Real-world Treatment Patterns and Clinical Outcomes in Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR)-Mutant Unresectable Locally Advanced NSCLC: A Retrospective Multi-center Study

The investigators will obtain a cohort of patients from multiple large cancer centers in China and try to unravel the efficacy of "radiotherapy combined with EGFR-TKI", which may provide some evidences for the treatment of stage III-inoperable NSCLC.

开始日期2020-03-01

申办/合作机构

中国医学科学院

NCT03529084

/ Withdrawn临床3期

A Randomized, Open-label, Phase III Study of Single Agent Nazartinib Versus Investigator's Choice (Erlotinib or Gefitinib) as First-Line Treatment in Patients With Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Harboring EGFR Activating Mutations

This is a phase III, open label, randomized controlled multi-center global study designed to evaluate the safety and efficacy of single agent nazartinib (EGF816) compared with investigator's choice (erlotinib or gefitinib) in patients with locally advanced or metastatic NSCLC who are treatment naïve and whose tumors harbor EGFR activating mutations (L858R or ex19del).

开始日期2018-07-24

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT03516214

/ Completed临床1期IIT

An Open-label, Multicenter, Phase I Dose-escalation Trial of EGF816 and Trametinib in Patients With Non-small Cell Lung Cancer and Acquired EGFR p.T790M-positive Resistance to 1st or 2nd Generation EGFR TKI Therapy Remark: According to Version V02_0 of the Protocol, Patients May Also be Eligible if EGFR TKI-treatment naïve, EGFR p.T790M-negative at Progression While on EGFR TKI Therapy or After Progression While on Osimertinib Treatment

The aim of this trial is to identify the maximum tolerated dose (MTD)/recommended phase II dose (RP2D), to define pharmacokinetic (PK) parameters and the preliminary efficacy of a continuous treatment with EGF816 and trametinib in locally advanced or metastatic (stage IIIB or IV) lung cancer patients with activating mutations in the epithelial growth factor receptor (EGFR).

开始日期2018-04-25

申办/合作机构

University of Cologne Executive School GmbH

100 项与纳扎替尼相关的临床结果

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100 项与纳扎替尼相关的转化医学

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100 项与纳扎替尼相关的专利（医药）

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项与纳扎替尼相关的文献（医药）

2025-02-07·Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry

Virtual Screening and Biological Evaluation of T22306 as a Potent Third-generation EGFR Inhibitor for NSCLC Treatment

Article

作者: Zhang, Han ; Long, Li ; Wang, Linxiao ; Fan, Dang ; Xu, Shan ; Li, Min ; Wang, Ran ; Ruan, Wei

Objectives:According to the data, mutations in EGFR-related genes are the main cause of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC), necessitating the development of new drug constructs for EGFR-TKIs particularly important. This study aimed to screen potential third-generation EGFR-TKIs to address the emerging drug resistance challenges in NSCLC.Methods:In this study, virtual screening, molecular dynamics modeling, and bioactivity evaluation were carried out to find a potential EGFR inhibitor that could overcome the L858R/T790M mutation. At first, 12 potential compounds were screened step by step from about 250,000 structures by virtual screening. These 12 compounds were subjected to MTT antitumor activity evaluation and kinase inhibition assay to select compounds with strong antiproliferative effects on cancer cells. Then, the preferred compounds were subjected to time-dependent assay, scratch assay, AO staining assay, and hemolysis assay. Finally, the preferred compound was subjected to molecular docking and molecular dynamics simulation with 5HG7 protein.Result:The IC50 of T22306 on H1975 cells was 9.17 μM. In further kinase evaluation, the kinase inhibition of EGFRL858R/T790M was 69.17%. In addition, time-dependent experiments and scratch and AO staining assays confirmed the potential of T22306 as an EGFR-TKI inhibitor, while hemolysis assays demonstrated no significant toxicity. Finally, molecular docking revealed the formation of critical hydrogen bonds between T22306 and LEU-718. Furthermore, molecular dynamics simulations showed that the T22306-5HG7 complex has a low binding energy (-117.73 ± 18.69 kJ/mol), thus suggesting that T22306 binds tightly to the target protein 5HG7.Conclusion:In this study, we rapidly screened potential compounds against NSCLC with the help of virtual screening technology. Further in vitro experiments demonstrated that T22306 successfully overcame the L858R/T790M mutation and could be a potential epidermal growth factor receptor inhibitor.result:The IC50 of T22306 on H1975 cells was 9.17 μM. In further kinase evaluation, the kinase inhibition of EGFRL858R/T790M was 69.17%. In addition, Time-dependent, Scratch and AO staining assays confirmed the potential of compound T22306 as an EGFR-TKI inhibitor, while Hemolysis assays showed no significant toxicity. Finally, molecular docking revealed the formation of a critical hydrogen bond between compound T22306 and the 5HG7 protein, while the T22306-5HG7 complex was shown in molecular dynamics simulations to have a low binding energy (-117.728 ± 18.688 kJ/mol), thus suggesting that T22306 binds tightly to the target protein 5HG7.

2024-11-05·Proceedings of the National Academy of Sciences

Biochemical analysis of EGFR exon20 insertion variants insASV and insSVD and their inhibitor sensitivity

Article

作者: Jänne, Pasi A. ; Santana, Jhasmer ; Eck, Michael J. ; Rana, Jaimin K. ; Zhao, Hanchen ; Jiang, Jie ; Beyett, Tyler S. ; Schaeffner, Ilse K.

Somatic mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) are a major cause of non–small cell lung cancer. Among these structurally diverse alterations, exon 20 insertions represent a unique subset that rarely respond to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Therefore, there is a significant need to develop inhibitors that are active against this class of activating mutations. Here, we conducted biochemical analysis of the two most frequent exon 20 insertion variants, V769_D770insASV (insASV) and D770_N771insSVD (insSVD) to better understand their drug sensitivity and resistance. From kinetic studies, we found that EGFR insASV and insSVD are similarly active, but have lower K m, ATP values compared to the L858R variant, which contributes to their lack of sensitivity to 1st-3rd generation EGFR TKIs. Biochemical, structural, and cellular studies of a diverse panel of EGFR inhibitors revealed that the more recently developed compounds BAY-568, TAS6417, and TAK-788 inhibit EGFR insASV and insSVD in a mutant-selective manner, with BAY-568 being the most potent and selective versus wild-type (WT) EGFR. Cocrystal structures with WT EGFR reveal the binding modes of each of these inhibitors and of poziotinib, a potent but not mutantselective inhibitor, and together they define interactions shared by the mutant-selective agents. Collectively, our results show that these exon20 insertion variants are not inherently inhibitor resistant, rather they differ in their drug sensitivity from WT EGFR. However, they are similar to each other, indicating that a single inhibitor should be effective for several of the diverse exon 20 insertion variants.

2024-09-05·Journal of Computational Chemistry

GraphEGFR: Multi‐task and transfer learning based on molecular graph attention mechanism and fingerprints improving inhibitor bioactivity prediction for EGFR family proteins on data scarcity

Article

作者: Kinchagawat, Jiramet ; Rungrotmongkol, Thanyada ; Prommin, Chanatkran ; Yamprasert, Nattawin ; Kaewnuratchadasorn, Pawit ; Boonyarit, Bundit ; Nutanong, Sarana

AbstractThe proteins within the human epidermal growth factor receptor (EGFR) family, members of the tyrosine kinase receptor family, play a pivotal role in the molecular mechanisms driving the development of various tumors. Tyrosine kinase inhibitors, key compounds in targeted therapy, encounter challenges in cancer treatment due to emerging drug resistance mutations. Consequently, machine learning has undergone significant evolution to address the challenges of cancer drug discovery related to EGFR family proteins. However, the application of deep learning in this area is hindered by inherent difficulties associated with small‐scale data, particularly the risk of overfitting. Moreover, the design of a model architecture that facilitates learning through multi‐task and transfer learning, coupled with appropriate molecular representation, poses substantial challenges. In this study, we introduce GraphEGFR, a deep learning regression model designed to enhance molecular representation and model architecture for predicting the bioactivity of inhibitors against both wild‐type and mutant EGFR family proteins. GraphEGFR integrates a graph attention mechanism for molecular graphs with deep and convolutional neural networks for molecular fingerprints. We observed that GraphEGFR models employing multi‐task and transfer learning strategies generally achieve predictive performance comparable to existing competitive methods. The integration of molecular graphs and fingerprints adeptly captures relationships between atoms and enables both global and local pattern recognition. We further validated potential multi‐targeted inhibitors for wild‐type and mutant HER1 kinases, exploring key amino acid residues through molecular dynamics simulations to understand molecular interactions. This predictive model offers a robust strategy that could significantly contribute to overcoming the challenges of developing deep learning models for drug discovery with limited data and exploring new frontiers in multi‐targeted kinase drug discovery for EGFR family proteins.

项与纳扎替尼相关的新闻（医药）

2024-01-25

·精准药物

半胱氨酸靶向共价蛋白激酶抑制剂的发现

本文总结具有代表性的共价蛋白激酶抑制剂（CKIs）所采用的主要药物化学策略，这些CKIs根据半胱氨酸在激酶的七个主要区域中的位置进行分类：前部区域、富含甘氨酸的环（P-loop）、铰链区域、DFG区域、激活环（A-loop）、催化环（C-loop）和远端环。图1、CKI和常用弹头的发现策略共价激酶抑制动力学共价抑制被认为是一个两步过程，第一步是非共价结合过程，第二步是共价键形成过程（图2）。由于亲电弹头的发展能够经历一个正向共价反应，然后以生物学相关的速率进行反向消除步骤，CKIs可以分为两类，称为“不可逆共价”和“可逆共价”抑制剂。可逆共价抑制剂仍然与激酶保持共价连接，只要它们通过与靶标的其他非共价相互作用来稳定，提供延长的作用时间（停留时间）和高选择性。图2、“不可逆共价”和“可逆共价”抑制剂的动力学相互作用共价激酶抑制剂的发现策略CKIs发现的两种主要策略是经验筛选和基于结构的药物设计，如图3所示。筛选策略包括表型筛选和高通量筛选(HTS)聚焦共价激酶抑制剂或片段。这些方法与发现非共价激酶抑制剂时通常采用的方法相似。当生物学靶点不可用时，表型筛选可能是一种有用的方法，而当缺乏已知的激酶靶点可逆抑制剂时，聚焦共价激酶抑制剂或片段的HTS是合适的。一旦初步确定，蛋白质x射线晶体学和质谱研究最初用于确定共价结合的目标残基。然后采用药物化学方法来优化激酶结合亲和力和激酶组选择性以及主要候选药物的类药物性质。发现共价抑制剂的一种常见可行策略是利用基于结构的设计在可逆抑制剂上添加亲电团，以确定可逆抑制剂的最合适的官能化位置。此外，各种具有靶向半胱氨酸残基能力的不可逆和可逆共价弹头，如α、β-不饱和酰胺及其衍生物等，已被开发出来，为设计靶向共价和可逆共价抑制剂提供了许多选择。同时，计算机辅助的共价对接为快速发现CKIs提供了一种有用的方法。图3、CKI和常用弹头的发现策略具有代表性的共价激酶抑制剂虽然相当多的激酶在ATP位点有可接近的半胱氨酸，但只有一小部分具有共价配体的激酶被鉴定出来。因此，为了设计CKI，了解哪些半胱氨酸是可接近的，并且会与弹头发生反应是很重要的。Winssinger研究小组首次对活性构象、非活性“C-helix out”构象和非活性“DFG-out”构象中激酶的目标半胱氨酸位置进行了系统分析。Gray小组报告了ATP结合位点上可用的半胱氨酸位置，并将它们分为五个主要组：铰链区、守门员区、P-loop、A-loop（包括DFG区）和顶区。Bourne研究小组还通过使用功能位点相互作用指纹(Fs-IFP)和密度泛函数理论(DFT)计算，确定了容易获得的半胱氨酸的前五个。这些半胱氨酸是目前已知的95%的共价激酶抑制剂的靶标，它们位于DFG区周围的前部区域、P-loop、口袋顶部、C-loop和A-loop。我们总结了这些具有代表性的激酶（图4），详细介绍了半胱氨酸在前部区域、P-loop、铰链区、DFG区、A-loop、C-loop和远端环的位置，这些位置已被CKIs成功确认和靶向。图4、共价抑制剂靶向的代表性激酶的关键半胱氨酸残基的位置1）位于前部区域的半胱氨酸前部区域位于ATP结合位点的边缘，因此在这个位置的半胱氨酸可能有足够的开放空间来结合能够形成共价键的各种弹头。在前区含有半胱氨酸的激酶包括EGFR、ERBB2 (HER2)、ERBB4 (HER4)、BTK、JAK3、BLK、MKK7、TEC家族激酶（BMX、TEC、ITK和TXK）、EphB3和脂质激酶PI3Kα。7个获批的CKI均针对该区域的半胱氨酸，afatinib、dacomitinib和neratinib是二代靶向EGFR/HER2的CKIs（图5）；还有代表性的第三代突变型EGFR选择性CKI osimertinib和olmutinib以及临床候选药物nazartinib和avitinib（图6）。图5、获批的第二代EGFR/HER2抑制剂的发现图6、代表性的第三代突变型EGFR选择性共价激酶抑制剂克服EGFRT790M获得耐药性2）位于P-Loop的半胱氨酸P-Loop位于激酶结构域的C端，并以高度的灵活性包裹在ATP结合口袋上。靶向P-Loop中半胱氨酸的FGFR1−4、SRC和FAK的共价抑制剂被不断开发。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族由四个高度保守的功能成员（FGFR1−4）组成，被认为是抗癌药物开发的有前途的分子靶点，靶向半胱氨酸开发了几种共价FGFR1−4抑制剂（图7），其中TAS-120（futibatinib）目前正在进行II期临床试验，用于治疗含有FGFR异常的晚期转移性实体瘤。非受体酪氨酸激酶SRC含有一个P-Loop半胱氨酸（Cys280），其相对位置与FGFR1的Cys488相同，这为设计具有更高效力和选择性的共价SRC抑制剂奠定了基础。研究者以混杂共价抑制剂SM1-71为起点，设计了一系列基于二氨基嘧啶的共价SRC选择性抑制剂（图8）。Focal adhesion kinase（FAK）在该激酶的P-Loop中也含有半胱氨酸残基，该半胱氨酸的相对位置与FGFR1的Cys488不同，它位于更靠近ATP结合位点的位置。研究者基于可逆抑制剂TAE266的首个不可逆FAK抑制剂的结构设计见图9。图7、代表性共价泛FGFR抑制剂图8、以混杂共价抑制剂SM1-71为起点设计共价SRC选择性抑制剂图9、共价FAK抑制剂29b和29是由可逆性抑制剂29a设计的3）位于铰链区的半胱氨酸铰链区位于激酶结构域的中间，位于N端和C端之间，是ATP结合口袋的一部分，已知与许多激酶抑制剂形成关键的氢键。通过靶向铰链区的半胱氨酸设计了FGFR4和FLT3共价抑制剂。除了在P-Loop中发现的保守半胱氨酸(Cys477)外，FGFR4在位于铰链区的激酶结构域中含有第二个半胱氨酸。Cys552在四种FGFR亚型中是独一无二的，并提供共价结合位点，使FGFR4抑制剂的发展具有异构体选择性。Fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)的激活突变被认为是与急性髓性白血病(AML)预后不良相关的最常见的遗传改变。几种可逆的FLT3抑制剂已经开发出来，并在临床研究中证明了有效性。然而，对这些药物的临床获得性耐药总是出现，导致AML治疗的总体结果不佳。在FLT3的铰链区存在半胱氨酸(Cys695)，位于C末端，为开发具有克服临床耐药潜力的不可逆FLT3抑制剂提供机会。最近，FF-10101被报道为FLT3的不可逆抑制剂，对FLT3WT和FLT3D835Y具有较强的活性。图10、FF-10101的化学结构及其与FLT3的共价结合模式4）位于DFG区域的半胱氨酸大约10%的激酶在DFG基序附近有半胱氨酸残基。已报道的针对该区域半胱氨酸的抑制剂处于发现和表征的早期阶段。细胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）位于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的出口，被认为是多种人类癌症中有吸引力的药物靶点。许多可逆的ERK1/2抑制剂已经公开，其中一些已经进入临床评估。ERK1/2在DFG区域的开始处含有半胱氨酸，为设计共价抑制剂提供了可能的靶点。真菌聚酮天然产物hypothemycin及其类似物是首次报道的ERK1/2的非选择性不可逆抑制剂。这些衍生物在大环内酯类顺式烯酮部分和DFG区域的半胱氨酸之间形成共价键。新型共价ERK1/2抑制剂的设计遵循了在可逆ERK1/2抑制剂支架的合适位置加入共价部位以与目标半胱氨酸形成共价键的策略。在此方法的指导下，阿斯利康基于可逆的内部筛选，开发了一系列基于氨基嘧啶的共价ERK1/2抑制剂（图11）。除了在ATP结合域的铰链区域有一个可靶向的半胱氨酸外，FLT3在DFG基序之前还含有一个高度保守的半胱氨酸(Cys828)。研究者报道了一种共价FLT3抑制剂36，该抑制剂靶向Cys828（图12）。转化生长因子-ß-活化激酶1（TAK1）属于MAPK激酶（MAP3K）家族，被认为是治疗癌症和免疫疾病的潜在治疗靶点。化合物37a在激酶抑制剂文库的kinome分析中被表征为有效的可逆TAK1抑制剂，它含有丙烯酰胺弹头。从37a和WZ4002开始的共价TAK1抑制剂37和38的发现（图13）。图11、从可逆ERK1/2抑制剂35a和35b开始设计CC-90003和35d图12、从虚拟文库中发现一种共价FLT3抑制剂36图13、从37a和WZ4002开始的共价TAK1抑制剂37和38的发现5）位于A-Loop的半胱氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶AKT（蛋白激酶B/PKB）是PI3K/ AKT/mTOR信号通路的关键介质，在细胞增殖、存活、迁移和运动中起关键作用。AKT信号转导的异常激活与多种恶性肿瘤有关许多研究人员都在努力开发小分子AKT抑制剂，包括ATP竞争抑制剂和变构抑制剂。Borussertib是一种一流的共价变构AKT抑制剂（图30）。图14、共价变构AKT抑制剂borussertib及其衍生物6）位于C-Loop的半胱氨酸只有肥大细胞/干细胞生长因子受体（SCFR/c-KIT）和血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）报道针对激酶结构域C-Loop半胱氨酸的共价抑制剂。采用imatinib (40a)，用反应性α-氯乙酰胺弹头取代甲基哌嗪基团，提供共价c-KIT/PDGFRα抑制剂40（图15）。图14、从imatinib40a开始的共价c-KIT/PDGFRα抑制剂40的发现7）位于远端环的半胱氨酸周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）的C端延伸包含一个保守性较差的非催化半胱氨酸（这里定义为远端环中的半胱氨酸），这在20个CDKs家族成员中是独一无二的。这种半胱氨酸(Cys312)为开发共价cdk7选择性抑制剂提供了一个潜在的靶点。首次报道的共价CDK7抑制剂THZ1是通过筛选ATP位点导向的激酶抑制剂文库发现的。THZ1含有一个苯基氨基嘧啶支架，它带有一个靶向CDK7的Cys312的丙烯酰胺片段（图33A）。进一步优化THZ1得到选择性共价CDK12/13抑制剂THZ531，THZ531与CDK12-cyclin K的共晶结构显示，THZ531与CDK12 C端延伸的Cys1039共价结合（图33B）。图14、(A)共价CDK7抑制剂42及其与CDK7的结合模式。(B)共价CDK12/13抑制剂43及其与CDK12-cyclin K的结合模式。小结CKIs的智能化设计将是未来发展的一个方向。化学信息学工具和算法可用于在已知的可逆抑制剂上自动添加各种弹头和连接体，从而扩大CKIs的化学空间，实现CKIs的大规模共价虚拟筛选和结构多样化。对激酶生物学和结构生物学的进一步了解以及这些新的药物设计技术将极大地促进新激酶的发现。参考文献：[1]Discovery of Cysteine-targeting Covalent Protein Kinase Inhibitors. J Med Chem. 2022 Jan 13;65(1):58-83.服务：本公众号免费接受科研团队/单位的研究进展、研发故事等非商业/非盈利目的投稿，及免费发布科研团队的招聘广告等，欢迎后台联系。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床终止临床研究

2023-12-28

·生物制药小编

胞内免疫检查点

免疫检查点是免疫系统的负反馈机制，激活后保护正常细胞免受T细胞介导的细胞毒性，维持免疫稳态。熟知的检查点（PD-(L)1、CTLA-4、TIM3、LAG3等）表达于细胞膜表面。除此之外，一些细胞内蛋白参与 TCR 下游的负反馈回路，可被视为胞内免疫检查点（(intracellular immune checkpoints ，iICPs)，目前有多个在临床研究阶段。SHP-2（Src homology region 2）PD-1可通过招募磷酸酶SHP-2来抑制T细胞的活化。然而，T细胞特异性缺失SHP2的小鼠并没有改善抗肿瘤免疫。后来发现，在没有SHP-2的情况下，PD-1招募了SHP-1来维持此功能。因此，同时阻断SHP-1和SHP-2对于改善TCR信号通路是必要的。Front. Immunol. 2019在骨髓中，GM-CSF诱导PD-1的磷酸化，PD-1-SHP-2的募集到GM-CSF受体。SHP-2或PD-1的缺失增强了GM-CSF介导的转录因子HOXA10和IRF8的磷酸化，这分别调节髓系分化和单核-moDC谱系分化。因此，SHP-2和PD1-SHP-2信号抑制髓细胞分化，产生抑制性髓系细胞，抑制抗肿瘤免疫。此外，SHP-2是生长因子-ERK信号通路的重要调节分子。抗PD-1抗体与SHP-2抑制剂联合的临床研究ICP-189 诺诚健华NCT05370755：A Study of ICP-189 and ICP-189 in Combination With Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Patients With Advanced Solid Tumors。BBP-398 Navire Pharma Inc., a BridgeBio companyNCT05375084：SHP2 Inhibitor BBP-398 in Combination With Nivolumab in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With a KRAS Mutation。单药及与小芬抑制剂联合TNO155 Novartis NCT03114319 Dose Finding Study of TNO155 in Adult Patients With Advanced Solid Tumors（单药或联合EGF816 (nazartinib)HBI-2376 沪亚生物NCT05163028 A Dose Escalation Study of SHP2 Inhibitor in Patients With Solid Tumors Harboring KRAS of EGFR Mutations HS-10381 江苏豪森药业NCT05378178 A PhaseⅠStudy of HS-10381 in Patients With Advanced Solid Tumors ET0038 上海奕拓医药NCT05354843 SHP2 Inhibitor ET0038 Monotherapy in Patients With Advanced Solid TumorsJAB-3068 加科思NCT03565003 A First-in-Human Study of JAB-3068 (SHP2 Inhibitor) in Adult Patients With Advanced Solid Tumors in ChinaJAB-3312 加科思NCT05288205 Phase 1/2a Study of JAB-21822 Plus JAB-3312 in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring KRAS p.G12C MutationERAS-601 Erasca, Inc.(Nasdaq: ERAS)NCT04866134 A Study of ERAS-007 as Monotherapy or in Combination With ERAS-601 in Patients With Advanced or Metastatic Solid Tumors (HERKULES-1)NCT04670679 A Dose Escalation/Expansion Study of ERAS-601 in Patients With Advanced or Metastatic Solid Tumors (FLAGSHP-1)PF-07284892 辉瑞NCT04800822 PF-07284892 in Participants With Advanced Solid TumorsRMC-4630 Revolution Medicines, Inc.NCT05054725 Combination Study of RMC-4630 and Sotorasib for NSCLC Subjects With KRASG12C Mutation After Failure of Prior Standard TherapiesCbl-bCbl-b是CBL(Casitas B-lymphoma))家族的一个成员。CBL蛋白具有环指催化结构域，负责蛋白质泛素化和目标蛋白的顺序降解。CBL蛋白导致多个靶点的降解，从而下调TCR信号级联。Cbl-b靶向PI3K的调控亚基p85，降低了PI3K的活性，干扰其激活不同信号通路的能力。Cbl-b参与调控CD28或抑制受体CTLA-4和PD-1的共刺激信号，TCR上Cbl-b的丢失导致Akt/Erk磷酸化、增殖、激活、细胞因子的产生（IFNγ、TNFα、IL-2）和细胞溶解能力（颗粒酶B）。Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2023一些抑制T细胞CBL-b的临床试验正在进行中。CISH一个SOCS（细胞因子信号抑制因子）家族蛋白成员，负调控CD8+ T细胞信号通路。缺陷小鼠的CD8+ T淋巴细胞对TCR信号响应改善，效应功能相关基因（Il2、Prf1、GrzmB、Eomes、Tbx21、c-Myc和Bcl2l）的表达增加。通过CRISPR-Cas9敲除TILs中CISH，进行肿瘤治疗的临床试验正在进行中。Cells 2021HPK1造血祖细胞激酶 1 （Hematopoietic progenitor kinase 1，HPK1）由 MAP4K1 基因编码，是一种蛋白激酶，被确定为 TCR 信号转导的关键调节因子。Expert Opinion on Therapeutic Patents（2021）HPK1被 TCR 复合物激活，HPK1 结合并磷酸化 LAT 信号小体上的SLP-76。磷酸化的SLP-76随后与GAD和14-3-3蛋白结合，破坏了SLP-76与LAT信号体的相互作用，从而触发了SLP-76降解，SLP-76降解对MAPK-ERK通路信号转导产生负调控。小鼠中的 HPK1基因敲除导致 T 细胞增殖、活化和细胞因子分泌增加，从而赋予它们控制肿瘤生长的能力。许多HPK1小分子抑制剂正在进行癌症免疫治疗临床试验。CFI-402411 Treadwell Therapeutics, IncNCT04521413 Safety and Efficacy Study of CFI-402411 in Subjects With Advanced Solid MalignanciesRGT-264 锐格医药 NCT05764915 A Phase I Study of RGT-264 in Subjects With Advanced Solid TumorsBGB-26808 百济神州NCT05981703 A Study Investigating BGB-26808 Alone or in Combination With Tislelizumab in Participants With Advanced Solid TumorsPF-07265028 辉瑞NCT05233436 PF-07265028 As Single Agent And In Combination With Sasanlimab in Advanced or Metastatic Solid TumorsNDI 1150-101 Nimbus Saturn, Inc.NCT05128487 A Study of NDI 1150-101 in Patients With Solid Tumors参考文献Anthos Christofides etal, SHP-2 and PD-1-SHP-2 signaling regulate myeloid cell differentiation and antitumor responses，Nat Immunol. 2023 Jan;24(1):55-68Niogret C, Birchmeier W and Guarda G (2019) SHP-2 in Lymphocytes’ Cytokine and Inhibitory Receptor Signaling. Front. Immunol. 10:2468. doi: 10.3389/fimmu.2019.02468Augustin RC, Bao R, Luke JJ. Targeting Cbl-b in cancer immunotherapy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2023;11:e006007. doi:10.1136/ jitc-2022-00600Kumar, S.; Sarthi, P.; Mani, I.; Ashraf, M.U.; Kang, M.-H.; Kumar, V.; Bae, Y.-S. Epitranscriptomic Approach: To Improve the Efficacy of ICB Therapy by Co-Targeting Intracellular Checkpoint CISH. Cells 2021, 10, 2250. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/ 10.3390/cells10092250 Ian D Linney & Neelu Kaila (2021): Inhibitors of immuno-oncology target HPK1 – a patent review (2016 to 2020), Expert Opinion on Therapeutic Patents, DOI: 10.1080/13543776.2021.1924671

2023-02-14

·生物制品圈

不可成药→明星靶点→大厂退货，SHP2抑制剂的未来在哪里？

关于SHP2，想必大家不太陌生，自1993被发现，SHP2被认为是不可成药靶点，这是因为SHP2抑制剂根据作用位点不同可分为两大类：作用于催化位点的抑制剂和作用于变构位点的抑制剂。早期SHP2抑制剂的研发主要集中在催化位点，但靶向催化位点的SHP2抑制剂存在过保守、透膜性差等缺点，历经十几年，科学家们依旧没能攻克这一难关，因此SHP2被贴上了“不可成药”的标签。直到2016年，诺华在《Natrue》上公布了首个针对SHP2的变构抑制剂SHP099，将研究重点转向SHP2的变构模式，改变了以往针对蛋白磷酸酶催化域的设计策略，由此开启了SHP2抑制剂研究的新里程。从“不可成药靶点”一跃成为“明星靶点”，SHP2一时风光无限，众星捧月，目前已发展成为国内外药企争相布局的领域。如：赛诺菲、Revolution、诺华、艾伯维、加科思、诺诚健华、苏州勤浩医药等。其中，国内进展最快的是加科思的JAB-3068和JAB-3312。据药智网统计，目前针对SHP2小分子抑制剂有：上市和三期暂无，II期临床药物4款，I期临床药物4款，临床前药物8款。此外，多个研究机构已开始布局SHP2降解剂的开发。图注：药智网关于SHP2的相关临床数据表1：专利中的代表化合物及其SHP2抑制活性(来源：药咖荟)一何为SHP2？SHP2，也称为PTPN11，是一种磷酸酶，能够对底物蛋白去磷酸化，是调控细胞功能的重要分子。细胞内蛋白磷酸化是翻译后修饰的重要步骤，几乎参与并调节了所有的生物学过程，SHP2作为包括Ras-Raf-MEK-ERK、JAK-STAT、PI3K-AKT-mTOR和PD-1/PD-L1通路在内的多种信号通路的汇聚节点，其过度活化与癌症和自身免疫性疾病的发生密不可分，从2019年的全球肿瘤发病数据估算，全球120万晚期实体瘤者有望从SHP2抑制剂单药疗法中受益。此外，SHP2抑制剂已显示出与多种靶向疗法和免疫疗法有协同作用，如靶向KRAS、EGFR、ALK、PD-1等。图注：蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）参与多项信号通路，Science Mission二 SHP099→TNO155：诺华走在前列SHP099：诺华公司于2016年《nature》发布的全球首款SHP2变构抑制剂，SHP099可同时结合N-SH2、C-SH2和PTP结构域界面并与这三个结构域中的关键氨基酸残基产生氢键相互作用。TNO155：进展最快，首款进入临床开发的SHP2变构抑制剂，在SHP099基础上优化所得（提升理化性质，降低光毒性），该药物已经进入Ⅱ期临床试验。临床前实验表明：①SHP099在多种肿瘤模型中都得到了积极的结果。口服或腹膜内注射SHP099会减少几种负瘤小鼠（CT26，MC38结肠癌和4T1乳腺癌）的肿瘤增长。因此，SHP099的抗肿瘤效应可能归因于免疫细胞。②进一步研究表明，在肿瘤或者髓系细胞中SHP2的缺失或者抑制都会影响CD8+T细胞在肿瘤中的浸润。这也为SHP099治疗肿瘤开发了一条新思路，即与抗免疫检查点药物联合治疗肿瘤。研究表明，相比于放疗与抗PDL1的联合疗法，口服SHP099加放疗加抗PDL1三联治疗可以更为明显的控制344SQ非小细胞肺癌和PANC-02胰腺癌的发展并且提高生存率。③SHP2抑制剂的应用不仅局限于单用或者与抗免疫检查点治疗的联用，KRAS-G12C抑制剂与SHP099的联用也会显著提高某些肿瘤（携带KRASG12C突变）的抗肿瘤免疫效应。其原因可能是因为SHP099可以增加KRAS的GDP占有率，促使G12C抑制剂更加有效地靶向GDP-KRAS-G12C。基于这些基础性研究成果，诺华公司大力推进TNO155（SHP099优化产物），开展了共计8项联用试验，其中4款KRASG12C抑制剂，其他与SHP2相关靶点药物包括EGFR抑制剂（Nazartinib，I期）、BRAF抑制剂（Dabrafenib，Ib期）、MEK抑制剂（Trametinib，Ib期）、ERK抑制剂（LTT462，Ib期）和抗PD-1抗体（Tislelizumab或Spartalizumab，I/II期）等，布局了结直肠癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、肺癌等多种适应症。临床项目受理：诺华全力推进TNO155临床试验（药智网）临床项目招募：诺华全力推进TNO155临床试验（clinicaltrials.gov）至于为什么诺华开展的都是联合实验，这要追溯到2021年ASCO上，诺华披露了TNO155实体瘤适应症的首次人体开放标签剂量递增/扩增试验（NCT03114319）：截至2020年10月，试验共纳入118名受试者，SD达20%，中位SD持续时间为4.9个月。92%的受试者（109/118）退出了试验， 5%（6/109）出现3级及以上不良事件包括血小板计数下降（4%）、腹泻（3%）、中性粒细胞计数下降（3%）等。总体来说，TNO155单药治疗实体瘤疗效并不乐观，但好在安全性和耐受性数据处于可控合理范围，考虑到SHP2抑制剂单药疗法十分有限，这也是之后的临床试验都是联合治疗的缘由。图注：2021 年 ASCO 年会报告相关部分内容三 RMC-4630：赛诺菲与Revolution Medicines四年后分手任何药物研发都不是一帆风顺， 2022年12月，赛诺菲在与Revolution Medicines共同开发SHP2靶点四年后选择放手，归还当年重金买下的RMC-4630（5000万美元预付款并获超过5亿美元的里程碑付款）。一时让已经纷纷入局SHP2变构抑制剂的药企们懵了方向。图注：Revolution Medicines宣布赛诺菲已退还RMC-4630事宜“我们仍致力于RMC-4630作为一种潜在重要的RAS伴侣抑制剂进行研究，我们专注于RAS依赖型癌症的新靶向治疗，并完全打算按照计划继续进行第2阶段临床试验，以评估RMC-4630与Sotolasib联合治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者。” Revolution Medicines首席执行官兼董事长Mark a.Goldsmith博士表示会继续单方面推进RMC-4630临床试验。是什么原因让赛诺菲突然放手正大红大紫的明星靶点SHP2？官方并未过多说明，我们不妨从已公布的临床试验寻找踪迹。2022年7月14日，安进在WCLC大会上公布了KRAS G12C抑制剂Lumakras联合RMC4630的Ⅰb期临床数据。结果显示，联合疗法的效果并未较Lumakras单药展现出优越性。2022年，Revolution Medicines在第二季度财报中表示，在RMC-4630与考比替尼联用治疗非小细胞肺癌的Ib/II期研究（n=25）中，仅1例患者实现部分缓解。考虑到其临床益处不显著，Revolution Medicines决定终止开发该联合疗法。（来源：医药魔方）四 JAB-3312和JAB-3068：加科思加科思目前是走在了SHP2抑制剂研发行业的前列国内玩家，其开发的JAB-3312和JAB-3068（SHP2的选择性变构抑制剂）是全球第二个获得美国FDA批准进入临床开发的同类项目。这两个项目均已获得美国FDA用于食道癌（包括食管鳞癌）治疗的孤儿药认定。 2020年6月1日，加科思宣布与艾伯维签订了一项全球战略合作协议，双方将共同开发和商业化SHP2抑制剂。值加高兴的是，加科思的JAB-3312已经完成了升级，属于第二代SHP2抑制剂，具有比第一代分子更高的活性。在SHP2酶活性检测中（见表1），JAB-3068的IC50为25.8nM，而JAB-3312的IC50为1~2nM，相差近20倍。在加科思王印祥博士最近的一次专访中，他明确了Revolution、诺华的SHP2及加科思的JAB-3068都是第一代抑制剂，而公司的JAB-3312分子是第二代抑制剂，第二代的活性比第一代强20倍。从目前临床上的用量来看，二代分子JAB-3312是一代的二十分之一，加科思正专注于推进二代分子JAB-3312。目前来看，JAN-3312不仅用药剂量更小，并且可以采用非间歇性给药模式，使得JAB-3312具备提升药效和降低毒性等优势，具备更高成药性的可能。图注：加科思药物管线五其他磷酸酶的选择性变构抑制剂随着人们对磷酸酶领域进一步的探索，曾经“不可成药”的靶点也逐步走向应用，惠及人类。而变构磷酸酶调节剂的发现无疑是其中最具影响力的事件之一。除了我们在上文所描述的SHP2变构抑制剂，针对不同磷酸酶的选择性变构抑制剂也极具应用价值和治疗潜力。“图注：选择性变构磷酸酶调节剂研发状况（部分）从“不可成药”到“明星靶点”，再到“大厂退货”，SHP2抑制剂厚积薄发且前路未卜，目前加科思的JAB-3312完成了迭代升级，有望在该领域成为first-in-class，我们期待其为中国创新药“License out”项目添砖加瓦！参考文献1.Hunter T. The genesis of tyrosine phosphorylation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014 May 1;6(5):a020644. doi: 10.1101/cshperspect.a020644. PMID: 24789824; PMCID: PMC3996475.2.Tonks NK. Protein tyrosine phosphatases--from housekeeping enzymes to master regulators of signal transduction. FEBS J. 2013 Jan;280(2):346-78. doi: 10.1111/febs.12077. Epub 2013 Jan 17. PMID: 23176256; PMCID: PMC3662559.3.Stanford SM, Bottini N. Targeting protein phosphatases in cancer immunotherapy and autoimmune disorders. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jan 24:1–22. doi: 10.1038/s41573-022-00618-w. Epub ahead of print. PMID: 36693907; PMCID: PMC9872771.4.各大公司官网、财报在抗体圈微信公众号回复“JPM23”可下载60 家药企PPT合集。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

临床2期免疫疗法临床3期临床终止

100 项与纳扎替尼相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11430	-	-	DB16250

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期非小细胞肺癌	临床2期	荷兰	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	西班牙	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	韩国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	新加坡	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	中国台湾	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
局部晚期非小细胞肺癌	药物发现	-	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-07-24

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02335944 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 ... 更多	144	Capmatinib Nazartinib plus Nazartinib 100 mg qd	(窪淵壓襯鏇窪壓窪鏇憲) = 網壓壓簾蓋構醖蓋餘顧壓鏇簾齋選簾顧鏇餘膚 (餘齋製網遞窪憲淵範醖 )	积极	2024-09-01
				Capmatinib+Nazartinib (fasted; EGFR-TKI naïve; 0-2 prior lines; de novo T790M+; any MET)	(窪淵壓襯鏇窪壓窪鏇憲) = 鬱願願夢遞遞觸簾鹽蓋壓鏇簾齋選簾顧鏇餘膚 (餘齋製網遞窪憲淵範醖 )
NCT02108964 (Pubmed) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR Mutation	45	Nazartinib	(繭願選廠積繭壓構襯顧) = 壓艱顧範壓鑰觸膚衊壓觸鑰選遞醖襯積獵製觸 (壓夢鏇簾鏇願餘積選積, 53 ~ 82) 更多	积极	2022-07-07
				Nazartinib (brain metastases)	(繭願選廠積繭壓構襯顧) = 鏇艱鹹窪蓋網壓蓋網製觸鑰選遞醖襯積獵製觸 (壓夢鏇簾鏇願餘積選積, 41 ~ 87) 更多
NCT02323126 (GEOMETRY mono-1, CTgov)	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌	64	EGF816+Nivolumab (Nivolumab and EGF816)	積鏇鹹築鏇製鹹糧遞膚(簾淵獵糧遞憲廠構鹹鏇) = 繭夢鹹夢醖鬱獵齋膚網鬱網醖糧遞夢夢簾廠淵 (壓簾願範夢繭網鬱簾鏇, 糧鏇淵蓋醖繭蓋廠願簾 ~ 鏇選簾醖糧選憲蓋餘鏇) 更多	-	2021-06-15
				Nivolumab+INC280 (Nivolumab and INC280, High cMet)	積鏇鹹築鏇製鹹糧遞膚(簾淵獵糧遞憲廠構鹹鏇) = 鏇構蓋蓋構鑰鑰遞繭夢鬱網醖糧遞夢夢簾廠淵 (壓簾願範夢繭網鬱簾鏇, 網選願鹽鏇窪積遞鬱鏇 ~ 鏇壓窪選夢廠觸壓鹽網) 更多
NCT02335944 (ESMO2020) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 MET Positive	115	capmatinib+nazartinib (Group 1)	(襯積簾繭鏇膚鏇衊築築) = 糧顧憲壓製獵簾繭構鏇獵遞夢鏇膚窪餘繭網鹹 (蓋願鏇壓積艱膚齋夢願, 17.1 ~ 43.1) 更多	积极	2020-09-17
				capmatinib+nazartinib (Group 1 + Ph 1b RP2D + MET+)	(襯積簾繭鏇膚鏇衊築築) = 艱壓衊鬱齋壓壓廠築積獵遞夢鏇膚窪餘繭網鹹 (蓋願鏇壓積艱膚齋夢願, 23.2 ~ 65.5) 更多
NCT02108964 (Pubmed) 人工标引	临床1期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Mutation	180	nazartinib	(襯製獵網蓋窪壓憲襯網) = 鏇觸憲膚鏇艱廠醖憲廠壓壓醖艱觸蓋窪鹽獵膚 (製繭範憲蓋構顧繭衊淵 ) 更多	积极	2020-06-01
EUCTR2013-004482-14-BE \| NCT02108964 (ESMO2018)	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌	45	Nazartinib 150 mg QD	(膚顧網糧遞觸鏇憲襯觸) = 窪蓋獵鏇範窪鹽糧範簾獵窪願窪製齋製積願繭 (糧衊選繭築蓋糧簾廠獵, 49% ~ 78%) 更多	积极	2018-10-19
NCT02108964 (ASCO2018)	临床2期	实体瘤 \| 晚期非小细胞肺癌	40	Nazartinib 150 mg QD	(糧遞遞遞範淵繭願網鑰) = Gr 3 AEs occurred in 10/40 (25%) pts, most commonly (≥5%) maculopapular rash in 4/40 (10%) pts and hypokalemia in 2/40 (5%) pts; there were no Gr 4 AEs 築蓋壓醖窪衊鏇築鏇鑰 (憲醖遞鏇糧獵遞選積繭 ) 更多	积极	2018-06-01
NCT02108964 (ASCO2017)	临床1/2期	EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	14	EGF816	(艱壓壓顧製積艱獵鏇觸) = 鏇膚醖夢築廠衊鑰糧鑰範選壓鹹構簾繭鏇淵衊 (壓蓋築齋襯願壓獵鬱選 )	-	2017-05-30
				Osimertinib	(艱壓壓顧製積艱獵鏇觸) = 獵餘壓鑰選構夢製範繭範選壓鹹構簾繭鏇淵衊 (壓蓋築齋襯願壓獵鬱選 ) 更多
NCT02108964 (ASCO2017)	临床1/2期	非小细胞肺癌	9	EGF816	(齋廠獵鹽網壓窪壓襯憲) = 觸膚簾窪獵繭夢夢觸願鏇鑰糧淵繭艱積鹽範糧 (範製廠夢顧襯鑰選製艱 ) 更多	-	2017-05-30
NCT02108964 (ASCO2016)	临床1期	EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	132	EGF816	(範簾糧選鹽衊衊齋願鑰) = 6% 顧選壓鹹選壓築獵築夢 (選鏇齋遞憲鹽鹹鹹願鹽 ) 更多	积极	2016-05-20