Real-world Treatment Patterns and Clinical Outcomes in Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR)-Mutant Unresectable Locally Advanced NSCLC: A Retrospective Multi-center Study

The investigators will obtain a cohort of patients from multiple large cancer centers in China and try to unravel the efficacy of "radiotherapy combined with EGFR-TKI", which may provide some evidences for the treatment of stage III-inoperable NSCLC.

开始日期2020-03-01

申办/合作机构

中国医学科学院

NCT03529084 / Withdrawn临床3期

A Randomized, Open-label, Phase III Study of Single Agent Nazartinib Versus Investigator's Choice (Erlotinib or Gefitinib) as First-Line Treatment in Patients With Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Harboring EGFR Activating Mutations

This is a phase III, open label, randomized controlled multi-center global study designed to evaluate the safety and efficacy of single agent nazartinib (EGF816) compared with investigator's choice (erlotinib or gefitinib) in patients with locally advanced or metastatic NSCLC who are treatment naïve and whose tumors harbor EGFR activating mutations (L858R or ex19del).

开始日期2018-07-24

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT03516214 / Completed临床1期IIT

An Open-label, Multicenter, Phase I Dose-escalation Trial of EGF816 and Trametinib in Patients With Non-small Cell Lung Cancer and Acquired EGFR p.T790M-positive Resistance to 1st or 2nd Generation EGFR TKI Therapy Remark: According to Version V02_0 of the Protocol, Patients May Also be Eligible if EGFR TKI-treatment naïve, EGFR p.T790M-negative at Progression While on EGFR TKI Therapy or After Progression While on Osimertinib Treatment

The aim of this trial is to identify the maximum tolerated dose (MTD)/recommended phase II dose (RP2D), to define pharmacokinetic (PK) parameters and the preliminary efficacy of a continuous treatment with EGF816 and trametinib in locally advanced or metastatic (stage IIIB or IV) lung cancer patients with activating mutations in the epithelial growth factor receptor (EGFR).

开始日期2018-04-25

申办/合作机构

University of Cologne Executive School GmbH

100 项与纳扎替尼相关的临床结果

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100 项与纳扎替尼相关的转化医学

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100 项与纳扎替尼相关的专利（医药）

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项与纳扎替尼相关的文献（医药）

2024-09-01·EUROPEAN JOURNAL OF CANCER

Capmatinib plus nazartinib in patients with EGFR-mutated non–small cell lung cancer

Article

作者: Wolf, Jürgen ; Solomon, Benjamin J ; Abreu, Delvys Rodriguez ; Ponce-Aix, Santiago ; Ardizzoni, Andrea ; Smith, Nathalie ; Tan, Daniel Sw ; Jary, Aline ; Giovannini, Monica ; Cui, Xiaoming ; Campelo, Maria Rosario Garcia ; Sequist, Lecia V ; Metro, Giulio ; Sprauten, Mette ; Belli, Riccardo ; Yang, James Chih-Hsin ; Glaser, Sabine ; Barlesi, Fabrice ; Zou, Mike ; Soo, Ross A ; Djentuh, Leslie O'Sullivan ; Lee, Dae Ho ; Felip, Enriqueta

PURPOSE:

This phase 1b/2 trial evaluated the efficacy and safety of capmatinib plus nazartinib in patients with advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC).

METHODS:

In phase 1b, patients with progression on first-/second-generation EGFR-TKIs received escalating doses of capmatinib 200-400 mg bid plus nazartinib 50-150 mg qd. Once the MTD/RP2D was declared, phase 2 commenced with patient enrollment into groups according to mutation status and prior lines of treatment: group 1 (fasted; EGFR-TKI resistant; 1-3 prior lines; EGFR^{L858R/ex19del}; any T790M/MET); group 2 (fasted; EGFR-TKI naïve; 0-2 prior lines; de novo T790M+; any MET); group 3 (fasted; treatment-naïve; EGFR^{L858R/ex19del}; T790M-; any MET); group 4 (with food; 0-2 prior lines; EGFR^{L858R/ex19del}; any T790M/MET). Primary endpoints in phase 2 were investigator-assessed overall response rate (ORR) per RECIST v1.1 (groups 1-3), safety, and tolerability of the combination with food (group 4). Efficacy was assessed by T790M and MET status for a subgroup of patients.

RESULTS:

The RP2D was capmatinib 400 mg bid plus nazartinib 100 mg qd. In phase 2 (n = 144), the ORR was 28.8 %, 33.3 %, 61.7 %, and 42.9 % in groups 1 (n = 52), 2 (n = 3), 3 (n = 47), and 4 (n = 42), respectively. In group 1 +phase 1b RP2D, the ORR was 45.8 %, 26.2 %, 37.9 %, and 32.4 % in MET+ (n = 24), MET- (n = 42), T790M+ (n = 29), and T790M- (n = 34) patients. Most common any-grade treatment-related adverse events (≥25 %; n = 144) were peripheral edema (54.9 %), nausea (41.7 %), diarrhea (34.0 %), and maculopapular rash (25.0 %).

CONCLUSION:

Capmatinib plus nazartinib showed antitumor activity in patients with EGFR-TKI-resistant, EGFR-mutated NSCLC. The overall safety profile was acceptable.

CLINICAL TRIAL REGISTRATION:

ClinicalTrials.gov NCT02335944.

2024-07-01·Heliyon

Characterization of the in vitro metabolic profile of nazartinib in HLMs using UPLC-MS/MS method: In silico metabolic lability and DEREK structural alerts screening using StarDrop software

Article

作者: Kadi, Adnan A ; Abdelhameed, Ali S ; Attwa, Mohamed W

The orally given, irreversible, third-generation inhibitor of the epidermal growth factor receptor (EGFR), known as Nazartinib (EGF816), is now undergoing investigation in Phase II clinical trials conducted by Novartis for Non-Small Cell Lung Cancer. The primary aim of the current research was to establish a rapid, specific, environmentally friendly, and highly versatile UPLC-MS/MS methodology for the determination of nazartinib (NZT) levels in human liver microsomes (HLMs). Subsequently, same approach was used to examine the metabolic stability of NZT. The UPLC-MS/MS method employed in HLMs was validated as stated in the bioanalytical method validation criteria outlined by the US- FDA. The evaluation of the metabolic stability of NZT and the identification of potentially structural alarms were performed using the StarDrop software package that includes the P450 and DEREK software. The calibration curve for NZT showed a linearity in the range from 1 to 3000 ng/mL. The inter-day accuracy and precision exhibited a range of values between -4.33 % and 4.43 %, whereas the intra-day accuracy and precision shown a range of values between -2.78 % and 7.10 %. The sensitivity of the developed approach was verified through the determination of a LLOQ of 0.39 ng/mL. The intrinsic clearance and in vitro half-life of NZT were assessed to be 46.48 mL/min/kg and 17.44 min, respectively. In our preceding inquiry, we have effectively discerned the bioactivation center, denoted by the carbon atom between the unsaturated conjugated system and aliphatic linear tertiary amine. In the context of computational software, making minor adjustments or substituting the dimethylamino-butenoyl moiety throughout the drug design process may increase the metabolic stability and safety properties of new synthesized derivatives. The efficiency of utilizing different in silico software approaches to conserve resources and reduce effort was proved by the outcomes attained from in vitro incubation experiments and the use of NZT in silico software.

2023-04-01·Cell reports

Integrated CRISPR screening and drug profiling identifies combination opportunities for EGFR, ALK, and BRAF/MEK inhibitors

Article

作者: Niederst, Matthew J. ; Kerr, Grainne ; Meltzer, Jodi ; Wyss, Daniel ; Schnell, Christian ; Sellers, William R. ; Stamm, Christelle ; Labrot, Emma ; Delach, Scott ; Engelman, Jeffrey A. ; Tiedt, Ralph ; Porta, Diana Graus ; King, Frederick J. ; Golji, Javad ; Zumstein-Mecker, Sabine ; Barretina, Jordi ; Caponigro, Giordano ; Mulford, Iain J. ; Ainscow, Edward ; Baltschukat, Sabrina ; Engstler, Barbara Schacher

Anti-tumor efficacy of targeted therapies is variable across patients and cancer types. Even in patients with initial deep response, tumors are typically not eradicated and eventually relapse. To address these challenges, we present a systematic screen for targets that limit the anti-tumor efficacy of EGFR and ALK inhibitors in non-small cell lung cancer and BRAF/MEK inhibitors in colorectal cancer. Our approach includes genome-wide CRISPR screens with or without drugs targeting the oncogenic driver ("anchor therapy"), and large-scale pairwise combination screens of anchor therapies with 351 other drugs. Interestingly, targeting of a small number of genes, including MCL1, BCL2L1, and YAP1, sensitizes multiple cell lines to the respective anchor therapy. Data from drug combination screens with EGF816 and ceritinib indicate that dasatinib and agents disrupting microtubules act synergistically across many cell lines. Finally, we show that a higher-order-combination screen with 26 selected drugs in two resistant EGFR-mutant lung cancer cell lines identified active triplet combinations.

项与纳扎替尼相关的新闻（医药）

2024-01-25

·精准药物

半胱氨酸靶向共价蛋白激酶抑制剂的发现

本文总结具有代表性的共价蛋白激酶抑制剂（CKIs）所采用的主要药物化学策略，这些CKIs根据半胱氨酸在激酶的七个主要区域中的位置进行分类：前部区域、富含甘氨酸的环（P-loop）、铰链区域、DFG区域、激活环（A-loop）、催化环（C-loop）和远端环。图1、CKI和常用弹头的发现策略共价激酶抑制动力学共价抑制被认为是一个两步过程，第一步是非共价结合过程，第二步是共价键形成过程（图2）。由于亲电弹头的发展能够经历一个正向共价反应，然后以生物学相关的速率进行反向消除步骤，CKIs可以分为两类，称为“不可逆共价”和“可逆共价”抑制剂。可逆共价抑制剂仍然与激酶保持共价连接，只要它们通过与靶标的其他非共价相互作用来稳定，提供延长的作用时间（停留时间）和高选择性。图2、“不可逆共价”和“可逆共价”抑制剂的动力学相互作用共价激酶抑制剂的发现策略CKIs发现的两种主要策略是经验筛选和基于结构的药物设计，如图3所示。筛选策略包括表型筛选和高通量筛选(HTS)聚焦共价激酶抑制剂或片段。这些方法与发现非共价激酶抑制剂时通常采用的方法相似。当生物学靶点不可用时，表型筛选可能是一种有用的方法，而当缺乏已知的激酶靶点可逆抑制剂时，聚焦共价激酶抑制剂或片段的HTS是合适的。一旦初步确定，蛋白质x射线晶体学和质谱研究最初用于确定共价结合的目标残基。然后采用药物化学方法来优化激酶结合亲和力和激酶组选择性以及主要候选药物的类药物性质。发现共价抑制剂的一种常见可行策略是利用基于结构的设计在可逆抑制剂上添加亲电团，以确定可逆抑制剂的最合适的官能化位置。此外，各种具有靶向半胱氨酸残基能力的不可逆和可逆共价弹头，如α、β-不饱和酰胺及其衍生物等，已被开发出来，为设计靶向共价和可逆共价抑制剂提供了许多选择。同时，计算机辅助的共价对接为快速发现CKIs提供了一种有用的方法。图3、CKI和常用弹头的发现策略具有代表性的共价激酶抑制剂虽然相当多的激酶在ATP位点有可接近的半胱氨酸，但只有一小部分具有共价配体的激酶被鉴定出来。因此，为了设计CKI，了解哪些半胱氨酸是可接近的，并且会与弹头发生反应是很重要的。Winssinger研究小组首次对活性构象、非活性“C-helix out”构象和非活性“DFG-out”构象中激酶的目标半胱氨酸位置进行了系统分析。Gray小组报告了ATP结合位点上可用的半胱氨酸位置，并将它们分为五个主要组：铰链区、守门员区、P-loop、A-loop（包括DFG区）和顶区。Bourne研究小组还通过使用功能位点相互作用指纹(Fs-IFP)和密度泛函数理论(DFT)计算，确定了容易获得的半胱氨酸的前五个。这些半胱氨酸是目前已知的95%的共价激酶抑制剂的靶标，它们位于DFG区周围的前部区域、P-loop、口袋顶部、C-loop和A-loop。我们总结了这些具有代表性的激酶（图4），详细介绍了半胱氨酸在前部区域、P-loop、铰链区、DFG区、A-loop、C-loop和远端环的位置，这些位置已被CKIs成功确认和靶向。图4、共价抑制剂靶向的代表性激酶的关键半胱氨酸残基的位置1）位于前部区域的半胱氨酸前部区域位于ATP结合位点的边缘，因此在这个位置的半胱氨酸可能有足够的开放空间来结合能够形成共价键的各种弹头。在前区含有半胱氨酸的激酶包括EGFR、ERBB2 (HER2)、ERBB4 (HER4)、BTK、JAK3、BLK、MKK7、TEC家族激酶（BMX、TEC、ITK和TXK）、EphB3和脂质激酶PI3Kα。7个获批的CKI均针对该区域的半胱氨酸，afatinib、dacomitinib和neratinib是二代靶向EGFR/HER2的CKIs（图5）；还有代表性的第三代突变型EGFR选择性CKI osimertinib和olmutinib以及临床候选药物nazartinib和avitinib（图6）。图5、获批的第二代EGFR/HER2抑制剂的发现图6、代表性的第三代突变型EGFR选择性共价激酶抑制剂克服EGFRT790M获得耐药性2）位于P-Loop的半胱氨酸P-Loop位于激酶结构域的C端，并以高度的灵活性包裹在ATP结合口袋上。靶向P-Loop中半胱氨酸的FGFR1−4、SRC和FAK的共价抑制剂被不断开发。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族由四个高度保守的功能成员（FGFR1−4）组成，被认为是抗癌药物开发的有前途的分子靶点，靶向半胱氨酸开发了几种共价FGFR1−4抑制剂（图7），其中TAS-120（futibatinib）目前正在进行II期临床试验，用于治疗含有FGFR异常的晚期转移性实体瘤。非受体酪氨酸激酶SRC含有一个P-Loop半胱氨酸（Cys280），其相对位置与FGFR1的Cys488相同，这为设计具有更高效力和选择性的共价SRC抑制剂奠定了基础。研究者以混杂共价抑制剂SM1-71为起点，设计了一系列基于二氨基嘧啶的共价SRC选择性抑制剂（图8）。Focal adhesion kinase（FAK）在该激酶的P-Loop中也含有半胱氨酸残基，该半胱氨酸的相对位置与FGFR1的Cys488不同，它位于更靠近ATP结合位点的位置。研究者基于可逆抑制剂TAE266的首个不可逆FAK抑制剂的结构设计见图9。图7、代表性共价泛FGFR抑制剂图8、以混杂共价抑制剂SM1-71为起点设计共价SRC选择性抑制剂图9、共价FAK抑制剂29b和29是由可逆性抑制剂29a设计的3）位于铰链区的半胱氨酸铰链区位于激酶结构域的中间，位于N端和C端之间，是ATP结合口袋的一部分，已知与许多激酶抑制剂形成关键的氢键。通过靶向铰链区的半胱氨酸设计了FGFR4和FLT3共价抑制剂。除了在P-Loop中发现的保守半胱氨酸(Cys477)外，FGFR4在位于铰链区的激酶结构域中含有第二个半胱氨酸。Cys552在四种FGFR亚型中是独一无二的，并提供共价结合位点，使FGFR4抑制剂的发展具有异构体选择性。Fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)的激活突变被认为是与急性髓性白血病(AML)预后不良相关的最常见的遗传改变。几种可逆的FLT3抑制剂已经开发出来，并在临床研究中证明了有效性。然而，对这些药物的临床获得性耐药总是出现，导致AML治疗的总体结果不佳。在FLT3的铰链区存在半胱氨酸(Cys695)，位于C末端，为开发具有克服临床耐药潜力的不可逆FLT3抑制剂提供机会。最近，FF-10101被报道为FLT3的不可逆抑制剂，对FLT3WT和FLT3D835Y具有较强的活性。图10、FF-10101的化学结构及其与FLT3的共价结合模式4）位于DFG区域的半胱氨酸大约10%的激酶在DFG基序附近有半胱氨酸残基。已报道的针对该区域半胱氨酸的抑制剂处于发现和表征的早期阶段。细胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）位于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的出口，被认为是多种人类癌症中有吸引力的药物靶点。许多可逆的ERK1/2抑制剂已经公开，其中一些已经进入临床评估。ERK1/2在DFG区域的开始处含有半胱氨酸，为设计共价抑制剂提供了可能的靶点。真菌聚酮天然产物hypothemycin及其类似物是首次报道的ERK1/2的非选择性不可逆抑制剂。这些衍生物在大环内酯类顺式烯酮部分和DFG区域的半胱氨酸之间形成共价键。新型共价ERK1/2抑制剂的设计遵循了在可逆ERK1/2抑制剂支架的合适位置加入共价部位以与目标半胱氨酸形成共价键的策略。在此方法的指导下，阿斯利康基于可逆的内部筛选，开发了一系列基于氨基嘧啶的共价ERK1/2抑制剂（图11）。除了在ATP结合域的铰链区域有一个可靶向的半胱氨酸外，FLT3在DFG基序之前还含有一个高度保守的半胱氨酸(Cys828)。研究者报道了一种共价FLT3抑制剂36，该抑制剂靶向Cys828（图12）。转化生长因子-ß-活化激酶1（TAK1）属于MAPK激酶（MAP3K）家族，被认为是治疗癌症和免疫疾病的潜在治疗靶点。化合物37a在激酶抑制剂文库的kinome分析中被表征为有效的可逆TAK1抑制剂，它含有丙烯酰胺弹头。从37a和WZ4002开始的共价TAK1抑制剂37和38的发现（图13）。图11、从可逆ERK1/2抑制剂35a和35b开始设计CC-90003和35d图12、从虚拟文库中发现一种共价FLT3抑制剂36图13、从37a和WZ4002开始的共价TAK1抑制剂37和38的发现5）位于A-Loop的半胱氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶AKT（蛋白激酶B/PKB）是PI3K/ AKT/mTOR信号通路的关键介质，在细胞增殖、存活、迁移和运动中起关键作用。AKT信号转导的异常激活与多种恶性肿瘤有关许多研究人员都在努力开发小分子AKT抑制剂，包括ATP竞争抑制剂和变构抑制剂。Borussertib是一种一流的共价变构AKT抑制剂（图30）。图14、共价变构AKT抑制剂borussertib及其衍生物6）位于C-Loop的半胱氨酸只有肥大细胞/干细胞生长因子受体（SCFR/c-KIT）和血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）报道针对激酶结构域C-Loop半胱氨酸的共价抑制剂。采用imatinib (40a)，用反应性α-氯乙酰胺弹头取代甲基哌嗪基团，提供共价c-KIT/PDGFRα抑制剂40（图15）。图14、从imatinib40a开始的共价c-KIT/PDGFRα抑制剂40的发现7）位于远端环的半胱氨酸周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）的C端延伸包含一个保守性较差的非催化半胱氨酸（这里定义为远端环中的半胱氨酸），这在20个CDKs家族成员中是独一无二的。这种半胱氨酸(Cys312)为开发共价cdk7选择性抑制剂提供了一个潜在的靶点。首次报道的共价CDK7抑制剂THZ1是通过筛选ATP位点导向的激酶抑制剂文库发现的。THZ1含有一个苯基氨基嘧啶支架，它带有一个靶向CDK7的Cys312的丙烯酰胺片段（图33A）。进一步优化THZ1得到选择性共价CDK12/13抑制剂THZ531，THZ531与CDK12-cyclin K的共晶结构显示，THZ531与CDK12 C端延伸的Cys1039共价结合（图33B）。图14、(A)共价CDK7抑制剂42及其与CDK7的结合模式。(B)共价CDK12/13抑制剂43及其与CDK12-cyclin K的结合模式。小结CKIs的智能化设计将是未来发展的一个方向。化学信息学工具和算法可用于在已知的可逆抑制剂上自动添加各种弹头和连接体，从而扩大CKIs的化学空间，实现CKIs的大规模共价虚拟筛选和结构多样化。对激酶生物学和结构生物学的进一步了解以及这些新的药物设计技术将极大地促进新激酶的发现。参考文献：[1]Discovery of Cysteine-targeting Covalent Protein Kinase Inhibitors. J Med Chem. 2022 Jan 13;65(1):58-83.服务：本公众号免费接受科研团队/单位的研究进展、研发故事等非商业/非盈利目的投稿，及免费发布科研团队的招聘广告等，欢迎后台联系。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床终止临床研究

2023-07-11

·药渡Daily

惨遭赛诺菲、艾伯维放弃，SHP2抑制剂还有未来吗？

关键词SHP2；赛诺菲；艾伯维；加科思继2022年12月赛诺菲将SHP2抑制剂RMC-4630的权益退还给Revolution Medicines后，今年7月艾伯维也将SHP2抑制剂的权益退还给加科思。两大跨国药企先后退还SHP2抑制剂的权益，SHP2抑制剂还有未来吗？关于SHP2信号蛋白中酪氨酸的磷酸化状态在许多正常细胞过程的信号级联反应的起始、过程和终止中发挥决定性作用。蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）和蛋白酪氨酸激酶（PTK）共同维持酪氨酸蛋白磷酸化的平衡，参与细胞信号转导，调节细胞的生长、分化和代谢。酪氨酸磷酸化的失调被证实与多种疾病有关，如癌症、炎症和糖尿病等。SHP2，全称含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶，是目前PTP家族中唯一被证实的原癌蛋白。SHP2由PTPN11基因编码，其N端由两个SH2结构域（N-SH2和C-SH2）和一个具有催化活性的PTP结构域组成，C端包含两个p-Tyr位点（Y542和Y580）和一个富含脯氨酸的基序。SHP2受生长因子、细胞因子和整合素受体的调控，参与细胞存活、增殖和迁移等细胞过程。失活状态下，SHP2蛋白被PTP域和N-SH2结构域催化表面的残基自动抑制，从而抑制SHP2蛋白的活性，限制底物进入催化位点。在生长因子或细胞因子的刺激下，SHP2通过其SH2结构域与磷酸酪氨酸位点结合而被招募，使SHP2发生构象变化暴露出催化位点，从而实现了对SHP2的准确催化活化，进而激活下游信号通路。SHP2参与调节生物体内多种信号通路，其结合位点存在于受体酪氨酸激酶（RTK）和骨架衔接子（如GAB、IRS、FRS等蛋白）中，因此这种“分子开关”确保SHP2仅在适当的细胞区域被激活。在生长因子和细胞因子信号传导中，SHP2作用于RAS的上游，并使细胞外调节蛋白激酶ERK/丝裂原活化蛋白激酶MAPK途径完全活化。此外，SHP2的C末端酪氨酸能够响应大多数激动剂而发生磷酸化，酪氨酸磷酸化的SHP2募集接头蛋白GRB2和鸟嘌呤核苷酸交换因子SOS，有助于RAS活化。此外，SHP2通过其N-SH2结构域结合免疫检查点蛋白PD-1的磷酸酪氨酸基序（pTyr motif），参与调节T细胞的活性。而且，研究发现SHP2的表达上调或者突变会导致各种实体瘤的发生，如白血病、乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤等。突破不可成药魔咒，多款进入临床试验阶段SHP2被认为是一个理想的癌症干预靶标，但由于PTP催化域的序列高度保守，再加上该催化位点呈现正电荷环境，筛选出的正构抑制剂通常缺乏选择性且透膜性差，SHP2一度被认为是一个不可成药靶点。直到2016年诺华首次报道变构抑制剂的开发进展，筛选出苗头化合物SHP836和先导化合物SHP099，SHP2抑制剂的开发终于迎来新突破。变构抑制剂SHP836通过与两个SHP2结构域和PTP结构域的交界处的隧道状变构口袋（Tunnel口袋）结合，使SHP2稳定在自抑制的闭合构象，从而使其催化活性受到抑制。目前，全球药企已研发出多款在研SHP2抑制剂，详见下表。研发进度上，SHP2抑制剂大多处于2期临床和1期临床，适应症主要是非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤。全球已进入临床试验阶段的SHP2抑制剂来源：药渡数据库BBP-398BBP-398是BridgeBio与德克萨斯大学MD安德森癌症中心的治疗发现部门合作时发现的一款SHP2变构小分子抑制剂，曾被FDA授予快速通道指定，联合LUMAKRAS (sotorasib) 用于先前治疗过的KRAS G12C突变的转移性NSCLC成人患者。2021年AACR上公布的临床前数据显示，BBP-398对其他磷酸酶、激酶、GPCRs、转运蛋白和hERG具有高选择性。围绕BBP-398，BridgeBio先后达成两项合作：2020年8月，BridgeBio与联拓生物就BBP-398在中国大陆、香港、澳门、台湾、韩国、新加坡和泰国等地开发和商业化达成了战略合作.2022年5月，BridgeBio又与BMS达成独家许可协议，以开发和商业化BBP-398。据协议，BridgeBio将获得9000万美元的预付款，高达8.15亿美元的开发、监管和销售里程碑付款以及中低档的分级特许权使用费。TNO-155诺华的TNO-155是首款进入临床阶段的SHP2抑制剂。2021 ASCO上公布的TNO155治疗成年晚期实体瘤的1期临床试验初步结果显示：截至2021年2月8日，在入组的125名患者中，ORR为0%，而且其中94%的患者因为疾病进展、不良反应、死亡而停止了治疗。不过，诺华并没有放弃TNO155，开发其联合Nazartinib(EGFR抑制剂）、Adagrasib (KRAS G12C抑制剂)、Spartalizumab(PD-1单抗)、Ribociclib (CDK4/6抑制剂)、Dabrafenib (BRAF抑制剂)或LTT462(ERK抑制剂)等治疗肿瘤。RMC-4630RMC-4630是Revolution开发的口服SHP2别构抑制剂，对于SHP2依赖型RAS信号突变（如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等）有抑制作用。2022年8月世界肺癌大会（WCLC）上公布的数据显示：在接受RMC-4630联合Sotorasib治疗的4例KRAS G12C抑制剂初治NSCLC患者中，3例 (75%) 达到经证实的PR，4例 (100%) 得到疾病控制。2018年7月，Revolution与赛诺菲就RMC-4630达成独家授权许可协议。不过可能由于RMC-4630联合考比替尼治疗NSCLC的1b/2期研究、以及联合KRAS G12C抑制剂sotorasib的1b期临床结果不理想，2022年12月赛诺菲与Revolution分道扬镳。ERAS-601ERAS-601是一种潜在的同类最佳的口服选择性SHP2抑制剂，从NiKang引进。2022年Erasca宣布了其ERK1/2抑制剂ERAS-007和ERAS-601在BRAF驱动和RAS/MAPK改变的实体肿瘤中积极的初步1/1b期临床试验数据：23%（6/26）RAS/MAPK改变的非结直肠癌（CRC）实体肿瘤患者和44%（4/9）BRAF驱动的非CRC实体肿瘤患者对单药ERAS-007或ERAS-601有反应（包括已确认和未确认的PR）。而且，这两种药物具有良好的安全性和耐受性，且与治疗相关的不良事件基本不重叠，支持药物联用的开发。此外，2022年7月，Erasca与礼来达成临床试验合作和供应协议，评估ERAS-601和西妥昔单抗的组合疗法。PF-07284892宇宙第一大药厂辉瑞也拥有一款SHP2抑制剂，即PF-07284892。目前，该药正在晚期实体瘤患者中开展首次人体1期临床研究。该研究的目的是确定其最大耐受剂量，同时研究其作为单一药物以及与ALK抑制剂、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、抗EGFR抗体等药物联合疗法的药代动力学、安全性和初步临床活性。2023 ASCO上公布的1期临床研究结果显示：PF-07284892能联合靶向ALK、BRAF、ROS1等不同驱动基因的多种药物，有效缩小难治肿瘤。2023年2月，PF-07284892在国内获批临床，用于治疗晚期实体瘤。RLY-1971RLY-1971是一款口服、小分子、选择性SHP2抑制剂。2020年12月，Relay Therapeutics与罗氏就该药的开发和商业化签订全球许可和合作协议。加科思、圣和药业等国内药企积极布局SHP2靶点我国药企也积极布局SHP2抑制剂，其中加科思拥有两款SHP2抑制剂，即JAB-3312和JAB-3068，目前这两款药物均已进入2期临床。JAB-3068是第一代SHP2抑制剂，JAB-3312是第二代SHP2抑制剂，分子活性为第一代的10倍，具有以下三大优势：临床前数据优于同类，特别是结合动力学显着优于RMC-4550；更强大的抗肿瘤活性，更低的剂量(每日仅1-8毫克)；IC50仅1.5nM，显著低于同类产品。2020年5月，加科思与艾伯维签署合作协议，共同开发SHP2抑制剂，具体包括JAB-3068和JAB-3312。而加科思将收到最多8.1亿美元的里程碑付款，其中包括4500万美元的首付款。虽然现在两家企业分手，不过加科思对SHP2抑制剂继续研发有着明确的计划，将重点推进SHP2抑制剂与KRAS G12C、KRAS multi等确定性项目的联合用药，同时也会寻找联用伙伴推进与ALK、ROS1等项目的联合用药试验。而且，加科思将在2023年下半年的国际学术会议上公布SHP2抑制剂与KRAS的联用数据。此外，圣和药业、诺诚健华、奕拓医药、勤浩医药和贝达药业等企业在SHP2抑制剂领域也有布局，不过其在研药物多处于1期临床。除了上述进入临床试验阶段的SHP2抑制剂，还有多款SHP2抑制剂处于临床前试验阶段。而且，除了小分子化药，我国药企还研发出了SHP2靶向PROTAC降解剂，如同济医院的SP4、上海药物研究所的ZB-S-29、海创药业的HC-X035。总结作为PTP家族中唯一被证实的原癌蛋白，SHP2靶点历经近三十年的发展取得了很大的进展，从不可成药到多款在研药物进入临床试验阶段。不过在研SHP2抑制剂的临床试验数据并不亮眼，尤其是单药治疗数据。从当前研究来看，与KRAS G12C抑制剂、ERK抑制剂、BRAF抑制剂等药物联用或是SHP2抑制剂研发的新出路。除了自主研发，药企还积极从外部企业引进SHP2抑制剂。不过跨国药企赛诺菲、艾伯维先后退还引进的SHP2抑制剂，将在一定程度上打击企业对SHP2靶点的信心。新药研发本身就是一个高风险项目，企业若不抱有第一个吃螃蟹的决心，越挫越勇，很多潜力靶点将不会迎来新生。期待未来SHP2靶点可以早日走出低谷，再次迎来重大进展。END👇关注药渡数据媒体矩阵

寡核苷酸临床2期

2023-02-14

·生物制品圈

不可成药→明星靶点→大厂退货，SHP2抑制剂的未来在哪里？

关于SHP2，想必大家不太陌生，自1993被发现，SHP2被认为是不可成药靶点，这是因为SHP2抑制剂根据作用位点不同可分为两大类：作用于催化位点的抑制剂和作用于变构位点的抑制剂。早期SHP2抑制剂的研发主要集中在催化位点，但靶向催化位点的SHP2抑制剂存在过保守、透膜性差等缺点，历经十几年，科学家们依旧没能攻克这一难关，因此SHP2被贴上了“不可成药”的标签。直到2016年，诺华在《Natrue》上公布了首个针对SHP2的变构抑制剂SHP099，将研究重点转向SHP2的变构模式，改变了以往针对蛋白磷酸酶催化域的设计策略，由此开启了SHP2抑制剂研究的新里程。从“不可成药靶点”一跃成为“明星靶点”，SHP2一时风光无限，众星捧月，目前已发展成为国内外药企争相布局的领域。如：赛诺菲、Revolution、诺华、艾伯维、加科思、诺诚健华、苏州勤浩医药等。其中，国内进展最快的是加科思的JAB-3068和JAB-3312。据药智网统计，目前针对SHP2小分子抑制剂有：上市和三期暂无，II期临床药物4款，I期临床药物4款，临床前药物8款。此外，多个研究机构已开始布局SHP2降解剂的开发。图注：药智网关于SHP2的相关临床数据表1：专利中的代表化合物及其SHP2抑制活性(来源：药咖荟)一何为SHP2？SHP2，也称为PTPN11，是一种磷酸酶，能够对底物蛋白去磷酸化，是调控细胞功能的重要分子。细胞内蛋白磷酸化是翻译后修饰的重要步骤，几乎参与并调节了所有的生物学过程，SHP2作为包括Ras-Raf-MEK-ERK、JAK-STAT、PI3K-AKT-mTOR和PD-1/PD-L1通路在内的多种信号通路的汇聚节点，其过度活化与癌症和自身免疫性疾病的发生密不可分，从2019年的全球肿瘤发病数据估算，全球120万晚期实体瘤者有望从SHP2抑制剂单药疗法中受益。此外，SHP2抑制剂已显示出与多种靶向疗法和免疫疗法有协同作用，如靶向KRAS、EGFR、ALK、PD-1等。图注：蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）参与多项信号通路，Science Mission二 SHP099→TNO155：诺华走在前列SHP099：诺华公司于2016年《nature》发布的全球首款SHP2变构抑制剂，SHP099可同时结合N-SH2、C-SH2和PTP结构域界面并与这三个结构域中的关键氨基酸残基产生氢键相互作用。TNO155：进展最快，首款进入临床开发的SHP2变构抑制剂，在SHP099基础上优化所得（提升理化性质，降低光毒性），该药物已经进入Ⅱ期临床试验。临床前实验表明：①SHP099在多种肿瘤模型中都得到了积极的结果。口服或腹膜内注射SHP099会减少几种负瘤小鼠（CT26，MC38结肠癌和4T1乳腺癌）的肿瘤增长。因此，SHP099的抗肿瘤效应可能归因于免疫细胞。②进一步研究表明，在肿瘤或者髓系细胞中SHP2的缺失或者抑制都会影响CD8+T细胞在肿瘤中的浸润。这也为SHP099治疗肿瘤开发了一条新思路，即与抗免疫检查点药物联合治疗肿瘤。研究表明，相比于放疗与抗PDL1的联合疗法，口服SHP099加放疗加抗PDL1三联治疗可以更为明显的控制344SQ非小细胞肺癌和PANC-02胰腺癌的发展并且提高生存率。③SHP2抑制剂的应用不仅局限于单用或者与抗免疫检查点治疗的联用，KRAS-G12C抑制剂与SHP099的联用也会显著提高某些肿瘤（携带KRASG12C突变）的抗肿瘤免疫效应。其原因可能是因为SHP099可以增加KRAS的GDP占有率，促使G12C抑制剂更加有效地靶向GDP-KRAS-G12C。基于这些基础性研究成果，诺华公司大力推进TNO155（SHP099优化产物），开展了共计8项联用试验，其中4款KRASG12C抑制剂，其他与SHP2相关靶点药物包括EGFR抑制剂（Nazartinib，I期）、BRAF抑制剂（Dabrafenib，Ib期）、MEK抑制剂（Trametinib，Ib期）、ERK抑制剂（LTT462，Ib期）和抗PD-1抗体（Tislelizumab或Spartalizumab，I/II期）等，布局了结直肠癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、肺癌等多种适应症。临床项目受理：诺华全力推进TNO155临床试验（药智网）临床项目招募：诺华全力推进TNO155临床试验（clinicaltrials.gov）至于为什么诺华开展的都是联合实验，这要追溯到2021年ASCO上，诺华披露了TNO155实体瘤适应症的首次人体开放标签剂量递增/扩增试验（NCT03114319）：截至2020年10月，试验共纳入118名受试者，SD达20%，中位SD持续时间为4.9个月。92%的受试者（109/118）退出了试验， 5%（6/109）出现3级及以上不良事件包括血小板计数下降（4%）、腹泻（3%）、中性粒细胞计数下降（3%）等。总体来说，TNO155单药治疗实体瘤疗效并不乐观，但好在安全性和耐受性数据处于可控合理范围，考虑到SHP2抑制剂单药疗法十分有限，这也是之后的临床试验都是联合治疗的缘由。图注：2021 年 ASCO 年会报告相关部分内容三 RMC-4630：赛诺菲与Revolution Medicines四年后分手任何药物研发都不是一帆风顺， 2022年12月，赛诺菲在与Revolution Medicines共同开发SHP2靶点四年后选择放手，归还当年重金买下的RMC-4630（5000万美元预付款并获超过5亿美元的里程碑付款）。一时让已经纷纷入局SHP2变构抑制剂的药企们懵了方向。图注：Revolution Medicines宣布赛诺菲已退还RMC-4630事宜“我们仍致力于RMC-4630作为一种潜在重要的RAS伴侣抑制剂进行研究，我们专注于RAS依赖型癌症的新靶向治疗，并完全打算按照计划继续进行第2阶段临床试验，以评估RMC-4630与Sotolasib联合治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者。” Revolution Medicines首席执行官兼董事长Mark a.Goldsmith博士表示会继续单方面推进RMC-4630临床试验。是什么原因让赛诺菲突然放手正大红大紫的明星靶点SHP2？官方并未过多说明，我们不妨从已公布的临床试验寻找踪迹。2022年7月14日，安进在WCLC大会上公布了KRAS G12C抑制剂Lumakras联合RMC4630的Ⅰb期临床数据。结果显示，联合疗法的效果并未较Lumakras单药展现出优越性。2022年，Revolution Medicines在第二季度财报中表示，在RMC-4630与考比替尼联用治疗非小细胞肺癌的Ib/II期研究（n=25）中，仅1例患者实现部分缓解。考虑到其临床益处不显著，Revolution Medicines决定终止开发该联合疗法。（来源：医药魔方）四 JAB-3312和JAB-3068：加科思加科思目前是走在了SHP2抑制剂研发行业的前列国内玩家，其开发的JAB-3312和JAB-3068（SHP2的选择性变构抑制剂）是全球第二个获得美国FDA批准进入临床开发的同类项目。这两个项目均已获得美国FDA用于食道癌（包括食管鳞癌）治疗的孤儿药认定。 2020年6月1日，加科思宣布与艾伯维签订了一项全球战略合作协议，双方将共同开发和商业化SHP2抑制剂。值加高兴的是，加科思的JAB-3312已经完成了升级，属于第二代SHP2抑制剂，具有比第一代分子更高的活性。在SHP2酶活性检测中（见表1），JAB-3068的IC50为25.8nM，而JAB-3312的IC50为1~2nM，相差近20倍。在加科思王印祥博士最近的一次专访中，他明确了Revolution、诺华的SHP2及加科思的JAB-3068都是第一代抑制剂，而公司的JAB-3312分子是第二代抑制剂，第二代的活性比第一代强20倍。从目前临床上的用量来看，二代分子JAB-3312是一代的二十分之一，加科思正专注于推进二代分子JAB-3312。目前来看，JAN-3312不仅用药剂量更小，并且可以采用非间歇性给药模式，使得JAB-3312具备提升药效和降低毒性等优势，具备更高成药性的可能。图注：加科思药物管线五其他磷酸酶的选择性变构抑制剂随着人们对磷酸酶领域进一步的探索，曾经“不可成药”的靶点也逐步走向应用，惠及人类。而变构磷酸酶调节剂的发现无疑是其中最具影响力的事件之一。除了我们在上文所描述的SHP2变构抑制剂，针对不同磷酸酶的选择性变构抑制剂也极具应用价值和治疗潜力。“图注：选择性变构磷酸酶调节剂研发状况（部分）从“不可成药”到“明星靶点”，再到“大厂退货”，SHP2抑制剂厚积薄发且前路未卜，目前加科思的JAB-3312完成了迭代升级，有望在该领域成为first-in-class，我们期待其为中国创新药“License out”项目添砖加瓦！参考文献1.Hunter T. The genesis of tyrosine phosphorylation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014 May 1;6(5):a020644. doi: 10.1101/cshperspect.a020644. PMID: 24789824; PMCID: PMC3996475.2.Tonks NK. Protein tyrosine phosphatases--from housekeeping enzymes to master regulators of signal transduction. FEBS J. 2013 Jan;280(2):346-78. doi: 10.1111/febs.12077. Epub 2013 Jan 17. PMID: 23176256; PMCID: PMC3662559.3.Stanford SM, Bottini N. Targeting protein phosphatases in cancer immunotherapy and autoimmune disorders. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jan 24:1–22. doi: 10.1038/s41573-022-00618-w. Epub ahead of print. PMID: 36693907; PMCID: PMC9872771.4.各大公司官网、财报在抗体圈微信公众号回复“JPM23”可下载60 家药企PPT合集。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

临床2期免疫疗法临床3期临床终止

100 项与纳扎替尼相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11430	-	-	DB16250

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	-	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-07-24
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床2期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-01-13
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床2期	韩国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-01-13
晚期非小细胞肺癌	临床2期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	荷兰	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	新加坡	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	韩国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06

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分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02335944 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Mutation ... 更多	144	Capmatinib Nazartinib plus Nazartinib 100 mg qd	(範蓋膚窪鏇鏇窪遞範鬱) = 淵選鹹壓選積憲醖顧艱觸醖壓顧簾淵築糧鬱淵 (願餘範憲遞艱遞膚顧顧 )	积极	2024-09-01
				Capmatinib+Nazartinib (fasted; EGFR-TKI naïve; 0-2 prior lines; de novo T790M+; any MET)	(範蓋膚窪鏇鏇窪遞範鬱) = 製淵衊繭製壓築範選簾觸醖壓顧簾淵築糧鬱淵 (願餘範憲遞艱遞膚顧顧 )
NCT02108964 (Pubmed) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR Mutation	45	Nazartinib	築遞蓋積齋積繭夢顧鬱(繭簾襯窪衊衊製鬱觸鏇) = 製獵鏇獵鹽鏇簾夢鏇選餘艱憲獵築簾選膚鏇餘 (獵衊衊製餘獵餘淵簾鬱, 53 ~ 82) 更多	积极	2022-07-07
				Nazartinib (brain metastases)	築遞蓋積齋積繭夢顧鬱(繭簾襯窪衊衊製鬱觸鏇) = 夢膚簾簾襯鹽蓋築淵廠餘艱憲獵築簾選膚鏇餘 (獵衊衊製餘獵餘淵簾鬱, 41 ~ 87) 更多
NCT02323126 (GEOMETRY mono-1, CTgov)	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌	64	EGF816+Nivolumab (Nivolumab and EGF816)	獵觸觸餘壓觸艱齋範獵(網鹹顧憲網醖襯壓積壓) = 願襯構顧廠選網襯網齋衊願鹽繭糧窪鬱製膚簾 (鬱顧壓壓選壓網積獵壓, 願繭淵憲積壓積獵築糧 ~ 鏇窪鹹窪夢鬱積夢鹽衊) 更多	-	2021-06-15
				Nivolumab+INC280 (Nivolumab and INC280, High cMet)	獵觸觸餘壓觸艱齋範獵(網鹹顧憲網醖襯壓積壓) = 顧齋繭製壓襯顧蓋糧廠衊願鹽繭糧窪鬱製膚簾 (鬱顧壓壓選壓網積獵壓, 憲壓遞遞廠鑰範獵範廠 ~ 夢鑰網範餘繭積鹽壓襯) 更多
NCT02335944 (ESMO2020) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 MET Positive	115	capmatinib+nazartinib (Group 1)	醖鑰獵範淵醖觸製齋艱(膚築遞衊選壓艱網蓋鬱) = 艱鏇壓膚憲選襯獵觸觸願廠窪艱襯積夢壓範觸 (餘獵鹹襯憲淵醖餘網艱, 17.1 ~ 43.1) 更多	积极	2020-09-17
				capmatinib+nazartinib (Group 1 + Ph 1b RP2D + MET+)	醖鑰獵範淵醖觸製齋艱(膚築遞衊選壓艱網蓋鬱) = 窪鑰鏇淵糧積網艱顧膚願廠窪艱襯積夢壓範觸 (餘獵鹹襯憲淵醖餘網艱, 23.2 ~ 65.5) 更多
NCT02108964 (Pubmed) 人工标引	临床1期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Mutation	180	nazartinib	醖獵觸衊餘獵繭簾糧繭(顧糧蓋鏇壓範選艱簾鹹) = 積願鹽積積網鹹夢餘夢膚餘願鬱廠構繭艱蓋願 (齋衊觸鏇製範觸鏇簾壓 ) 更多	积极	2020-06-01
NCT02108964 (ASCO2020)	临床2期	实体瘤 \| 晚期非小细胞肺癌	45	Nazartinib 150 mg	鏇選獵願淵憲餘廠獵築(窪憲窪齋襯壓網構簾積) = 27% 襯顧構壓蓋獵廠願鑰範 (製簾願網齋獵壓構範衊 ) 更多	积极	2020-05-25
EUCTR2013-004482-14-BE \| NCT02108964 (ESMO2018)	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌	45	Nazartinib 150 mg QD	願壓顧鏇獵窪壓窪齋積(構餘簾選餘簾鑰憲構構) = 選構夢構觸膚淵鹽壓範廠鹹餘顧觸構窪鹽壓蓋 (鏇憲製憲選艱蓋築鬱壓, 49% ~ 78%) 更多	积极	2018-10-19
NCT02108964 (ASCO2018)	临床2期	实体瘤 \| 晚期非小细胞肺癌	40	Nazartinib 150 mg QD	壓鬱蓋襯構遞齋鏇繭製(範糧製糧醖壓獵鹽積膚) = Gr 3 AEs occurred in 10/40 (25%) pts, most commonly (≥5%) maculopapular rash in 4/40 (10%) pts and hypokalemia in 2/40 (5%) pts; there were no Gr 4 AEs 觸顧顧繭襯鹽獵艱製簾 (鏇廠蓋範網壓簾觸夢餘 ) 更多	积极	2018-06-01
NCT02108964 (ASCO2017)	临床1/2期	非小细胞肺癌	9	EGF816	糧構簾憲鏇製繭衊夢壓(願鏇憲醖願觸顧築醖壓) = 網艱衊範餘繭淵選遞鏇網餘衊鏇製鏇築遞夢艱 (夢淵繭襯築製壓鏇鏇鏇 ) 更多	-	2017-05-30
NCT02108964 (ASCO2017)	临床1/2期	EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	14	EGF816	廠獵遞範構製觸餘選選(選鏇願蓋餘窪繭願選築) = 廠範製憲衊網窪廠餘壓鑰鹹選積獵艱簾壓積鹽 (衊範蓋壓鬱築醖範網齋 )	-	2017-05-30
				Osimertinib	廠獵遞範構製觸餘選選(選鏇願蓋餘窪繭願選築) = 積鏇選願築艱積齋製淵鑰鹹選積獵艱簾壓積鹽 (衊範蓋壓鬱築醖範網齋 ) 更多