Capmatinib Hydrochloride

9月26日，北京鞍石生物提交科创板上市招股书，拟在科创板募资24.5亿元，华泰联合证券担任保荐人。鞍石生物采用科创板第五套未盈利标准上市的创新药企业。 鞍石生物本次公开发行股票不超过76,004,323股（行使超额配售选择权之前），占发行后总股本的比例不超过15%且不低于10%。2023年10月鞍石生物完成约9亿元B轮融资。2024年12月鞍石生物完成B+轮2.5亿元融资，投资人是北京医药基金和大兴产业基金，投后估值为52.5亿元。 万比锐®（伯瑞替尼）已实现商业化、安达艾替尼处于新药上市审评阶段、ANS01与ANS03已进入临床研究阶段，正在全球多地开展多项临床研究试验，包括四项III期临床研究，靶点涉及到MET、EGFR、ROS1、NTRK、HER2、RAS。伯瑞替尼治疗MET扩增NSCLC、MET ex14跳跃突变NSCLC两项适应症系经优先审评审批程序获得附条件上市批准，均需在确证性临床试验中进一步证实临床获益方能获得完全批准。国内目前已有五款MET-TKI药物获批上市，除万比锐®（伯瑞替尼）外，其余四款MET-TKI药物（即赛沃替尼、谷美替尼、特泊替尼、卡马替尼）。 2023年9月，鞍石生物以同一控制下收购的方式收购北京浦润奥100%股权，将原计入共同控制方香港鞍石的商誉计入发行人合并报表层面，即形成商誉92,702.41万元。转让对价合计为74,726.0969万元及 5,299.9955万美元，转让对价系参考香港鞍石对北京浦润奥的历史投入成本。 截至报告期末，公司尚未盈利且合并报表层面的累计未弥补亏损为78,201.07 万元，报告期各期归属于母公司股东的净利润（扣除非经常性损益前后孰低）分别为-16,367.77万元、-28,271.50万元、-47,871.33万元及-9,165.29万元。主要依赖外部融资满足营运资金需求，截至报告期末货币资金余额为52,884.86万元。 鞍石生物实际控制人石和鹏直接及通过一致行动人鲲石聚利、鲲石合利合计控制公司 23.81% 股份的表决权、比例较低，其中：（1）石和鹏直接持有公司 11.13%的股权比例；（2）石和鹏的一致行动人鲲石聚利、鲲石合利（均为公司员工持股平台）合计持有公司12.68%的股权比例。单一第一大股东贝恩资本Bain持股比例为17.04%、维梧资本三个主体合计持股17.09%，其他股东包括BFV持股8.49%、春华资本持股7.60%、国投招商持股7.72%、凯辉基金、IDG资本、燕园资本等。 关注下方公众号，带你看世界!

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是EGFR突变NSCLC的一线标准治疗方案，但获得性耐药仍是临床治疗的主要瓶颈。其中，MET基因扩增作为重要的旁路耐药机制，约占EGFR-TKI耐药病例的5%-20%，其发生机制尚未完全阐明。近期台大癌症中心在WCLC2025发表poster研究《PD-L1-Regulated c-Met Phosphorylation Contributes to MET Amplification in EGFR Mutation NSCLC》，首次揭示程序PD-L1通过调控c-MET磷酸化，促进EGFR突变NSCLC在奥希替尼治疗中发生MET扩增耐药的全新机制，为临床预测耐药风险、优化联合治疗策略提供关键理论依据。 一、核心机制：PD-L1通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）激活c-MET信号     研究通过系列细胞实验与分子机制验证，明确了PD-L1调控c-MET磷酸化的核心通路，为理解MET扩增耐药的“上游诱因”提供了全新视角： 1.PD-L1与c-MET磷酸化的直接关联     PD-L1过表达促进c-MET磷酸化：在EGFR突变NSCLC细胞系（NCI-H1975、NCI-H1650）中，通过稳定转染实现过表达（OE）PD-L1，或用干扰素-γ（IFN-γ）刺激诱导内源性PD-L1上调后，Western blot检测显示c-MET磷酸化水平（p-c-MET）显著升高，且呈剂量依赖性——IFN-γ浓度从25ng/mL增至100ng/mL时，NCI-H1975细胞的p-c-MET表达量提升约2.3倍。      PD-L1缺失抑制c-MET磷酸化：在PD-L1敲除（KO）的NCI-H1975细胞及PD-L1敲低（KD）的HCC4006细胞中，p-c-MET水平较亲本细胞下降40%-60%，且这一变化与细胞血清浓度无关（0-10%血清培养条件下，PD-L1KO细胞的p-c-MET始终维持低水平），排除了营养因素对c-MET激活的干扰。  2.关键介导分子：PTP的抑制作用     PD-L1下调PTP活性：PTP是调控酪氨酸激酶去磷酸化的关键酶，可抑制c-MET等受体酪氨酸激酶的激活。实验显示，PD-L1过表达细胞的PTP活性较亲本细胞降低35%-40%，而PD-L1 KO细胞的PTP活性显著升高25%-30%，提示PD-L1通过抑制PTP活性，解除其对c-MET的去磷酸化调控。     PTP抑制剂逆转PD-L1缺失的影响：在PD-L1 KO细胞中加入PTP特异性抑制剂（如钒酸钠Na₃VO₄、BMOV）后，p-c-MET水平随抑制剂浓度升高（0.1-1mMNa₃VO₄）或处理时间延长（0-120min BMOV）而逐步恢复，与PD-L1过表达细胞的p-c-MET水平无显著差异，直接证实PTP是PD-L1调控c-MET磷酸化的核心下游分子。     整体来说，PD-L1通过“抑制PTP活性→解除c-MET去磷酸化抑制→激活c-MET信号”的通路，为后续MET扩增耐药的发生奠定了分子基础，形成“PD-L1高表达→c-MET持续激活→MET扩增”的耐药发展链条。 二、实验验证：PD-L1高表达促进奥希替尼耐药中的MET扩增     研究进一步通过体外细胞模型与体内动物实验，验证了PD-L1调控c-MET磷酸化对MET扩增耐药的促进作用，明确了这一机制的临床相关性： 1.体外细胞模型：PD-L1高表达细胞更易发生MET扩增     在奥希替尼梯度处理（0-10μM）实验中，PD-L1过表达的NCI-H1975细胞半数抑制浓度（IC₅₀）较亲本细胞升高约2.1倍，提示PD-L1高表达细胞对奥希替尼的敏感性显著降低。对奥希替尼耐药后的细胞进行荧光原位杂交（FISH）检测显示，PD-L1过表达细胞的MET基因拷贝数显著增加。将NCI-H1975亲本细胞、PD-L1过表达细胞、PD-L1KO细胞分别接种于裸鼠皮下，构建移植瘤模型并给予奥希替尼（5mg/kg/天）治疗。结果显示，PD-L1过表达组肿瘤达到进展标准的时间显著短于亲本组与PD-L1KO组，PD-L1高表达加速耐药并缩短无进展生存期（PFS）。解剖耐药后的肿瘤组织进行MET拷贝数检测，PD-L1过表达组肿瘤的MET拷贝数显著高于亲本组与PD-L1KO组，且PD-L1过表达组中80%的肿瘤出现MET扩增，进一步在体内层面证实PD-L1对MET扩增耐药的促进作用。  三、临床启示：预测标志物与联合治疗靶点     该研究不仅揭示了全新的耐药机制，更为EGFR突变NSCLC的临床管理提供了可转化的实践方向，主要体现在以下两方面： 1.PD-L1可作为MET扩增耐药的潜在预测标志物     研究显示，PD-L1高表达（TPS≥50%）的EGFR突变NSCLC患者，在接受EGFR-TKI（尤其是奥希替尼）治疗时，发生MET扩增耐药的风险显著升高。临床实践中，可通过治疗前PD-L1检测（免疫组化或NGS），将PD-L1高表达患者列为MET扩增耐药的“高危人群”，加强治疗过程中的动态监测（如定期进行ctDNA检测METCNV），实现耐药的早期发现与干预。弥补传统标志物局限：目前临床常用的MET扩增预测指标（如基线MET表达水平）敏感性较低，而PD-L1检测已广泛应用于免疫治疗获益预测，将其拓展为MET扩增耐药的伴随诊断标志物，可实现“一标双用”，降低检测成本并提高临床实用性。 2.指导PD-L1抑制剂与c-MET抑制剂的联合治疗策略     联合治疗的理论依据：既然PD-L1高表达通过激活c-MET信号促进MET扩增耐药，那么在EGFR-TKI治疗基础上，联合PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗、阿替利珠单抗）与c-MET抑制剂（如卡马替尼、特泊替尼），可能从“抑制PD-L1活性”与“阻断c-MET信号”双维度，预防或延缓MET扩增耐药的发生；     耐药后挽救治疗的优化：对于PD-L1高表达且已发生MET扩增耐药的患者，传统方案仅采用EGFR-TKI联合c-MET抑制剂，而该研究提示，在此基础上联合PD-L1抑制剂可能进一步抑制c-MET磷酸化的上游通路，增强治疗效果。目前已有临床前研究显示，三药联合（奥希替尼+卡马替尼+阿替利珠单抗）可使PD-L1过表达的MET扩增耐药细胞的存活能力下降75%，显著优于双药联合方案。 四、总结思考：机制研究与临床实践     该研究首次建立了PD-L1与MET扩增耐药的直接关联，其核心价值不仅在于揭示全新机制，更在于为EGFR突变NSCLC的精准治疗提供了“从实验室到病床”的转化路径，但仍有以下关键问题需进一步探索： 1.拓展临床样本验证，明确PD-L1预测的最佳阈值     当前研究的临床样本仅为个案报道，未来需开展大样本回顾性队列研究，验证PD-L1表达水平（TPS评分）与MET扩增耐药的量化关联—例如明确“TPS≥30%”或“TPS≥50%”是否为更精准的高危阈值，同时排除其他耐药机制（如EGFRC797S突变）的干扰，进一步提升PD-L1作为预测标志物的特异性。 2.评估免疫治疗与靶向治疗联合的安全性     PD-L1抑制剂与EGFR-TKI、c-MET抑制剂联合时，可能增加皮疹、腹泻、肝损伤等不良反应的发生率。未来需在临床研究中重点关注三药联合的安全性，通过剂量爬坡、个体化给药等方式，在保证疗效的同时降低毒性风险，实现“疗效-安全”的平衡。     该研究揭示的“PD-L1-PTP-c-MET-MET扩增”通路，不仅填补了EGFR突变NSCLC耐药机制的研究空白，更为临床提供了可操作的预测工具与治疗策略。随着后续临床研究的推进，PD-L1有望成为EGFR突变NSCLC中MET扩增耐药的“预警信号”，而基于该机制的联合治疗方案，或将为改善患者长期生存带来新的突破。这一研究也为其他实体瘤中“免疫分子与靶向耐药机制”的关联研究提供了重要范式，推动精准肿瘤学向“多靶点、多机制协同调控”的方向发展。     《PD-L1-Regulated c-Met Phosphorylation Contributes to MET Amplification in EGFR Mutation NSCLC》.WCLC2025