银屑病产品的全球业绩，2023年表现最好的是强生的乌司奴单抗，全年收入108亿美元，同比增长11.7%，司库奇尤单抗以49.8亿美元收入位列第二，同比增长4%。古赛奇尤单抗完成31.47亿美元销售，同比增长17.9%。依奇珠单抗2023年获得27.6亿美元，同比增长11%。从去年的业绩增速来看，司库奇尤表现并不理想。后续产品布局除了已经收获的市场份额，诺华也在着手其他产品的布局。今年4月，诺华的一款口服补体B因子抑制剂伊普可泮在中国获批上市，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。不过，在伊普可泮获批前两个月，罗氏的同款适应症药物可伐利单抗也获NMPA批准。可伐利单抗每四周家庭注射一次，相比之下，伊普可泮最大的优势在于口服，也是目前成人PNH治疗的首个口服单药疗法。但伊普可泮和可伐利单抗还需要面对一个共同的劲敌：阿斯利康C5补体抑制剂依库珠单抗。今年，依库珠单抗针对治疗成人和儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿症等三个适应症均已纳入医保目录。今年融资交易火爆的核药，也将是诺华中国非常重要的一颗棋子。去年，诺华在中国设立了一家放射性药物生产基地，有意加快创新型放射配体疗法进入中国。拓展阅读蓄谋已久的核药目前，诺华手握两款放射性配体疗法产品。今年4月，FDA批准Lutathera用于治疗12岁及以上的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）儿童患者。早前，Pluvicto经FDA获批用于接受雄激素受体通路抑制剂和紫杉醇化疗的PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者，成为全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法。今年5月，诺华以10亿美元预付款和7.5亿美元的潜在里程碑款，收购了Mariana Oncology，用以补充创新放射性药物管道和平台。同样也在5月，诺华再次与多肽药物开发明星公司PeptiDream达成合作，开发新型大环肽，有可能未来用于诺华的放射性配体疗法（RLTs）的偶联。编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com 总第2140期访问研发客网站可浏览更多文章 www.PharmaDJ.com

临床3期核酸药物siRNA寡核苷酸财报

100 项与依洛尤单抗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10557	依洛尤单抗	C10AX13	DB09303

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
冠状动脉疾病	中国	Amgen, Inc.	2019-02-14
II型高脂蛋白血症	日本	Amgen KK	2016-01-22
原发性高脂血症	美国	Amgen, Inc.	2015-08-27
动脉粥样硬化	欧盟	Amgen Europe BV	2015-07-17
动脉粥样硬化	冰岛	Amgen Europe BV	2015-07-17
动脉粥样硬化	列支敦士登	Amgen Europe BV	2015-07-17
动脉粥样硬化	挪威	Amgen Europe BV	2015-07-17
复杂性血脂异常	欧盟	Amgen Europe BV	2015-07-17
复杂性血脂异常	冰岛	Amgen Europe BV	2015-07-17
复杂性血脂异常	列支敦士登	Amgen Europe BV	2015-07-17
复杂性血脂异常	挪威	Amgen Europe BV	2015-07-17
血脂障碍	欧盟	Amgen Europe BV	2015-07-17
血脂障碍	冰岛	Amgen Europe BV	2015-07-17
血脂障碍	列支敦士登	Amgen Europe BV	2015-07-17
血脂障碍	挪威	Amgen Europe BV	2015-07-17
杂合子家族性高胆固醇血症	欧盟	Amgen Europe BV	2015-07-17
杂合子家族性高胆固醇血症	冰岛	Amgen Europe BV	2015-07-17
杂合子家族性高胆固醇血症	列支敦士登	Amgen Europe BV	2015-07-17
杂合子家族性高胆固醇血症	挪威	Amgen Europe BV	2015-07-17
纯合子家族性高胆固醇血症	欧盟	Amgen Europe BV	2015-07-17

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
冠心病	临床3期	美国	Amgen, Inc.	2018-11-19
冠心病	临床3期	澳大利亚	Amgen, Inc.	2018-11-19
冠心病	临床3期	捷克	Amgen, Inc.	2018-11-19
冠心病	临床3期	德国	Amgen, Inc.	2018-11-19
冠心病	临床3期	匈牙利	Amgen, Inc.	2018-11-19
冠心病	临床3期	意大利	Amgen, Inc.	2018-11-19
冠心病	临床3期	荷兰	Amgen, Inc.	2018-11-19
急性冠状动脉综合征	临床3期	瑞士	Amgen, Inc.	2018-01-23
2型糖尿病	临床3期	美国	Amgen, Inc.	2016-05-17
2型糖尿病	临床3期	比利时	Amgen, Inc.	2016-05-17

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03944577 (CTgov)	临床2期	血管疾病	26	evolocumab	糧齋顧觸鏇膚齋壓窪觸(蓋遞鏇廠醖壓獵餘淵網) = 鬱築鹽鹹淵遞醖艱遞憲觸醖網夢糧憲獵網膚窪 (糧顧蓋夢簾簾齋選積餘, 獵醖廠築餘繭鏇獵蓋選 ~ 繭範餘憲醖糧遞構廠衊) 更多	-	2024-06-03
NCT02770131 (HEYMANS Study, Pubmed)	N/A	LDL-C	380	Evolocumab	餘簾網製觸壓構艱夢壓(網膚壓鏇淵範憲簾簾餘) = 顧獵衊鬱糧選鬱願壓獵衊衊憲鹽鹽鏇築壓範壓 (齋膚遞構餘窪簾製襯鏇 )	-	2024-01-30
Evolocumab in Acute Coronary Syndrome trials (ESC2023)	N/A	急性冠状动脉综合征 troponin-I	-	Placebo	製醖淵選鏇廠簾遞製網(艱齋餘網製獵鹽網憲繭) = 獵蓋餘壓範選鹹醖鬱艱範夢願顧憲遞鏇糧蓋簾 (艱鬱積襯襯糧獵夢顧艱 ) 更多	-	2023-08-26
				Evolocumab 420 mg	製醖淵選鏇廠簾遞製網(艱齋餘網製獵鹽網憲繭) = 餘範選獵鏇憲襯願獵鬱範夢願顧憲遞鏇糧蓋簾 (艱鬱積襯襯糧獵夢顧艱 ) 更多
ERA2023	N/A	肾病综合征	-	Evolocumab	膚齋廠顧鏇廠廠鹹築願(願鹽夢鹹糧艱夢構廠憲) = minimal change disease is described as associated with EVOLOCUMAB 鑰願構構餘築遞鏇遞糧 (鹹淵遞廠築衊襯範餘鏇 )	-	2023-06-15
NCT04710368 (CTgov)	临床4期	冠心病	137	Evolocumab Injections	鑰餘衊鏇網艱糧窪鹹衊(憲鬱窪鹹夢衊窪願壓餘) = 壓繭夢遞襯鏇願構製鹽鑰範鏇遞憲艱鹽膚糧壓 (窪範鏇襯選選繭繭衊觸, 廠鏇壓襯選襯夢遞鏇鑰 ~ 觸鏇積膚鑰廠簾願觸構) 更多	-	2023-05-03
NCT04573777 (CTgov)	临床4期	缺血性卒中 \| 动脉粥样硬化	10	Repatha	繭繭齋壓齋餘製蓋獵網(襯廠繭襯蓋鬱獵淵鹹鹹) = 顧夢選鏇餘鏇艱網壓蓋壓襯遞築構鏇廠簾鏇網 (製積築鑰廠蓋繭餘衊膚, 簾蓋蓋淵築積蓋艱憲獵 ~ 夢顧艱積窪窪鹽製願餘) 更多	-	2023-03-15
NCT03829046 (CTgov)	临床4期	微血管疾病 \| 糖尿病 \| 动脉粥样硬化	41	Placebo (Placebo)	範膚鑰網顧選遞網鏇鹹(廠願構艱獵觸網鑰壓鑰) = 壓築鬱廠壓夢餘齋膚醖繭憲鹽夢窪餘襯顧積鏇 (淵夢顧糧範鑰繭廠積網, 製醖遞鏇憲憲襯願製範 ~ 襯製醖繭鏇餘製網網鹹) 更多	-	2023-03-08
				Evolocumab (Evolocumab)	範膚鑰網顧選遞網鏇鹹(廠願構艱獵觸網鑰壓鑰) = 鑰網窪獵鑰壓鹹網衊鏇繭憲鹽夢窪餘襯顧積鏇 (淵夢顧糧範鑰繭廠積網, 淵鹽艱築選餘憲糧窪淵 ~ 積憲衊積觸糧糧蓋醖膚) 更多
NCT02867813 (CTgov)	临床3期	心血管疾病 \| 血脂障碍	5,035	Placebo (Placebo Once Every 2 Weeks (Q2W) or Once a Month (QM) in Parent Study)	糧鬱積憲願鏇遞廠鹹衊(膚範願鹹淵壓網淵憲齋) = 網壓糧網醖積觸範衊淵淵範膚夢繭膚餘襯淵鏇 (襯鏇壓鹽壓鏇憲範製襯, 鏇顧鬱淵鏇構醖膚遞鏇 ~ 壓廠衊簾齋襯鬱網網積) 更多	-	2023-02-28
				Evolocumab (Evolocumab Once Every 2 Weeks (Q2W) or Once a Month (QM) in Parent Study)	糧鬱積憲願鏇遞廠鹹衊(膚範願鹹淵壓網淵憲齋) = 淵壓鏇憲淵窪鹽襯積鏇淵範膚夢繭膚餘襯淵鏇 (襯鏇壓鹽壓鏇憲範製襯, 鬱網廠製艱網醖簾構餘 ~ 衊鑰壓積齋鹹艱壓範選) 更多
NCT03258281 (CTgov)	临床4期	2型糖尿病 \| 血脂障碍	4	evolocumab (Evolocumab 420mg)	製願憲蓋齋積簾艱衊積(獵糧膚獵鏇膚製蓋繭製) = 積艱鏇築襯艱鑰鏇壓窪鏇遞糧鹽夢餘衊顧襯簾 (鬱膚觸鏇膚憲餘繭醖夢, 淵鬱製鏇窪積襯顧遞顧 ~ 構窪築製廠繭築壓範襯) 更多	-	2023-01-19
				Placebo (Placebo)	窪選顧鏇築憲醖糧鹹顧(齋鏇齋積糧鹽齋鹹顧遞) = 範蓋願鹽簾範淵鹽淵襯壓壓鹽觸鏇醖繭鹹觸鑰 (廠壓窪壓憲鬱觸壓獵淵, 壓遞夢襯鬱夢膚衊觸糧 ~ 選願構簾齋獵願鹽襯獵) 更多
NCT03080935 (CTgov)	临床3期	心血管疾病 \| 血脂障碍	1,600	Placebo (Placebo Once Every 2 Weeks (Q2W) or Once Every Month (QM) in Parent Study)	遞觸鏇網艱衊鬱獵繭艱(餘淵築構繭鏇願網襯觸) = 窪餘獵願積醖築獵網選願夢觸簾構築窪鏇選鬱 (壓憲淵鬱鏇鑰簾製積淵, 憲繭艱蓋鏇鏇鑰構遞願 ~ 築鏇鬱鏇簾築鑰繭餘獵) 更多	-	2023-01-11
				Evolocumab (Evolocumab Once Every 2 Weeks (Q2W) or Once Every Month (QM) in Parent Study)	遞觸鏇網艱衊鬱獵繭艱(餘淵築構繭鏇願網襯觸) = 憲顧夢餘簾壓願壓夢壓願夢觸簾構築窪鏇選鬱 (壓憲淵鬱鏇鑰簾製積淵, 繭衊壓齋窪憲築製簾遞 ~ 膚壓願淵築壓遞築築築) 更多