Real-world Treatment Patterns and Clinical Outcomes in Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR)-Mutant Unresectable Locally Advanced NSCLC: A Retrospective Multi-center Study

The investigators will obtain a cohort of patients from multiple large cancer centers in China and try to unravel the efficacy of "radiotherapy combined with EGFR-TKI", which may provide some evidences for the treatment of stage III-inoperable NSCLC.

开始日期2020-03-01

申办/合作机构

中国医学科学院

NCT03529084 / Withdrawn临床3期

A Randomized, Open-label, Phase III Study of Single Agent Nazartinib Versus Investigator's Choice (Erlotinib or Gefitinib) as First-Line Treatment in Patients With Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Harboring EGFR Activating Mutations

This is a phase III, open label, randomized controlled multi-center global study designed to evaluate the safety and efficacy of single agent nazartinib (EGF816) compared with investigator's choice (erlotinib or gefitinib) in patients with locally advanced or metastatic NSCLC who are treatment naïve and whose tumors harbor EGFR activating mutations (L858R or ex19del).

开始日期2018-07-24

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT03516214 / Completed临床1期IIT

An Open-label, Multicenter, Phase I Dose-escalation Trial of EGF816 and Trametinib in Patients With Non-small Cell Lung Cancer and Acquired EGFR p.T790M-positive Resistance to 1st or 2nd Generation EGFR TKI Therapy Remark: According to Version V02_0 of the Protocol, Patients May Also be Eligible if EGFR TKI-treatment naïve, EGFR p.T790M-negative at Progression While on EGFR TKI Therapy or After Progression While on Osimertinib Treatment

The aim of this trial is to identify the maximum tolerated dose (MTD)/recommended phase II dose (RP2D), to define pharmacokinetic (PK) parameters and the preliminary efficacy of a continuous treatment with EGF816 and trametinib in locally advanced or metastatic (stage IIIB or IV) lung cancer patients with activating mutations in the epithelial growth factor receptor (EGFR).

开始日期2018-04-25

申办/合作机构

University of Cologne Executive School GmbH

100 项与纳扎替尼相关的临床结果

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100 项与纳扎替尼相关的转化医学

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100 项与纳扎替尼相关的专利（医药）

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项与纳扎替尼相关的文献（医药）

2024-09-01·European Journal of Cancer

Capmatinib plus nazartinib in patients with EGFR-mutated non–small cell lung cancer

Article

作者: Djentuh, Leslie O'Sullivan ; Barlesi, Fabrice ; Abreu, Delvys Rodriguez ; Belli, Riccardo ; Sequist, Lecia V ; Soo, Ross A ; Metro, Giulio ; Jary, Aline ; Glaser, Sabine ; Smith, Nathalie ; Wolf, Jürgen ; Giovannini, Monica ; Ardizzoni, Andrea ; Campelo, Maria Rosario Garcia ; Ponce-Aix, Santiago ; Yang, James Chih-Hsin ; Tan, Daniel Sw ; Zou, Mike ; Felip, Enriqueta ; Solomon, Benjamin J ; Sprauten, Mette ; Cui, Xiaoming ; Lee, Dae Ho

PURPOSEThis phase 1b/2 trial evaluated the efficacy and safety of capmatinib plus nazartinib in patients with advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC).METHODSIn phase 1b, patients with progression on first-/second-generation EGFR-TKIs received escalating doses of capmatinib 200-400 mg bid plus nazartinib 50-150 mg qd. Once the MTD/RP2D was declared, phase 2 commenced with patient enrollment into groups according to mutation status and prior lines of treatment: group 1 (fasted; EGFR-TKI resistant; 1-3 prior lines; EGFR^{L858R/ex19del}; any T790M/MET); group 2 (fasted; EGFR-TKI naïve; 0-2 prior lines; de novo T790M+; any MET); group 3 (fasted; treatment-naïve; EGFR^{L858R/ex19del}; T790M-; any MET); group 4 (with food; 0-2 prior lines; EGFR^{L858R/ex19del}; any T790M/MET). Primary endpoints in phase 2 were investigator-assessed overall response rate (ORR) per RECIST v1.1 (groups 1-3), safety, and tolerability of the combination with food (group 4). Efficacy was assessed by T790M and MET status for a subgroup of patients.RESULTSThe RP2D was capmatinib 400 mg bid plus nazartinib 100 mg qd. In phase 2 (n = 144), the ORR was 28.8 %, 33.3 %, 61.7 %, and 42.9 % in groups 1 (n = 52), 2 (n = 3), 3 (n = 47), and 4 (n = 42), respectively. In group 1 +phase 1b RP2D, the ORR was 45.8 %, 26.2 %, 37.9 %, and 32.4 % in MET+ (n = 24), MET- (n = 42), T790M+ (n = 29), and T790M- (n = 34) patients. Most common any-grade treatment-related adverse events (≥25 %; n = 144) were peripheral edema (54.9 %), nausea (41.7 %), diarrhea (34.0 %), and maculopapular rash (25.0 %).CONCLUSIONCapmatinib plus nazartinib showed antitumor activity in patients with EGFR-TKI-resistant, EGFR-mutated NSCLC. The overall safety profile was acceptable.CLINICAL TRIAL REGISTRATIONClinicalTrials.gov NCT02335944.

2024-07-01·Heliyon

Characterization of the in vitro metabolic profile of nazartinib in HLMs using UPLC-MS/MS method: In silico metabolic lability and DEREK structural alerts screening using StarDrop software

Article

作者: Attwa, Mohamed W ; Abdelhameed, Ali S ; Kadi, Adnan A

The orally given, irreversible, third-generation inhibitor of the epidermal growth factor receptor (EGFR), known as Nazartinib (EGF816), is now undergoing investigation in Phase II clinical trials conducted by Novartis for Non-Small Cell Lung Cancer. The primary aim of the current research was to establish a rapid, specific, environmentally friendly, and highly versatile UPLC-MS/MS methodology for the determination of nazartinib (NZT) levels in human liver microsomes (HLMs). Subsequently, same approach was used to examine the metabolic stability of NZT. The UPLC-MS/MS method employed in HLMs was validated as stated in the bioanalytical method validation criteria outlined by the US- FDA. The evaluation of the metabolic stability of NZT and the identification of potentially structural alarms were performed using the StarDrop software package that includes the P450 and DEREK software. The calibration curve for NZT showed a linearity in the range from 1 to 3000 ng/mL. The inter-day accuracy and precision exhibited a range of values between -4.33 % and 4.43 %, whereas the intra-day accuracy and precision shown a range of values between -2.78 % and 7.10 %. The sensitivity of the developed approach was verified through the determination of a LLOQ of 0.39 ng/mL. The intrinsic clearance and in vitro half-life of NZT were assessed to be 46.48 mL/min/kg and 17.44 min, respectively. In our preceding inquiry, we have effectively discerned the bioactivation center, denoted by the carbon atom between the unsaturated conjugated system and aliphatic linear tertiary amine. In the context of computational software, making minor adjustments or substituting the dimethylamino-butenoyl moiety throughout the drug design process may increase the metabolic stability and safety properties of new synthesized derivatives. The efficiency of utilizing different in silico software approaches to conserve resources and reduce effort was proved by the outcomes attained from in vitro incubation experiments and the use of NZT in silico software.

2023-04-01·Cell Reports

Integrated CRISPR screening and drug profiling identifies combination opportunities for EGFR, ALK, and BRAF/MEK inhibitors

Article

作者: Zumstein-Mecker, Sabine ; King, Frederick J. ; Meltzer, Jodi ; Delach, Scott ; Mulford, Iain J. ; Engelman, Jeffrey A. ; Tiedt, Ralph ; Caponigro, Giordano ; Stamm, Christelle ; Niederst, Matthew J. ; Porta, Diana Graus ; Kerr, Grainne ; Ainscow, Edward ; Sellers, William R. ; Engstler, Barbara Schacher ; Schnell, Christian ; Golji, Javad ; Labrot, Emma ; Barretina, Jordi ; Wyss, Daniel ; Baltschukat, Sabrina

Anti-tumor efficacy of targeted therapies is variable across patients and cancer types. Even in patients with initial deep response, tumors are typically not eradicated and eventually relapse. To address these challenges, we present a systematic screen for targets that limit the anti-tumor efficacy of EGFR and ALK inhibitors in non-small cell lung cancer and BRAF/MEK inhibitors in colorectal cancer. Our approach includes genome-wide CRISPR screens with or without drugs targeting the oncogenic driver ("anchor therapy"), and large-scale pairwise combination screens of anchor therapies with 351 other drugs. Interestingly, targeting of a small number of genes, including MCL1, BCL2L1, and YAP1, sensitizes multiple cell lines to the respective anchor therapy. Data from drug combination screens with EGF816 and ceritinib indicate that dasatinib and agents disrupting microtubules act synergistically across many cell lines. Finally, we show that a higher-order-combination screen with 26 selected drugs in two resistant EGFR-mutant lung cancer cell lines identified active triplet combinations.

项与纳扎替尼相关的新闻（医药）

2024-01-25

·精准药物

半胱氨酸靶向共价蛋白激酶抑制剂的发现

本文总结具有代表性的共价蛋白激酶抑制剂（CKIs）所采用的主要药物化学策略，这些CKIs根据半胱氨酸在激酶的七个主要区域中的位置进行分类：前部区域、富含甘氨酸的环（P-loop）、铰链区域、DFG区域、激活环（A-loop）、催化环（C-loop）和远端环。图1、CKI和常用弹头的发现策略共价激酶抑制动力学共价抑制被认为是一个两步过程，第一步是非共价结合过程，第二步是共价键形成过程（图2）。由于亲电弹头的发展能够经历一个正向共价反应，然后以生物学相关的速率进行反向消除步骤，CKIs可以分为两类，称为“不可逆共价”和“可逆共价”抑制剂。可逆共价抑制剂仍然与激酶保持共价连接，只要它们通过与靶标的其他非共价相互作用来稳定，提供延长的作用时间（停留时间）和高选择性。图2、“不可逆共价”和“可逆共价”抑制剂的动力学相互作用共价激酶抑制剂的发现策略CKIs发现的两种主要策略是经验筛选和基于结构的药物设计，如图3所示。筛选策略包括表型筛选和高通量筛选(HTS)聚焦共价激酶抑制剂或片段。这些方法与发现非共价激酶抑制剂时通常采用的方法相似。当生物学靶点不可用时，表型筛选可能是一种有用的方法，而当缺乏已知的激酶靶点可逆抑制剂时，聚焦共价激酶抑制剂或片段的HTS是合适的。一旦初步确定，蛋白质x射线晶体学和质谱研究最初用于确定共价结合的目标残基。然后采用药物化学方法来优化激酶结合亲和力和激酶组选择性以及主要候选药物的类药物性质。发现共价抑制剂的一种常见可行策略是利用基于结构的设计在可逆抑制剂上添加亲电团，以确定可逆抑制剂的最合适的官能化位置。此外，各种具有靶向半胱氨酸残基能力的不可逆和可逆共价弹头，如α、β-不饱和酰胺及其衍生物等，已被开发出来，为设计靶向共价和可逆共价抑制剂提供了许多选择。同时，计算机辅助的共价对接为快速发现CKIs提供了一种有用的方法。图3、CKI和常用弹头的发现策略具有代表性的共价激酶抑制剂虽然相当多的激酶在ATP位点有可接近的半胱氨酸，但只有一小部分具有共价配体的激酶被鉴定出来。因此，为了设计CKI，了解哪些半胱氨酸是可接近的，并且会与弹头发生反应是很重要的。Winssinger研究小组首次对活性构象、非活性“C-helix out”构象和非活性“DFG-out”构象中激酶的目标半胱氨酸位置进行了系统分析。Gray小组报告了ATP结合位点上可用的半胱氨酸位置，并将它们分为五个主要组：铰链区、守门员区、P-loop、A-loop（包括DFG区）和顶区。Bourne研究小组还通过使用功能位点相互作用指纹(Fs-IFP)和密度泛函数理论(DFT)计算，确定了容易获得的半胱氨酸的前五个。这些半胱氨酸是目前已知的95%的共价激酶抑制剂的靶标，它们位于DFG区周围的前部区域、P-loop、口袋顶部、C-loop和A-loop。我们总结了这些具有代表性的激酶（图4），详细介绍了半胱氨酸在前部区域、P-loop、铰链区、DFG区、A-loop、C-loop和远端环的位置，这些位置已被CKIs成功确认和靶向。图4、共价抑制剂靶向的代表性激酶的关键半胱氨酸残基的位置1）位于前部区域的半胱氨酸前部区域位于ATP结合位点的边缘，因此在这个位置的半胱氨酸可能有足够的开放空间来结合能够形成共价键的各种弹头。在前区含有半胱氨酸的激酶包括EGFR、ERBB2 (HER2)、ERBB4 (HER4)、BTK、JAK3、BLK、MKK7、TEC家族激酶（BMX、TEC、ITK和TXK）、EphB3和脂质激酶PI3Kα。7个获批的CKI均针对该区域的半胱氨酸，afatinib、dacomitinib和neratinib是二代靶向EGFR/HER2的CKIs（图5）；还有代表性的第三代突变型EGFR选择性CKI osimertinib和olmutinib以及临床候选药物nazartinib和avitinib（图6）。图5、获批的第二代EGFR/HER2抑制剂的发现图6、代表性的第三代突变型EGFR选择性共价激酶抑制剂克服EGFRT790M获得耐药性2）位于P-Loop的半胱氨酸P-Loop位于激酶结构域的C端，并以高度的灵活性包裹在ATP结合口袋上。靶向P-Loop中半胱氨酸的FGFR1−4、SRC和FAK的共价抑制剂被不断开发。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族由四个高度保守的功能成员（FGFR1−4）组成，被认为是抗癌药物开发的有前途的分子靶点，靶向半胱氨酸开发了几种共价FGFR1−4抑制剂（图7），其中TAS-120（futibatinib）目前正在进行II期临床试验，用于治疗含有FGFR异常的晚期转移性实体瘤。非受体酪氨酸激酶SRC含有一个P-Loop半胱氨酸（Cys280），其相对位置与FGFR1的Cys488相同，这为设计具有更高效力和选择性的共价SRC抑制剂奠定了基础。研究者以混杂共价抑制剂SM1-71为起点，设计了一系列基于二氨基嘧啶的共价SRC选择性抑制剂（图8）。Focal adhesion kinase（FAK）在该激酶的P-Loop中也含有半胱氨酸残基，该半胱氨酸的相对位置与FGFR1的Cys488不同，它位于更靠近ATP结合位点的位置。研究者基于可逆抑制剂TAE266的首个不可逆FAK抑制剂的结构设计见图9。图7、代表性共价泛FGFR抑制剂图8、以混杂共价抑制剂SM1-71为起点设计共价SRC选择性抑制剂图9、共价FAK抑制剂29b和29是由可逆性抑制剂29a设计的3）位于铰链区的半胱氨酸铰链区位于激酶结构域的中间，位于N端和C端之间，是ATP结合口袋的一部分，已知与许多激酶抑制剂形成关键的氢键。通过靶向铰链区的半胱氨酸设计了FGFR4和FLT3共价抑制剂。除了在P-Loop中发现的保守半胱氨酸(Cys477)外，FGFR4在位于铰链区的激酶结构域中含有第二个半胱氨酸。Cys552在四种FGFR亚型中是独一无二的，并提供共价结合位点，使FGFR4抑制剂的发展具有异构体选择性。Fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)的激活突变被认为是与急性髓性白血病(AML)预后不良相关的最常见的遗传改变。几种可逆的FLT3抑制剂已经开发出来，并在临床研究中证明了有效性。然而，对这些药物的临床获得性耐药总是出现，导致AML治疗的总体结果不佳。在FLT3的铰链区存在半胱氨酸(Cys695)，位于C末端，为开发具有克服临床耐药潜力的不可逆FLT3抑制剂提供机会。最近，FF-10101被报道为FLT3的不可逆抑制剂，对FLT3WT和FLT3D835Y具有较强的活性。图10、FF-10101的化学结构及其与FLT3的共价结合模式4）位于DFG区域的半胱氨酸大约10%的激酶在DFG基序附近有半胱氨酸残基。已报道的针对该区域半胱氨酸的抑制剂处于发现和表征的早期阶段。细胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）位于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的出口，被认为是多种人类癌症中有吸引力的药物靶点。许多可逆的ERK1/2抑制剂已经公开，其中一些已经进入临床评估。ERK1/2在DFG区域的开始处含有半胱氨酸，为设计共价抑制剂提供了可能的靶点。真菌聚酮天然产物hypothemycin及其类似物是首次报道的ERK1/2的非选择性不可逆抑制剂。这些衍生物在大环内酯类顺式烯酮部分和DFG区域的半胱氨酸之间形成共价键。新型共价ERK1/2抑制剂的设计遵循了在可逆ERK1/2抑制剂支架的合适位置加入共价部位以与目标半胱氨酸形成共价键的策略。在此方法的指导下，阿斯利康基于可逆的内部筛选，开发了一系列基于氨基嘧啶的共价ERK1/2抑制剂（图11）。除了在ATP结合域的铰链区域有一个可靶向的半胱氨酸外，FLT3在DFG基序之前还含有一个高度保守的半胱氨酸(Cys828)。研究者报道了一种共价FLT3抑制剂36，该抑制剂靶向Cys828（图12）。转化生长因子-ß-活化激酶1（TAK1）属于MAPK激酶（MAP3K）家族，被认为是治疗癌症和免疫疾病的潜在治疗靶点。化合物37a在激酶抑制剂文库的kinome分析中被表征为有效的可逆TAK1抑制剂，它含有丙烯酰胺弹头。从37a和WZ4002开始的共价TAK1抑制剂37和38的发现（图13）。图11、从可逆ERK1/2抑制剂35a和35b开始设计CC-90003和35d图12、从虚拟文库中发现一种共价FLT3抑制剂36图13、从37a和WZ4002开始的共价TAK1抑制剂37和38的发现5）位于A-Loop的半胱氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶AKT（蛋白激酶B/PKB）是PI3K/ AKT/mTOR信号通路的关键介质，在细胞增殖、存活、迁移和运动中起关键作用。AKT信号转导的异常激活与多种恶性肿瘤有关许多研究人员都在努力开发小分子AKT抑制剂，包括ATP竞争抑制剂和变构抑制剂。Borussertib是一种一流的共价变构AKT抑制剂（图30）。图14、共价变构AKT抑制剂borussertib及其衍生物6）位于C-Loop的半胱氨酸只有肥大细胞/干细胞生长因子受体（SCFR/c-KIT）和血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）报道针对激酶结构域C-Loop半胱氨酸的共价抑制剂。采用imatinib (40a)，用反应性α-氯乙酰胺弹头取代甲基哌嗪基团，提供共价c-KIT/PDGFRα抑制剂40（图15）。图14、从imatinib40a开始的共价c-KIT/PDGFRα抑制剂40的发现7）位于远端环的半胱氨酸周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）的C端延伸包含一个保守性较差的非催化半胱氨酸（这里定义为远端环中的半胱氨酸），这在20个CDKs家族成员中是独一无二的。这种半胱氨酸(Cys312)为开发共价cdk7选择性抑制剂提供了一个潜在的靶点。首次报道的共价CDK7抑制剂THZ1是通过筛选ATP位点导向的激酶抑制剂文库发现的。THZ1含有一个苯基氨基嘧啶支架，它带有一个靶向CDK7的Cys312的丙烯酰胺片段（图33A）。进一步优化THZ1得到选择性共价CDK12/13抑制剂THZ531，THZ531与CDK12-cyclin K的共晶结构显示，THZ531与CDK12 C端延伸的Cys1039共价结合（图33B）。图14、(A)共价CDK7抑制剂42及其与CDK7的结合模式。(B)共价CDK12/13抑制剂43及其与CDK12-cyclin K的结合模式。小结CKIs的智能化设计将是未来发展的一个方向。化学信息学工具和算法可用于在已知的可逆抑制剂上自动添加各种弹头和连接体，从而扩大CKIs的化学空间，实现CKIs的大规模共价虚拟筛选和结构多样化。对激酶生物学和结构生物学的进一步了解以及这些新的药物设计技术将极大地促进新激酶的发现。参考文献：[1]Discovery of Cysteine-targeting Covalent Protein Kinase Inhibitors. J Med Chem. 2022 Jan 13;65(1):58-83.服务：本公众号免费接受科研团队/单位的研究进展、研发故事等非商业/非盈利目的投稿，及免费发布科研团队的招聘广告等，欢迎后台联系。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床终止临床研究

2023-12-28

·生物制药小编

胞内免疫检查点

免疫检查点是免疫系统的负反馈机制，激活后保护正常细胞免受T细胞介导的细胞毒性，维持免疫稳态。熟知的检查点（PD-(L)1、CTLA-4、TIM3、LAG3等）表达于细胞膜表面。除此之外，一些细胞内蛋白参与 TCR 下游的负反馈回路，可被视为胞内免疫检查点（(intracellular immune checkpoints ，iICPs)，目前有多个在临床研究阶段。SHP-2（Src homology region 2）PD-1可通过招募磷酸酶SHP-2来抑制T细胞的活化。然而，T细胞特异性缺失SHP2的小鼠并没有改善抗肿瘤免疫。后来发现，在没有SHP-2的情况下，PD-1招募了SHP-1来维持此功能。因此，同时阻断SHP-1和SHP-2对于改善TCR信号通路是必要的。Front. Immunol. 2019在骨髓中，GM-CSF诱导PD-1的磷酸化，PD-1-SHP-2的募集到GM-CSF受体。SHP-2或PD-1的缺失增强了GM-CSF介导的转录因子HOXA10和IRF8的磷酸化，这分别调节髓系分化和单核-moDC谱系分化。因此，SHP-2和PD1-SHP-2信号抑制髓细胞分化，产生抑制性髓系细胞，抑制抗肿瘤免疫。此外，SHP-2是生长因子-ERK信号通路的重要调节分子。抗PD-1抗体与SHP-2抑制剂联合的临床研究ICP-189 诺诚健华NCT05370755：A Study of ICP-189 and ICP-189 in Combination With Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Patients With Advanced Solid Tumors。BBP-398 Navire Pharma Inc., a BridgeBio companyNCT05375084：SHP2 Inhibitor BBP-398 in Combination With Nivolumab in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With a KRAS Mutation。单药及与小芬抑制剂联合TNO155 Novartis NCT03114319 Dose Finding Study of TNO155 in Adult Patients With Advanced Solid Tumors（单药或联合EGF816 (nazartinib)HBI-2376 沪亚生物NCT05163028 A Dose Escalation Study of SHP2 Inhibitor in Patients With Solid Tumors Harboring KRAS of EGFR Mutations HS-10381 江苏豪森药业NCT05378178 A PhaseⅠStudy of HS-10381 in Patients With Advanced Solid Tumors ET0038 上海奕拓医药NCT05354843 SHP2 Inhibitor ET0038 Monotherapy in Patients With Advanced Solid TumorsJAB-3068 加科思NCT03565003 A First-in-Human Study of JAB-3068 (SHP2 Inhibitor) in Adult Patients With Advanced Solid Tumors in ChinaJAB-3312 加科思NCT05288205 Phase 1/2a Study of JAB-21822 Plus JAB-3312 in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring KRAS p.G12C MutationERAS-601 Erasca, Inc.(Nasdaq: ERAS)NCT04866134 A Study of ERAS-007 as Monotherapy or in Combination With ERAS-601 in Patients With Advanced or Metastatic Solid Tumors (HERKULES-1)NCT04670679 A Dose Escalation/Expansion Study of ERAS-601 in Patients With Advanced or Metastatic Solid Tumors (FLAGSHP-1)PF-07284892 辉瑞NCT04800822 PF-07284892 in Participants With Advanced Solid TumorsRMC-4630 Revolution Medicines, Inc.NCT05054725 Combination Study of RMC-4630 and Sotorasib for NSCLC Subjects With KRASG12C Mutation After Failure of Prior Standard TherapiesCbl-bCbl-b是CBL(Casitas B-lymphoma))家族的一个成员。CBL蛋白具有环指催化结构域，负责蛋白质泛素化和目标蛋白的顺序降解。CBL蛋白导致多个靶点的降解，从而下调TCR信号级联。Cbl-b靶向PI3K的调控亚基p85，降低了PI3K的活性，干扰其激活不同信号通路的能力。Cbl-b参与调控CD28或抑制受体CTLA-4和PD-1的共刺激信号，TCR上Cbl-b的丢失导致Akt/Erk磷酸化、增殖、激活、细胞因子的产生（IFNγ、TNFα、IL-2）和细胞溶解能力（颗粒酶B）。Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2023一些抑制T细胞CBL-b的临床试验正在进行中。CISH一个SOCS（细胞因子信号抑制因子）家族蛋白成员，负调控CD8+ T细胞信号通路。缺陷小鼠的CD8+ T淋巴细胞对TCR信号响应改善，效应功能相关基因（Il2、Prf1、GrzmB、Eomes、Tbx21、c-Myc和Bcl2l）的表达增加。通过CRISPR-Cas9敲除TILs中CISH，进行肿瘤治疗的临床试验正在进行中。Cells 2021HPK1造血祖细胞激酶 1 （Hematopoietic progenitor kinase 1，HPK1）由 MAP4K1 基因编码，是一种蛋白激酶，被确定为 TCR 信号转导的关键调节因子。Expert Opinion on Therapeutic Patents（2021）HPK1被 TCR 复合物激活，HPK1 结合并磷酸化 LAT 信号小体上的SLP-76。磷酸化的SLP-76随后与GAD和14-3-3蛋白结合，破坏了SLP-76与LAT信号体的相互作用，从而触发了SLP-76降解，SLP-76降解对MAPK-ERK通路信号转导产生负调控。小鼠中的 HPK1基因敲除导致 T 细胞增殖、活化和细胞因子分泌增加，从而赋予它们控制肿瘤生长的能力。许多HPK1小分子抑制剂正在进行癌症免疫治疗临床试验。CFI-402411 Treadwell Therapeutics, IncNCT04521413 Safety and Efficacy Study of CFI-402411 in Subjects With Advanced Solid MalignanciesRGT-264 锐格医药 NCT05764915 A Phase I Study of RGT-264 in Subjects With Advanced Solid TumorsBGB-26808 百济神州NCT05981703 A Study Investigating BGB-26808 Alone or in Combination With Tislelizumab in Participants With Advanced Solid TumorsPF-07265028 辉瑞NCT05233436 PF-07265028 As Single Agent And In Combination With Sasanlimab in Advanced or Metastatic Solid TumorsNDI 1150-101 Nimbus Saturn, Inc.NCT05128487 A Study of NDI 1150-101 in Patients With Solid Tumors参考文献Anthos Christofides etal, SHP-2 and PD-1-SHP-2 signaling regulate myeloid cell differentiation and antitumor responses，Nat Immunol. 2023 Jan;24(1):55-68Niogret C, Birchmeier W and Guarda G (2019) SHP-2 in Lymphocytes’ Cytokine and Inhibitory Receptor Signaling. Front. Immunol. 10:2468. doi: 10.3389/fimmu.2019.02468Augustin RC, Bao R, Luke JJ. Targeting Cbl-b in cancer immunotherapy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2023;11:e006007. doi:10.1136/ jitc-2022-00600Kumar, S.; Sarthi, P.; Mani, I.; Ashraf, M.U.; Kang, M.-H.; Kumar, V.; Bae, Y.-S. Epitranscriptomic Approach: To Improve the Efficacy of ICB Therapy by Co-Targeting Intracellular Checkpoint CISH. Cells 2021, 10, 2250. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/ 10.3390/cells10092250 Ian D Linney & Neelu Kaila (2021): Inhibitors of immuno-oncology target HPK1 – a patent review (2016 to 2020), Expert Opinion on Therapeutic Patents, DOI: 10.1080/13543776.2021.1924671

2023-07-11

·药渡Daily

惨遭赛诺菲、艾伯维放弃，SHP2抑制剂还有未来吗？

关键词SHP2；赛诺菲；艾伯维；加科思继2022年12月赛诺菲将SHP2抑制剂RMC-4630的权益退还给Revolution Medicines后，今年7月艾伯维也将SHP2抑制剂的权益退还给加科思。两大跨国药企先后退还SHP2抑制剂的权益，SHP2抑制剂还有未来吗？关于SHP2信号蛋白中酪氨酸的磷酸化状态在许多正常细胞过程的信号级联反应的起始、过程和终止中发挥决定性作用。蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）和蛋白酪氨酸激酶（PTK）共同维持酪氨酸蛋白磷酸化的平衡，参与细胞信号转导，调节细胞的生长、分化和代谢。酪氨酸磷酸化的失调被证实与多种疾病有关，如癌症、炎症和糖尿病等。SHP2，全称含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶，是目前PTP家族中唯一被证实的原癌蛋白。SHP2由PTPN11基因编码，其N端由两个SH2结构域（N-SH2和C-SH2）和一个具有催化活性的PTP结构域组成，C端包含两个p-Tyr位点（Y542和Y580）和一个富含脯氨酸的基序。SHP2受生长因子、细胞因子和整合素受体的调控，参与细胞存活、增殖和迁移等细胞过程。失活状态下，SHP2蛋白被PTP域和N-SH2结构域催化表面的残基自动抑制，从而抑制SHP2蛋白的活性，限制底物进入催化位点。在生长因子或细胞因子的刺激下，SHP2通过其SH2结构域与磷酸酪氨酸位点结合而被招募，使SHP2发生构象变化暴露出催化位点，从而实现了对SHP2的准确催化活化，进而激活下游信号通路。SHP2参与调节生物体内多种信号通路，其结合位点存在于受体酪氨酸激酶（RTK）和骨架衔接子（如GAB、IRS、FRS等蛋白）中，因此这种“分子开关”确保SHP2仅在适当的细胞区域被激活。在生长因子和细胞因子信号传导中，SHP2作用于RAS的上游，并使细胞外调节蛋白激酶ERK/丝裂原活化蛋白激酶MAPK途径完全活化。此外，SHP2的C末端酪氨酸能够响应大多数激动剂而发生磷酸化，酪氨酸磷酸化的SHP2募集接头蛋白GRB2和鸟嘌呤核苷酸交换因子SOS，有助于RAS活化。此外，SHP2通过其N-SH2结构域结合免疫检查点蛋白PD-1的磷酸酪氨酸基序（pTyr motif），参与调节T细胞的活性。而且，研究发现SHP2的表达上调或者突变会导致各种实体瘤的发生，如白血病、乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤等。突破不可成药魔咒，多款进入临床试验阶段SHP2被认为是一个理想的癌症干预靶标，但由于PTP催化域的序列高度保守，再加上该催化位点呈现正电荷环境，筛选出的正构抑制剂通常缺乏选择性且透膜性差，SHP2一度被认为是一个不可成药靶点。直到2016年诺华首次报道变构抑制剂的开发进展，筛选出苗头化合物SHP836和先导化合物SHP099，SHP2抑制剂的开发终于迎来新突破。变构抑制剂SHP836通过与两个SHP2结构域和PTP结构域的交界处的隧道状变构口袋（Tunnel口袋）结合，使SHP2稳定在自抑制的闭合构象，从而使其催化活性受到抑制。目前，全球药企已研发出多款在研SHP2抑制剂，详见下表。研发进度上，SHP2抑制剂大多处于2期临床和1期临床，适应症主要是非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤。全球已进入临床试验阶段的SHP2抑制剂来源：药渡数据库BBP-398BBP-398是BridgeBio与德克萨斯大学MD安德森癌症中心的治疗发现部门合作时发现的一款SHP2变构小分子抑制剂，曾被FDA授予快速通道指定，联合LUMAKRAS (sotorasib) 用于先前治疗过的KRAS G12C突变的转移性NSCLC成人患者。2021年AACR上公布的临床前数据显示，BBP-398对其他磷酸酶、激酶、GPCRs、转运蛋白和hERG具有高选择性。围绕BBP-398，BridgeBio先后达成两项合作：2020年8月，BridgeBio与联拓生物就BBP-398在中国大陆、香港、澳门、台湾、韩国、新加坡和泰国等地开发和商业化达成了战略合作.2022年5月，BridgeBio又与BMS达成独家许可协议，以开发和商业化BBP-398。据协议，BridgeBio将获得9000万美元的预付款，高达8.15亿美元的开发、监管和销售里程碑付款以及中低档的分级特许权使用费。TNO-155诺华的TNO-155是首款进入临床阶段的SHP2抑制剂。2021 ASCO上公布的TNO155治疗成年晚期实体瘤的1期临床试验初步结果显示：截至2021年2月8日，在入组的125名患者中，ORR为0%，而且其中94%的患者因为疾病进展、不良反应、死亡而停止了治疗。不过，诺华并没有放弃TNO155，开发其联合Nazartinib(EGFR抑制剂）、Adagrasib (KRAS G12C抑制剂)、Spartalizumab(PD-1单抗)、Ribociclib (CDK4/6抑制剂)、Dabrafenib (BRAF抑制剂)或LTT462(ERK抑制剂)等治疗肿瘤。RMC-4630RMC-4630是Revolution开发的口服SHP2别构抑制剂，对于SHP2依赖型RAS信号突变（如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等）有抑制作用。2022年8月世界肺癌大会（WCLC）上公布的数据显示：在接受RMC-4630联合Sotorasib治疗的4例KRAS G12C抑制剂初治NSCLC患者中，3例 (75%) 达到经证实的PR，4例 (100%) 得到疾病控制。2018年7月，Revolution与赛诺菲就RMC-4630达成独家授权许可协议。不过可能由于RMC-4630联合考比替尼治疗NSCLC的1b/2期研究、以及联合KRAS G12C抑制剂sotorasib的1b期临床结果不理想，2022年12月赛诺菲与Revolution分道扬镳。ERAS-601ERAS-601是一种潜在的同类最佳的口服选择性SHP2抑制剂，从NiKang引进。2022年Erasca宣布了其ERK1/2抑制剂ERAS-007和ERAS-601在BRAF驱动和RAS/MAPK改变的实体肿瘤中积极的初步1/1b期临床试验数据：23%（6/26）RAS/MAPK改变的非结直肠癌（CRC）实体肿瘤患者和44%（4/9）BRAF驱动的非CRC实体肿瘤患者对单药ERAS-007或ERAS-601有反应（包括已确认和未确认的PR）。而且，这两种药物具有良好的安全性和耐受性，且与治疗相关的不良事件基本不重叠，支持药物联用的开发。此外，2022年7月，Erasca与礼来达成临床试验合作和供应协议，评估ERAS-601和西妥昔单抗的组合疗法。PF-07284892宇宙第一大药厂辉瑞也拥有一款SHP2抑制剂，即PF-07284892。目前，该药正在晚期实体瘤患者中开展首次人体1期临床研究。该研究的目的是确定其最大耐受剂量，同时研究其作为单一药物以及与ALK抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、抗EGFR抗体等药物联合疗法的药代动力学、安全性和初步临床活性。2023 ASCO上公布的1期临床研究结果显示：PF-07284892能联合靶向ALK、BRAF、ROS1等不同驱动基因的多种药物，有效缩小难治肿瘤。2023年2月，PF-07284892在国内获批临床，用于治疗晚期实体瘤。RLY-1971RLY-1971是一款口服、小分子、选择性SHP2抑制剂。2020年12月，Relay Therapeutics与罗氏就该药的开发和商业化签订全球许可和合作协议。加科思、圣和药业等国内药企积极布局SHP2靶点我国药企也积极布局SHP2抑制剂，其中加科思拥有两款SHP2抑制剂，即JAB-3312和JAB-3068，目前这两款药物均已进入2期临床。JAB-3068是第一代SHP2抑制剂，JAB-3312是第二代SHP2抑制剂，分子活性为第一代的10倍，具有以下三大优势：临床前数据优于同类，特别是结合动力学显着优于RMC-4550；更强大的抗肿瘤活性，更低的剂量(每日仅1-8毫克)；IC50仅1.5nM，显著低于同类产品。2020年5月，加科思与艾伯维签署合作协议，共同开发SHP2抑制剂，具体包括JAB-3068和JAB-3312。而加科思将收到最多8.1亿美元的里程碑付款，其中包括4500万美元的首付款。虽然现在两家企业分手，不过加科思对SHP2抑制剂继续研发有着明确的计划，将重点推进SHP2抑制剂与KRAS G12C、KRAS multi等确定性项目的联合用药，同时也会寻找联用伙伴推进与ALK、ROS1等项目的联合用药试验。而且，加科思将在2023年下半年的国际学术会议上公布SHP2抑制剂与KRAS的联用数据。此外，圣和药业、诺诚健华、奕拓医药、勤浩医药和贝达药业等企业在SHP2抑制剂领域也有布局，不过其在研药物多处于1期临床。除了上述进入临床试验阶段的SHP2抑制剂，还有多款SHP2抑制剂处于临床前试验阶段。而且，除了小分子化药，我国药企还研发出了SHP2靶向PROTAC降解剂，如同济医院的SP4、上海药物研究所的ZB-S-29、海创药业的HC-X035。总结作为PTP家族中唯一被证实的原癌蛋白，SHP2靶点历经近三十年的发展取得了很大的进展，从不可成药到多款在研药物进入临床试验阶段。不过在研SHP2抑制剂的临床试验数据并不亮眼，尤其是单药治疗数据。从当前研究来看，与KRAS G12C抑制剂、ERK抑制剂、BRAF抑制剂等药物联用或是SHP2抑制剂研发的新出路。除了自主研发，药企还积极从外部企业引进SHP2抑制剂。不过跨国药企赛诺菲、艾伯维先后退还引进的SHP2抑制剂，将在一定程度上打击企业对SHP2靶点的信心。新药研发本身就是一个高风险项目，企业若不抱有第一个吃螃蟹的决心，越挫越勇，很多潜力靶点将不会迎来新生。期待未来SHP2靶点可以早日走出低谷，再次迎来重大进展。END👇关注药渡数据媒体矩阵

寡核苷酸临床2期

100 项与纳扎替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11430	-	-	DB16250

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期非小细胞肺癌	临床2期	-	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-07-24
晚期非小细胞肺癌	临床2期	荷兰	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	西班牙	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	韩国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	新加坡	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	中国台湾	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02335944 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 ... 更多	144	Capmatinib+Nazartinib (fasted; EGFR-TKI resistant; 1-3 prior lines; EGFRL858R/ex19del; any T790M/MET)	(積範艱鹹繭齋醖膚鹹夢) = 窪觸艱醖憲壓選鹽鏇膚範顧範衊醖襯鑰顧憲衊 (醖繭網壓鏇鑰觸網獵顧 )	积极	2024-09-01
NCT02335944 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 ... 更多	144	Capmatinib+Nazartinib (fasted; EGFR-TKI naïve; 0-2 prior lines; de novo T790M+; any MET)	(積範艱鹹繭齋醖膚鹹夢) = 顧選鹽選簾醖窪憲構簾範顧範衊醖襯鑰顧憲衊 (醖繭網壓鏇鑰觸網獵顧 )	积极	2024-09-01
NCT02108964 (Pubmed) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR Mutation	45	Nazartinib	(積觸淵網獵範構襯簾選) = 觸遞鹹鬱壓鬱鏇齋願選壓鹽齋衊構網艱窪鬱選 (製艱憲構齋糧糧範齋鹽, 53 ~ 82) 更多	积极	2022-07-07
NCT02108964 (Pubmed) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR Mutation	45	Nazartinib (brain metastases)	(積觸淵網獵範構襯簾選) = 繭壓簾襯鹽壓觸願鹹鑰壓鹽齋衊構網艱窪鬱選 (製艱憲構齋糧糧範齋鹽, 41 ~ 87) 更多	积极	2022-07-07
NCT02323126 (GEOMETRY mono-1, CTgov)	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌	64	EGF816+Nivolumab (Nivolumab and EGF816)	壓獵餘壓糧鏇積鏇簾鬱(選簾範鬱襯獵選鬱糧願) = 淵簾壓壓淵簾醖積窪鹹憲製窪夢選窪製願艱觸 (淵選糧繭衊鏇願鏇構壓, 夢願鬱顧構遞觸簾鬱鏇 ~ 醖夢淵築遞選淵遞艱醖) 更多	-	2021-06-15
NCT02323126 (GEOMETRY mono-1, CTgov)	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌	64	Nivolumab+INC280 (Nivolumab and INC280, High cMet)	壓獵餘壓糧鏇積鏇簾鬱(選簾範鬱襯獵選鬱糧願) = 鏇壓廠鹽衊築積積鑰製憲製窪夢選窪製願艱觸 (淵選糧繭衊鏇願鏇構壓, 蓋襯憲築壓艱選鏇廠製 ~ 膚廠憲觸遞餘築繭製鹹) 更多	-	2021-06-15
NCT02335944 (ESMO2020) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 MET Positive	115	capmatinib+nazartinib (Group 1)	(鹹簾範觸築繭淵衊網淵) = 鹹衊網製壓壓範衊醖獵糧鑰衊顧製製餘淵鬱餘 (築艱築製遞獵糧餘蓋廠, 17.1 ~ 43.1) 更多	积极	2020-09-17
NCT02335944 (ESMO2020) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 MET Positive	115	capmatinib+nazartinib (Group 1 + Ph 1b RP2D + MET+)	(鹹簾範觸築繭淵衊網淵) = 淵窪簾衊窪築艱獵簾襯糧鑰衊顧製製餘淵鬱餘 (築艱築製遞獵糧餘蓋廠, 23.2 ~ 65.5) 更多	积极	2020-09-17
NCT02108964 (Pubmed) 人工标引	临床1期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Mutation	180	nazartinib	(淵壓繭鏇構糧鹹夢觸鏇) = 範壓顧襯夢鬱廠鏇顧顧網餘遞選鬱蓋獵獵膚鹽 (廠餘艱鏇襯鹽醖構衊顧 ) 更多	积极	2020-06-01
NCT02108964 (ASCO2020)	临床2期	实体瘤 \| 晚期非小细胞肺癌	45	Nazartinib 150 mg	範顧遞製網製願窪壓積(廠構襯鑰觸襯壓壓積夢) = 27% 範淵繭艱餘淵壓製壓鑰 (範構構艱簾顧選鑰衊簾 ) 更多	积极	2020-05-25
EUCTR2013-004482-14-BE \| NCT02108964 (ESMO2018)	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌	45	Nazartinib 150 mg QD	(夢獵餘襯窪壓積獵鏇醖) = 膚繭獵蓋顧壓鬱糧網醖鹹構繭積夢鹹夢遞艱網 (繭繭選壓艱餘醖範衊衊, 49% ~ 78%) 更多	积极	2018-10-19
NCT02108964 (ASCO2018)	临床2期	实体瘤 \| 晚期非小细胞肺癌	40	Nazartinib 150 mg QD	(遞顧鏇遞衊壓遞襯遞觸) = Gr 3 AEs occurred in 10/40 (25%) pts, most commonly (≥5%) maculopapular rash in 4/40 (10%) pts and hypokalemia in 2/40 (5%) pts; there were no Gr 4 AEs 顧鏇遞積醖鏇鬱獵願鏇 (蓋網鏇願艱繭築觸餘鏇 ) 更多	积极	2018-06-01
NCT02108964 (ASCO2017)	临床1/2期	非小细胞肺癌	9	EGF816	(蓋顧憲構觸積壓淵艱廠) = 獵衊鑰觸餘鬱艱鑰繭築觸選簾積餘衊衊鬱選夢 (鹽鏇簾襯繭願顧鏇醖築 ) 更多	-	2017-05-30
NCT02108964 (ASCO2016)	临床1期	EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	132	EGF816	(網淵鏇積繭蓋夢餘選鏇) = 6% 獵餘網鹽選鹽餘鏇膚壓 (壓選膚窪憲衊顧餘壓願 ) 更多	积极	2016-05-20