Arteritis

本病例由北京世纪坛医院的魏德华教授提供，该患者为糖尿病足（wagner 1级）患者，经过清创术、常规血糖控制及护理，在使用一种外用中成药膏无明显效果的情况下，换用香雷糖足膏治疗后，足溃疡痊愈。 病例分享专家 魏德华 硕士研究生，医师 研究方向：糖尿病足，慢性创面治疗 单位：首都医科大学附属北京世纪坛医院 矫形外科（糖尿病足中心） 01 基本信息 患者，侯某，性别：男性，年龄：57岁 主诉 右足第5趾和右足跟破溃、渗液3个月余 现病史 患者于3个月前无明显诱因出现右足第5趾和右足跟破溃、渗液，后右足第5趾远端出现发黑，当时未重视，家中予碘伏换药治疗后症状无明显缓解，来我院急诊就诊，以“糖尿病性足坏疽，2型糖尿病足（wagner 1级）”收住院。 既往史 既往有2型糖尿病、高血压、高脂血症、冠心病病史10余年，具体用药不详，足部慢性顽固性疼痛，10年前行冠脉支架置入术，半年余前行双下肢动脉扩张成形术支架置入术，否认传染病史，否认外伤史，否认输血史，否认食物、药物过敏史。 体格检查 右足第5趾发黑，基底部挤压见少量黄褐色脓液流出，局部肿胀；右足跟外侧见大小约3cm*2cm创面，表面见脓性分泌物附着，深达真皮层，周围明显红肿，皮温高。右侧足背动脉、胫后动脉未扪及，趾端血运可，左侧足背动脉、胫后动脉搏动弱，左足皮温低，双小腿及足部感觉减退。 入院诊断 1. 2型糖尿病性周围血管病及坏疽 2. 2型糖尿病足（wagner 1级） 3. 2型糖尿病 4. 下肢动脉粥样硬化闭塞症 5. 冠状动脉粥样硬化性心脏病 6. 高血压病2级（极高危） 7. 冠状动脉支架植入术后 8. 慢性顽固性疼痛 治疗经过 常规血糖控制、营养支持、抗感染及护理基础上，进行足跟部创面局部清创，加用创口恢复药物治疗，在使用外用中成药膏治疗2天后，患者反馈伤口略微恶化，更换为香雷糖足膏治疗，每日一次，整个疗程使用量为三分之一支（约15g），约2周后，患者痊愈，未发现不良反应，患者反馈良好，予以出院。 左右滑动查看｜治疗前后状况 使用香雷糖足膏后溃疡面积随时间的变化 使用香雷糖足膏后溃疡面积随治疗周期的变化 02 专家分析1 糖尿病患者容易发生多种并发症，其中糖尿病足溃疡(DFU)是导致患者截肢和死亡的重要因素。Wagner分级是一种常用的糖尿病足病评估系统，用于评估糖尿病患者足部溃疡和糖尿病足部感染的严重程度。目前治疗DFU的常规方法包括局部清创引流、扩张血管、控制感染以及促进创面溃疡愈合，但创面保护、避免恶化及促进溃疡愈合仍是目前治疗的重难点1。 该患者为57岁男性，已有糖尿病史10年，因右足小趾和右足跟溃烂就诊，诊断为W1级糖尿病足。常规血糖控制及护理基础上，起初使用外用中成药膏，患者反馈不佳，创口未有明显改善，换用香雷糖足膏两周后痊愈，未发现不良反应。 香雷糖足膏成份为到手香提取物、积雪草总苷，研究2证实，到手香提取物通过阻断p65NF-κB激活来抑制脂多糖（LPS）诱导步骤，同时还抑制LPS诱导的细胞中ATP诱导的信号通路，包括对ACS二聚和寡聚、K+外排反应，以及半胱天冬酶-1、白细胞介素（IL）-1β和IL-18的释放反应的抑制。通过调节 M1/M2 巨噬细胞间的平衡达到治疗糖足溃疡效果。该病例中，整个治疗过程中患者反馈良好，临床评价较好。 03 专家分析2 糖尿病足致残、致死率高，治疗的医疗费用高，会造成沉重的家庭及社会负担3。而传统治疗在促进DFU伤口愈合方面的效果较差，DFU患者常病情反复、伤口迟延愈合，易导致截肢等不良后果4。 该病例为老年男性患者，糖尿病史为10年，因W1级糖尿病足入院，右足跟溃疡清创术后为开放伤口，治疗的难点在于患者病史较长且血糖控制欠佳，溃疡面恢复较慢，经一种外用药物治疗后无明显改善。 香雷糖足膏是1.1类天然药物，是DFU的一种难愈性创面突破性疗法，《糖尿病足溃疡创面治疗专家共识(2024)》5指出，香雷糖足膏通过抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体与下游炎症因子［白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-1β］表达，抑制M1型巨噬细胞极化，并活化脂肪祖细胞分泌粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 与CXC基序趋化因子配体3（CXCL3），促进M2a / M2c型巨噬细胞极化，从而控制创面炎症并快速进入增生期，达到促进溃疡愈合的作用。在本病例中，患者右足跟处行清创术，在常规血糖控制及护理基础上，换用香雷糖足膏治疗显示出显著的疗效。当然，应注意的是，香雷糖足膏的使用频次按照说明书为每日两次。 04 专家简介 第一位点评专家  王江宁 教授 教授、博士生导师 首都医科大学博士研究生导师，辽宁中医药大学博士研究生导师，首都医科大学附属北京世纪坛医院矫形外科主任 首都医科大学附属北京世纪坛医院中西医结合糖尿病足治疗中心主任 首都医科大学(科技园)临床医学工程转化研究所所长 学术任职: 享受国务院特殊津贴（国务院特殊贡献专家）；          卫生部首批科普专家（全国骨科共十二位专家）；          世界国际医学保肢协会副主席；           世界国际医学保肢协会中国区主席；          中华预防医学会组织感染与损伤防治与控制专业委员会全国主任委员；          教育部及北京市科技进步奖行评专家；          国家自然科学基金评审专家；          北京市卫计委糖尿病足知名专家团队首席专家。 发表国家级医学核心期刊论文100余篇，以第一作者及通讯作者发表SCI收录文章60余篇。主编书籍6部，主译书籍2部，承担国家科技部重点研发计划2项，国家自然基金项目3项，首都临床特色应用研究与成果推广项目3项，拥有发明专利5项，实用新型专利10项。从医40余年，有二项手术填补国际空白，有二项科研成果填补国内空白，是中国治疗糖尿病足、褥疮难愈合创面及小儿麻痹后遗症、脑瘫后遗症畸形矫正的顶级专家。 第二位点评专家 王方明 教授 医学硕士，主任医师 解放军总医院工作20余年 曾经到武汉第三医院、积水潭医院整、北医三医院、宣武医院进修烧伤整形、显微外科、血管外科 从事烧伤整形、创面修复、周围血管外科临床一线工作30余年，积累了丰富临床经验，善于应用各种皮瓣修复复杂难愈合创面；善于进行外周血管的介入治疗，对糖尿病足的治疗具有丰富经验。 擅长主治： 1、糖尿病及并发双下肢麻木、疼痛、畏冷及糖尿病足等； 2、压疮（褥疮）。 3下肢静脉性溃疡（静脉曲张性溃疡）、脉管炎、下肢混合性溃疡（老烂腿）。 4、各种原因导致的慢性创面不愈合； 5、动脉性疾病：动脉硬化性闭塞症、糖尿病足、肾动脉狭窄、颈动脉狭窄、血栓闭塞性脉 管炎、急性动脉栓塞、多发性大动脉炎、皮肤血管炎、雷诺氏病(症)等； 6、静脉疾病：深静脉血栓形成、下肢静脉功能不全、静脉曲张、浅静脉炎等 参考文献 1、王艳,李岩岩,孙照阳.VSD技术联合rb-bFGF治疗Wagner2级糖尿病足溃疡的效果[J].临床医学,2024,44(07):39-41.DOI:10.19528/j.issn.1003-3548.2024.07.012. 2、Leu WJ, Chen JC, Guh JH. Extract From Plectranthus amboinicus Inhibit Maturation and Release of Interleukin 1β Through Inhibition of NF-κB Nuclear Translocation and NLRP3 Inflammasome Activation. Front Pharmacol. 2019 May 28;10:573. doi: 10.3389/fphar.2019.00573. PMID: 31191313; PMCID: PMC6546882. 3、中华医学会糖尿病学分会, 中华医学会感染病学分会, 中华医学会组织修复与再生分会. 中国糖尿病足防治指南(2019版)(I). 中华糖尿病杂志 2019, 11(2):92-108. 4、陈耀楠, 等. 糖尿病足溃疡慢性伤口的形成机制及新型敷料的研究进展 [J] . 中华糖尿病杂志, 2023, 15(2) : 199-203. 5、中华医学会内分泌学分会,中国内分泌代谢病专科联盟.糖尿病足溃疡创面治疗专家共识(2024)[J].中华内分泌代谢杂志, 2024, 40(07):565-569.DOI:10.3760/cma.j.cn311282-20240625-00281. 免责声明：本文仅作最新前沿信息交流之目的，文中所有观点不代表梅斯医学立场，亦不代表梅斯医学支持或反对文中观点。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊！

作者｜小麦 目前自免是仅次于肿瘤的第二大市场领域，2022年全球自免药物市场规模约达1323亿美元，据弗若斯特沙利文预测，到2030年，全球自免药物市场规模有望达到1760亿美元，2022~2030年复合年增长率为3.6%。 国内在自免领域远远落后于国外，但近几年国内自免药物发展迅速，今年迪哲医药的JAK抑制剂戈利昔替尼、康诺亚生物的IL-4Rα抗体药物司普奇拜单抗、恒瑞医药的靶向IL-17A生物制剂夫那奇珠单抗和智翔金泰的靶向IL-17A生物制剂赛立奇单抗等相继获批上市，有望打破进口药的垄断地位，给患者提供更多的选择。   01   JAK靶向制剂 JAK激酶属于细胞内非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四个成员，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去，参与了免疫、细胞分裂、细胞死亡和肿瘤形成等过程。该通路异常可能导致各种疾病，如皮肤病、癌症和影响免疫系统的疾病等（图1）[1]。 图1. JAK家族介导信号通路 全球已有十多款JAK抑制剂获批上市，包括第一代的托法替布、芦可替尼、巴瑞替尼、培非替尼和迪高替尼；第二代的菲达替尼、乌帕替尼、非戈替尼、阿布昔替尼和帕瑞替尼以及第三代的氘可来昔替尼等，这些抑制剂大多用于关节炎、特应性皮炎等自免疾病（图2）。 图2. 获批和部分在研的JAK抑制剂 为了提高竞争力，很多药企开始探索JAK抑制剂的新用途，如辉瑞的利特昔替尼、礼来巴瑞替尼和Concert Pharmaceuticals/Sun Pharmaceuticals的氘代芦可替尼获批斑秃新适应症，迪哲医药的戈利昔替尼获批用于治疗既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者，成为全球首个且唯一获批用于治疗PTCL的JAK1抑制剂。 除此之外，还有很多临床在研的JAK抑制剂，如泽璟制药的杰克替尼、恒瑞医药的艾玛昔替尼、辉瑞/Priovant Therapeutics的brepocitinib和再极医药的MAX-40070等，其中杰克替尼和艾玛昔替尼都处于申报上市阶段。   02   IL-4靶向制剂 白细胞介素4（IL-4）主要是由T细胞、自然T细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞产生的一种糖基化的I型细胞因子。 IL-4和IL-13是2型免疫反应中的关键细胞因子，作用于1型 IL-4Rα/γ和/或2型IL-4Rα/IL-13Rα复合物引发其信号传导作用，从而激活JAK-STAT信号通路（图3）。 图3. IL-4和IL-13介导的信号通路 目前为止全球范围内有5款靶向IL-4R药物获批上市，分别是甲磺司特、度普利尤单抗、吡美莫司、Actimmune以及司普奇拜单抗，其中度普利尤单抗是全球首款获批的IL-4R单抗药物，司普奇拜单抗是国内首个、全球范围第二个申报并获批上市的IL-4Rα抗体药物。 图4. 获批和部分在研的靶向IL-4的药物 度普利尤单抗是赛诺菲的当家花旦，在自免领域尤其是特应性皮炎适应症上取得巨大成功，撑起特药板块半边天，2023年销售额达到107.15亿欧元（115.7亿美元）。 今年7月和9月，度普利尤单抗相继在欧盟、美国和中国获批慢性阻塞性肺病（COPD）新适应症，扩大其适应人群。 除此之外，临床上还有很多在研的IL-4/IL-4R抑制剂，如康乃德的CBP-201、康方生物的AK120以及智翔医药的GR-1802等。   03   IL-17靶向制剂 白细胞介素17（IL-17）是由CD4+ T细胞分泌，能够诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞合成分泌IL-6、IL-8、G-CSF、PGE2，促进ICAM-1的表达的促炎因子。 IL-17有 IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（也被称为IL-25）和IL-17F 6个家族成员。白介素IL-17受体（IL-17R）有IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE 5个家族成员（图5）[2]。 图5. IL-17介导的信号通路 全球范围内共上市7款靶向IL-17A/IL-17RA药物，分别是司库奇尤单抗、依奇珠单抗、尼塔奇单抗、比吉利珠单抗、布罗利尤单抗、夫那奇珠单抗和赛立奇单抗（图6）。 图6. 获批和部分在研的靶向IL-17药物 目前，司库奇尤单抗和依奇珠单抗是全球最畅销的两款IL-17靶向生物制剂， 司库奇尤单抗是由诺华研发的首款获批上市的靶向IL-17A单抗，用于治疗银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎等自免疾病，2022年销售额达47.88亿美元，2023年销售额达49.8亿美元。 依奇珠单抗是由礼来研发的靶向IL-17A单抗，是第一个在银屑病关节炎（PsA）头对头研究中疗效优于阿达木单抗的IL-17A拮抗剂，2022年销售额达到24.82亿美元，2023年销售额达到27.6亿美元。 今年8月份，恒瑞医药的夫那奇珠单抗和智翔金泰的赛立奇单抗获批上市，用于治疗适合接受系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者，成为国产首批获批的本土自主研发重组抗IL-17A人源化单克隆抗体，将打破同类进口药物的长期垄断局面，为银屑病患者提供新的治疗选择。 除此之外，还有很多临床在研的靶向IL-17的生物制剂，包括荃信生物的QX-002N，康方生物的AK-111和君实生物的JS005等。   04   IL-6靶向制剂 白介素-6（IL-6）是趋化因子家族的一种细胞因子，主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 IL-6的受体蛋白，由特异性的IL-6结合受体蛋白（IL-6R），和被称为信号转导蛋白的gp130所组成。按照信号传导方式的差异，IL-6参与的信号途径，可以分为经典信号通路（classical signaling）和转信号通路（Trans-signaling）。 在经典信号通路中，IL-6与其膜结合受体mIL-6R、可溶性受体sIL-6R结合后，招募gp130（一种跨膜蛋白，细胞因子受体）结合形成IL-6-IL-6R-gp130六聚体，触发下游JAK-STAT、RAS-RAF等信号通路转导和基因表达。在转信号通路中，IL-6-sIL-6R复合物与gp130结合，启动细胞内信号转导，促进细胞增殖、分化、氧化应激和免疫调节（图7）[3]。 图7. IL-6信号转导和IL-6受体系统的模式 IL-6信号通路异常与很多疾病的发病机制有关，包括类风湿性关节炎（RA）、系统性幼年特发性关节炎(sJIA)、Castleman病、巨细胞动脉炎（GCA）、大动脉炎和细胞因子释放综合征（CRS）等。 目前全球有4款药物获批上市，包括靶向IL-6R的托珠单抗、Sarilumab、和萨特利珠单抗以及靶向IL-6的司妥昔单抗，其中托珠单抗由于上市时间早应用广泛，销售额遥遥领先，受益于用于新冠治疗的获批，曾在2021年达到销售峰值39.6亿美元。 图8. 部分靶向IL-6的药物 除此之外，临床上还有很多在研的IL-6或IL-6R拮抗剂药物，为了提高竞争性，很多药企进行差异化布局，开发新的适应症，包括优时比的olokizumab、诺和诺德的ziltivekimab和罗氏的RG6179等（图6）。 Olokizumab最初由优时比公司研发，是一款靶向IL-6的人源化单抗。后来在2013年转让给了俄罗斯药企R-Pharm，目前正在进行RA领域的上市申请。 Ziltivekimab最初是由Corvidia Therapeutics研发的IL-6单抗药物，后于2020年6月，诺和诺德以21亿美元收购Corvidia Therapeutics，接管了其主要候选药物ziltivekimab的开发工作。 Ziltivekimab旨在阻断IL-6通路来降低全身炎症，从而降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和慢性肾脏病（CKD）患者的主要心血管不良事件风险，具有延长的半衰期，可以通过每月一次皮下注射给药。 RG6179是由罗氏研发的IgG2类IL-6单抗，可阻断经典和转信号传导，用于糖尿病性黄斑水肿、自身炎症性疾病、黄斑水肿和葡萄膜性黄斑水肿。   小结   自免是一个很大的疾病领域，有很多疾病靶点，目前全球自身免疫病药物市场中，TNF-α和IL-12/IL-23两个自免领域老靶点抑制剂销售额仍位居前列，而JAK、IL-4R、IL-17A、IL-6、IL-5、URAT1、TSLP、MASP-2、TYK2等靶点，则吸引较多创新药企布局，本文主要介绍JAK、IL-4R、IL-17A和IL-6四个热门自免靶点及其研发进展。 参考文献 1.Aikaterini Tsiogka et.al, The JAK/STAT Pathway and Its Selective Inhibition in the Treatment of Atopic Dermatitis: A Systematic Review, J. Clin. Med. 2022, 11, 4431 2.Mandy J. McGeachy, Daniel J. Cua, and Sarah L. Gaffen, The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease, Immunity 50, April 16, 2019 3.Masashi Narazaki and Tadamitsu Kishimoto, The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases, Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3528. BiG近期会议 10月26日，第三届生物计算大会保留栏目-第二届吐槽大会即将再度来袭！将围绕投融资、行业心态、年轻人，及AI等热门话题展开策划，通过移幕换景，大咖带新秀，一同探讨AI+Biomed的融合之道！ ▼ 10月31日，BiG联合Citeline，将于10月底，举办自免小规模私董研讨会，聚焦：TCE vs. CAR-T，自身免疫开发策略，线上同步直播，敬请期待！ ▼ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769 随着对自免发病机制的了解，靶向炎性细胞因子、免疫细胞和细胞内激酶的生物药和小分子抑制剂已成为治疗自免疾病的标准手段，也成了创新药竞相争夺的一块肥肉！ 图注：部分已上市产品的获批适应症布局（人工整理，累惨本猫，或有偏颇，持续修订） 今天我们聊一聊自免领域能够成药的靶点，都有哪些？ 01 细胞因子 1.1 TNF TNF是一种主要由髓系细胞和活化T细胞分泌促炎细胞因子，和多种自免疾病的发病有关。 阻断TNF通路可以对多种自免疾病起到治疗作用，包括，类风关（RA）RA、幼年特发性关节炎（JIA）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病和银屑病关节炎（PsA）等。 而这个靶点也造就了曾经的全球“药王”阿达木单抗！除此外还有多款该靶点药物获得FDA批准，相关药物以及批准适应症情况如下表： 1.2 IL-17 IL-17A，通常称为IL-17，是Th17细胞亚群的标志性细胞因子，关于靶点的基本介绍在我们之前的文章也有写过（在文后有统一的合集，欢迎感兴趣的读者查看）。 来自动物和临床研究的证据表明，IL-23/IL-17轴是多种自身免疫性疾病（如AS、PsA和RA）的治疗靶标。目前靶向IL-17药物包括，IL-17A（苏金单抗和依奇珠单抗）和IL-17RA（Brodalumab）等。 1.3 IL-23 IL-23作为IL-12家族的一员，是一种由DC和活化的巨噬细胞分泌的促炎细胞因子。IL-23和IL-12共用p40 亚基，但IL-23更广泛地参与自身免疫性疾病的发病机制。 通过靶向IL-12/IL-23p40或IL-23p19，可以阻断IL-23信号。IL-23的阻断可有效治疗银屑病和PsA。 从目前上市的药物看，靶向IL-12/IL-23p40抗体药物为乌司奴单抗，可阻断IL-12和IL-23；靶向IL-23p19的药物包括：Guselkumab、Tildrakizumab、Risankizumab和Mirikizumab，这些药物仅抑制IL-23。 1.4 IL-1 IL-1家族包括IL-1α和IL-1β，是和先天免疫反应密切相关的促炎细胞因子。IL-1和受体的结合，需要IL-1R1与IL-1R3形成异源三聚体，随后募集髓MYD88，并触发随后的激酶级联反应，从而促进炎症反应。 目前研究认为在自免中IL-1β比IL-1α更重要。靶向IL-1的药物已有3种被批准：Canakinumab和Gevokizumab，这两种抗体药均靶向IL-1β；Anakinra，重组IL-1受体拮抗剂；Rilonacept，IL-1R1-Fc融合蛋白。 抗IL-1疗法更广泛地用于自身炎症性疾病，如全身性 JIA、AOSD和 CAPS。其他具有高炎症负荷的疾病，如痛风和复发性心包炎，也可通过 IL-1 靶向治疗进行控制。 另外，由于IL-1在炎症性疾病中的广泛作用，IL-1阻断有望在治疗顽固性自身免疫性疾病（包括SLE和系统性硬化症）及控制过度的促炎反应（如细胞因子释放综合征和巨噬细胞活化综合征）方面提供临床益处。 1.5 IL-6 IL-6是一种多效细胞因子，由各种类型细胞在感染、炎症和恶性肿瘤的情况下产生。 IL-6在生理和病理条件下具有多种生物学功能。生理状态下，IL-6负责巨噬细胞分化为M2状态，通过成骨细胞RANK配体表达的增加进行破骨细胞生成，及通过肝脏中的JAK-STAT通路进行急性期反应。 病理（炎症）条件下，IL-6 通过调节FOXP3、RORC和IL-23R表达，参与Th17分化，同时IL-6对滤泡辅助性T细胞的发育和B细胞的成熟也很重要。 阻断IL6通路可以通过靶向IL-6、IL-6R、gp130、JAK和STAT3来实现。这其中由于副作用，gp130和STAT3无法成药。目前抗IL-6抗体、抗IL-6R抗体和JAK抑制剂已被批准用于自免疾病的治疗。 经典的IL-6抗体药物托珠单抗，目前被批准用于治疗RA、JIA、AOSD、巨细胞动脉炎和细胞因子释放综合征。 1.6 I型IFN I型IFN，包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω。研究表明，IFN-α在自身免疫性疾病，尤其是SLE的发病机制中起着至关重要的作用，IFN-α以外的IFN 的作用尚不清楚。 在SLE中，IFN-α通过刺激髓系DC、Th1细胞和B细胞及抑制Treg细胞来促进促炎反应，使用重组IFN-α治疗后产生的SLE样综合征的发展也表明 1 型IFN 在自身免疫性疾病中的病理作用。 IFN-α在SLE中的病理生理学意义,使得导致了I型IFN靶向免疫治疗的发展。Rontalizumab和Sifalimumab是靶向IFN-α的抗体，但在SLE中未能控制疾病活动。 02 靶向B细胞 随着对B细胞功能的研究，B细胞被认为是自身免疫性疾病的积极参与者。B细胞耗竭疗法在RA和多发性硬化症（MS）中的成功也证明了B细胞在自免中的病理意义。 除了在抗体产生中发挥作用外，B细胞还通过抗原呈递、三级淋巴组织的形成和细胞因子（如IL-6、TNF、IFN-γ和GM-CSF）的产生参与到自身免疫中。 2.1 CD20 CD20仅在pro-B细胞到记忆B细胞谱系中表达，不在浆细胞中表达。过去几十年，抗CD20疗法一直是B细胞耗竭的主要工具。 利妥昔单抗是一种靶向CD20的嵌合抗体，可有效消除 CD20+ B细胞，耗尽分泌自身抗体的浆母细胞的细胞来源，并阻止不依赖抗体的B细胞功能，从而减轻自身免疫性炎症，已经在RA和MS中获得临床试验的成功。 除利妥昔单抗外，多种具有不同结合表位、不同给药途径和效果的抗CD20药物在开发中。其中Ocrelizumab和Ofatumumab是人源化抗CD20 抗体，已被批准用于复发性MS。 2.2 CD19 CD19在CD20+ B 细胞以及 CD20- 浆母细胞和一些浆细胞上表达，可以起到针对抗 CD20 治疗耐药的B 细胞耗竭作用。 人源化抗CD19抗体Inebilizumab已经被批准用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病，并且正在进行临床试验以治疗其他炎症性神经系统疾病。 2.3 B细胞活化靶点 抑制B细胞的另一种方法是阻断与B 细胞成熟和存活密切相关的因子这包括：BAFF受体（BAFF-R），在除浆细胞外的大多数B 细胞亚群上表达；B细胞成熟抗原（BCMA），在浆母细胞和浆细胞上表达。 贝利尤单抗是一种人源化抗BAFF抗体药物，是FDA批准的用于SLE的第一个靶向免疫疗法。然而，贝利尤单抗并不对所有SLE患者具有疗效。Ianalumab是一种抗BAFF-R的单克隆抗体，在原发性干燥综合征（pSS）患者的II期试验中显示出有希望的结果。 Telitacicept是一种TACI-Ig融合蛋白，基于其对BAFF/APRIL系统的抑制作用，也正在临床开发中。 03 靶向T细胞 作为适应性免疫的关键参与者，T细胞在自身免疫的发生和发展中起着关键作用。因此靶向T细胞也是自免靶向药物开发的重要考量因素。 3.1 CD28 CD28信号通过激活MAPK、AKT和NF-κB通路激活T细胞。 CTLA-4是CD28的负反馈调节因子通过占据 CD80 和CD86 来抑制 CD28 信号传导。基于CTLA-4的负向调节，设计了CTLA4 胞外结构域和IgG Fc 区（阿巴西普，CTLA4-Ig）组成的融合蛋白，目前阿巴西普已经被批准用于治疗RA 和 JIA，已证实对控制炎症性关节炎有效。 其它类似药物还包括Belatacept 和MEDI5256，正处于临床研究阶段。 3.2 CD40 CD40通路是T细胞的主要激活信号，与CD40L连接后，上调CD80和 CD86 表达。活化T 细胞的CD40L与靶细胞CD40结合时，多个激酶级联反应会激活转录因子，如NF-κB和AP1，以诱导细胞存活、增殖和分化。 CD40信号转导对于参与T 细胞依赖的抗体产生、生发中心形成和记忆 B 细胞分化的B 细胞-T 细胞相互作用尤为重要。 由于其在 B 细胞功能中的关键作用，靶向CD40 信号转导的治疗潜力已在临床前和临床研究中得到研究。Iscalimab（一种人源化抗 CD40 mAb）最近的II 期试验显示pSS 患者的临床改善，随后的 III 期试验正在进行中。 3.3 其它 靶向其他共刺激信号转导的免疫疗法，如ICOS和OX40 通路，也正在开发中，以抑制自身免疫性疾病中的 T 细胞效应功能。 作为在活化的CD4+ T 细胞上表达的共刺激分子，ICOS和OX40参与T细胞的存活、分化和活化。 04 激酶靶向治疗 JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成，与细胞因子受体（包括IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-13R 和1型IFN）、生长激素和促红细胞生成素有关。 由于JAK在细胞因子通路的关键作用，JAK抑制剂已经被批准用于RA、PsA和溃疡性结肠炎。 除JAK抑制剂外，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂也有望通过调节 B 细胞功能来改善自身免疫性炎症。目前正在研究 BTK 抑制剂在各种自身免疫性疾病中的应用，包括 RA、MS、pSS 和SLE。 05 结论 过去几十年，靶向免疫药物的进步彻底改变了自免疾病患者的治疗和临床结果。 目前的靶向免疫疗法通过阻断炎性细胞因子、细胞表面分子和细胞内激酶来抑制主要的促炎信号通路。尽管靶向治疗在自身免疫性疾病中取得了巨大成功，但在药物疗效和长期安全性方面仍未满足医疗需求。 除了阻断炎症通路外，未来的疗法还旨在诱导长期的免疫耐受，同时保持保护性免疫功能。希望生物技术的进步和疾病知识将为开发具有更高治疗效果和最小不良反应的新药提供机会。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769