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10 月 26 日，由中国抗癌协会（CACA）主办、中国抗癌协会整合肺癌委员会筹办的 2024 CACA 整合肺癌大会在广东珠海顺利召开。本届大会以「聚力整合 · 引领未来」为主题，汇聚国内肺部肿瘤领域的知名学者、临床专家以及优秀中青年人才，围绕肺部肿瘤相关的热点和难点话题，展开深度和广度兼具的学术交流，为大家提供了一个开阔和广泛的交流合作平台。 在主会场，广东省人民医院的吴一龙教授以《肺癌靶向治疗的里程碑研究和思考》为题，通过 10 大重磅研究介绍了 EGFR 通路的探索与发展之路，并针对靶向药物的研究路径、开展临床研究的要点分享了自己的见解。「丁香园肿瘤时间」现将汇报内容整理如下，以飨读者。 01 现代肺癌治疗的三个重要阶段 众所周知，现代肺癌治疗经历了三个重要阶段。2002 年以前，第三代化疗药物作为系统治疗的主要手段，患者选择匮乏，生存率不容乐观；2004 年以后，肺癌的治疗逐步进入靶向治疗时代，临床实践迎来诸多变革；2015 年起，免疫检查点抑制剂逐渐登上舞台，肺癌开启了免疫治疗之路。 与之对应的，患者的治疗模式也从「模糊」到「有选择」，又从「有选择」到「以生物标志物指导」，第三阶段又从「靶向肿瘤」走向了「靶向微环境」。 02 EGFR 靶向药物发展历史上的 10 大里程碑研究 吴一龙教授通过对 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）10 大里程碑研究的介绍，向我们讲述了该领域的发展历程。 01 IPASS 研究 IPASS 是一项随机、开放、平行、多中心、III 期临床试验，旨在比较晚期肺癌患者中吉非替尼与含铂双药化疗（当时的标准一线治疗方案）的疗效。结果显示，吉非替尼组 12 个月无进展生存（PFS）率为 24.9%，而化疗组仅为 6.7%，吉非替尼显著降低了 26% 疾病进展与死亡风险。 吴一龙教授认为，IPASS 研究的精彩之处在于，它采用了临床因素来选择患者，而这个临床因素恰好与某种基因类型高度相关（即解释了吉非替尼在亚洲、女性、非吸烟、腺癌人群中疗效优异是因为该人群 EGFR 突变占比较其他人群更大）。IPASS 研究开启了抗肿瘤治疗的新篇章，也拉开了肺癌靶向治疗的序幕。 吴一龙教授提到，该研究在设计上采用了交互检验的方法，即当某一个生物标志物（EGFR 突变）的预测和指示效能尚不明确时，应将人群根据该标志物分为阳性和阴性两组，并在两组中分别设置试验组（吉非替尼）和对照组（化疗），得到结果后进行交叉比较和分析，以明确最终结果；而在确定了该生物标志物的效能后，往后的研究可选择仅纳入阳性人群。IPASS 研究严谨的试验设计也为后续相关研究的开展奠定了坚实的基础。 02 AURA3 研究 AURA3 是一项开放标签、随机对照、III 期临床试验，旨在比较一线 EGFR-TKIs 治疗后疾病进展、经组织活检证实 EGFR T790M 突变 NSCLC 患者中奥希替尼与含铂化疗的疗效。结果显示，奥希替尼组中位 PFS 显著改善（10.1 vs. 4.4 个月；HR = 0.30；95%CI：0.23-0.41；p < 0.001）。 吴一龙教授提到，奥希替尼在国际上首次用于 EGFR-TKIs 一线治疗人群后获益不明显，即将被放弃之时，中国的几十例标本中发现了与第一、二代 EGFR-TKIs 耐药高度相关且似乎能够从奥希替尼治疗中获益的突变类型，即 T790M，由此建立了「耐药后人群亦需精准分类」的概念，并开启了 TKIs 耐药后的精准治疗探索之路。 通过了解 IPASS 和 AURA3 研究及其背后的故事，我们不难梳理出一条几乎所有靶向治疗的必经之路——首先开发并验证针对性的靶向药物，耐药后开展相关耐药机制的研究，并针对耐药机制继续研发新型药物及治疗模式。 03 FLAURA 研究 FLAURA 是一项随机、双盲、国际多中心的 III 期临床研究，旨在对比奥希替尼与吉非替尼/厄洛替尼一线治疗初治的局部晚期或转移性 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的有效性与安全性。ESMO 2017 大会上公布的数据显示，奥希替尼降低了 54% 疾病进展或死亡风险（中位 PFS：18.9 vs. 10.2 个月；HR  = 0.46，95%CI：0.37-0.57，p < 0.0001）。 吴一龙教授强调，从 AURA3 到 FLAURA 研究，我们的思路产生了巨大的改变，我们不再被动地应对 EGFR-TKIs 治疗后的耐药，而是通过将治疗耐药有效的药物前移来预防耐药的发生。 另外，该研究体现了药物研发方面重大的观念转变。此前的药物研发为了避免严重的中枢神经系统并发症，会尽量减少药物在脑部聚集；而在小分子 TKIs 广泛应用后，研究人员逐渐意识到应该提高靶向小分子药物通过血脑屏障的能力，加强对中枢神经系统病灶的控制。 同时，该研究也奠定了评价小分子靶向药物的基础，即有效性如何、是否低毒、对中枢神经系统转移灶控制如何，以及用药是否便捷。 由此可见，对 EGFR 靶点的探索之路几乎奠定了之后所有靶向药物的探索方法和路径。 04 FLAURA2 研究 FLAURA2 是首个探讨奥希替尼联合化疗 vs. 奥希替尼单药一线治疗 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 的全球多中心、开放标签、随机 Ⅲ 期临床试验。首次期中分析结果显示，奥希替尼联合化疗较单药显著延长患者的 PFS 约 9 个月，降低疾病进展或死亡风险 38%；OS 也呈明显获益趋势（NR vs 36.7 个月；HR=0.75；P=0.0280）。 吴一龙教授表示，在单药疗效逐渐接近天花板时，该研究首次探索了 TKIs 联合治疗模式的可行性，同时引发了如何开展联合治疗研究以及如何评价联合治疗临床使用价值的大讨论，而这些讨论也为后续新一代靶向药物联合治疗模式的探索提供了方向。 05 MARIPOSA-2 研究 MARIPOSA-2 是一项随机、开放标签 III 期研究，探索了 Amivantamab（埃万妥单抗）联合卡铂-培美曲塞（化疗）± Lazertinib（拉泽替尼）治疗（ACP- L/ACP 方案）奥希替尼治疗后疾病进展的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。ESMO 2023 公布的结果显示，与单纯化疗相比，ACP（HR = 0.48，95%CI：0.36-0.64；P ＜ 0.001）与 ACP-L（HR = 0.44，95%CI：0.35-0.56；P ＜ 0.001）方案均可显著延长患者 PFS，并使患者疾病进展或死亡风险降低 50% 以上。 吴一龙教授表示，MARIPOSA-2 研究将一种全新的药物带到耐药后治疗领域，即双抗类药物，该研究提供了首个三代 TKIs 耐药后的标准治疗方案，同时证明了双抗类药物具有抗脑转移的效力，改变了长久以来「大分子药物对脑转移病灶无效」的认知。 06 CHRYSALIS 研究 CHRYSALIS 是一项 I 期、开放性、剂量递增和剂量扩展研究，旨在评价 Amivantamab 治疗含铂化疗后疾病进展的 EGFR ex20ins NSCLC 患者的安全性和疗效。结果显示，客观缓解率（ORR）为 40%，包括 3 例完全缓解（CR），中位缓解持续时间（DoR）为 11.1 个月。中位 PFS 为 8.3 个月。 吴一龙教授表示，CHRYSALIS 研究是首个双抗成功用于 NSCLC 的研究，同时奠定了 EGFR 突变亚型的治疗模式，提示对于 EGFR 突变应该进行更为细致的分类，为后续靶向精准治疗开辟了道路。虽然是 I 期研究，相应适应症仍然基于该研究在美国获批上市。 07 DESTINY-Lung01 研究 DESTINY-Lung01 是一项国际多中心 II 期研究，旨在评估德曲妥珠单抗（6.4 mg/kg）用于对标准治疗无效的转移性 HER2 突变 NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示，德曲妥珠单抗治疗的确认 ORR 为 55%，中位 DoR 为 9.3 个月（95%CI：5.7-14.7），中位 PFS 为 8.2 个月（95%CI：6.0-11.9），中位 OS 为 17.8 个月（95%CI：13.8-22.1）。安全性与之前的研究总体一致。 吴一龙教授表示，DESTINY-Lung01 研究奠定了 HER2 突变 NSCLC 患者的精准治疗模式，并拓宽了大家对 EGFR 突变的认识，使视野不再局限于 HER1（EGFR）。更重要的是，这是抗体偶联药物（ADC）首次成功用于驱动基因阳性的肺癌。 08 CTONG1104 研究 ADJUVANT/CTONG1104 研究是一项随机、III 期临床研究，旨在比较吉非替尼与长春瑞滨 + 顺铂用于 II-IIIA（N1-N2）NSCLC 术后辅助治疗的效果。结果显示，吉非替尼组无病生存期（DFS）显著改善（mDFS：28.7 个月 vs. 18.0 个月，HR = 0.60，95%CI：0.42-0.87）。 吴一龙教授提到，该研究开拓了 EGFR 突变患者的辅助治疗领域，首次将 EGFR-TKIs 从晚期前移至围手术期；同时，该研究首次基于肺癌靶向辅助治疗领域大型 III 期临床试验对生物标志物进行了回顾性分析，为后续同类型研究的研究设计、分子生物学探索提供了很好的参考；另外，该研究的成功也向学界证明了由研究者发起的研究一样「可登大雅之堂」。 09 ADAURA 研究 ADAURA 研究是一项国际多中心、双盲、随机对照的 Ⅲ 期临床研究，评估了奥希替尼作辅助治疗 IB-IIIA 期（AJCC 第 7 版）EGFR 阳性（19del/L858R）、完全切除术（R0 切除）后的 NSCLC 患者的疗效与安全性。ASCO 2023 年会上公布了其 OS 结果：与安慰剂对照组相比，奥希替尼可使研究全部患者人群（IB～IIIA 期）（AJCC 第 7 版）死亡风险相对下降 51%（HR = 0.49），患者 5 年 OS 率绝对值提高约 10%（88% vs. 78%）。 吴一龙教授表示，ADAURA 研究是全球首个成功将靶向药物用于肺癌辅助治疗的全球研究，同时也是首个实现靶向药物从晚期拓展到早期的全球研究，建立了早期 NSCLC 新的标准治疗模式。 10 LAURA 研究 在今年的 ASCO 年会上，探索奥希替尼用于放化疗（CRT）后不可切除 III 期 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的疗效与安全性的随机化、双盲对照、多中心、全球性 III 期 LAURA 研究结果公布，奥希替尼治疗组中位 PFS 获益显著（39.1 vs. 5.6 个月；HR = 0.16，95%CI：0.10-0.24；p＜0.001）。 吴一龙教授表示，LAURA 研究改变了 III 期不可切除 EGFR 突变 NSCLC 的治疗模式，填补了 EGFR 突变 NSCLC 治疗领域从晚期到早期缺失的重要一环，几乎实现了靶向治疗的全面覆盖。 03 其他具有重大意义的 EGFR 通路研究 除了上述 10 大里程碑研究外，吴一龙教授还介绍了其他 6 项研究。这些研究在 EGFR 突变肺癌的治疗领域同样具有非凡的意义，但由于研究局限于中国、未获得最终结果等诸多因素，未入选「里程碑研究」。 BRAIN/CTONG1201 研究 BRAIN/CTONG1201 是一项随机、开放、平行对照、多中心的 III 期研究，旨在评价埃克替尼与全脑放疗（WBRT）治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC 脑转移患者的疗效和安全性。首次证实埃克替尼可改善 EGFR 突变脑转移 NSCLC 患者的颅内无进展生存期（iPFS）和 PFS，提高 ORR 和疾病控制率（DCR），3 级以上不良事件发生率更低，埃克替尼可以作为晚期 EGFR 突变脑转移 NSCLC 患者的一线标准治疗推荐。 INC280/Capmatinib 一项由吴一龙教授等牵头的 Ib/II 期研究探索了卡马替尼联合吉非替尼在  EGFR-TKI 治疗时出现疾病进展的 EGFR 突变、MET 扩增/过表达 NSCLC 患者中的安全性和有效性。研究发现，卡马替尼联合吉非替尼治疗 EGFR 突变、MET 扩增/过表达 NSCLC 非常有前景。 CTONG1509/ARTEMIS 研究 ARTEMIS/CTONG1509 研究中国是首个在携带 EGFR 突变的 NSCLC 患者中进行的随机、开放、多中心 III 期研究，对比了贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药治疗的疗效和安全性，并探索了两组获得性耐药的特点。结果显示，联合治疗显著延长了患者的 PFS，证实贝伐珠单抗联合厄洛替尼可作为晚期、转移性或复发的 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的一线治疗选择。另外，研究发现在 EGFR-TKI 治疗过程中，无论是否联合贝伐珠单抗，都不会改变 EGFR 突变的分子动力学变化。 ORIENT-31 研究 ORIENT-31 研究是一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照 III 期研究，旨在探索信迪利单抗 + 化疗 ± 贝伐珠单抗对比单纯化疗在 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 中的疗效和安全性。结果发现，信迪利单抗联合化疗及贝伐珠单抗可显著改善患者 PFS 及 ORR，为此类耐药患者带来了新的希望。 HARMONi-A 研究 HARMONi-A 研究 III 期研究对比了抗 PD-1/VEGF 双特异性抗体依沃西单抗联合化疗对比单纯化疗治疗 EGFR 突变且既往 EGFR-TKI 治疗失败的 NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示，联合治疗组显著改善了患者的 PFS，且安全性良好。 CTONG1602 研究 CTONG1602 研究首次证实了在晚期 NSCLC 患者中，循环肿瘤 DNA（ctDNA）配合其它检测指导驱动基因阳性患者适应性地「降阶使用靶向药」，不仅能确保患者的生存获益，还能通过「药物假期（Drug Holiday：长期使用某种药物达到满意疗效后，可以停用一段时间，进入观察阶段）」减轻患者的治疗负担。在当前讲究联合、强化的「加法」模式的主流思维下，本研究有望为肺癌靶向治疗的个体化应用提出新的方向，对其他长期用药的肿瘤治疗模式的探索具有重要借鉴意义；该研究也为「适应性治疗」中「标准治疗基础上实施降阶治疗」模式提供了依据。 写在最后： 当我们把这些里程碑式的研究放在一条时间线上，我们可以看到，在 EGFR 通路领域，我们已经实现了从晚期到早期的靶向治疗全覆盖；同时我们可以发现，生物标志物指导的研究贯穿始终，并为如今的精准医学奠定了基础。 而在 EGFR 突变靶向治疗研究进展的历史长河中，我国的研究团队做出了巨大的贡献，东亚地区在该领域已全球领先。相信未来会有更多针对其他通路的靶向治疗研究借助 EGFR 通路的研究经验一路向前，也希望我国学者能够在世界舞台上发出更多、更响亮的「中国之声」。 专家简介 吴一龙 教授 广东省人民医院 ● 肿瘤学教授，博士生导师，IASLC 杰出科学奖获得者 ● 中国医师协会（CMDA）副会长 ● 广东省医师协会（GDMDA）会长 ● 广东省人民医院（GDPH）首席专家 ● 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长 ● 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席 ● 2018-2023 年临床医学领域全球高被引科学家 内容来源：大会汇报内容 审核：吴一龙教授 整理：Shelly；题图：图虫创意 投稿：luoshuhan@dxy.cn

☝ 点击上方 一键预约 ☝   最新最热的医药健康新闻政策 前 言 十月中，随着山西省药械集中招标采购中心发布《关于报送第十批国家组织药品集中采购品种需求量的通知》，第十批国采的脚步愈加临近。根据法伯院内渠道数据显示，既往国家九批集采品种已覆盖各类治疗领域，对慢病领域影响较大，仿制药市场占比逐年被压缩。截止到2023年底已执行的前八批带量采购品种与2019年相比销售额下降45%，带动整体院内市场规模的降低。那么，国采药品的院内市场表现如何？受集采影响较大的企业有哪些？相关市场发生了怎样的变化？ 01 历次国家集采药品整体分析 政策演变 | 院内市场表现 截至2024年上半年，国家层面共组织开展了九批药品集中带量采购，前八批在2023年底前已执行，第九批于2024年3月开始执行。几年来，国家集中带量采购执行政策不断优化，不断调整规则以缩小同品种不同企业中选价差（表1）。 表1-国家集采政策演变 数据来源：上海阳光采购网 在历次九批国家集中带量采购中，化学药和生物制剂类共覆盖品种数达374个，除生物制剂只涵盖胰岛素药物外，化学药品适应症涉及范围较广，覆盖从心血管疾病、糖尿病和抗感染药物等常用药物，到精神类疾病、抗肿瘤药物及呼吸系统药物等多种治疗领域。历次集采平均降价幅度从48%到58%不等（图1）。 图1-1-9批国家带量采购品种数量及治疗领域分布 数据来源：上海阳光采购网；法伯研究院统计  四大维度纵览带量采购药品院内市场表现 根据法伯院内渠道数据显示，从院内市场来看，在全国范围集采之前，1-9批集采品种占整体院内市场规模的36.9%。此外，与2019年相比，2023年已执行的1-8批国家集采品种销售额下降44.9%，2023年医疗机构节省医保基金超2,000亿元（图2）。 图2-国家集采药品整体市场变化 数据来源：法伯院内渠道数据 分渠道来看，带量采购的常态化执行对各个院内医疗机构渠道市场均产生较大影响。法伯数据显示，城市医院、县域医院和社区卫生中心渠道集采品种规模降幅均高于45%，而乡镇卫生院渠道的降幅相对较小，这与集采前后的渠道品种平均价格有关（图3）。 图3-1-8批集采品种院内渠道销售额变化 数据来源：法伯院内渠道数据 从治疗领域上看，国家集采品种主要集中在全身用抗感染、消化道和代谢、以及心血管系统用药等领域，根据法伯院内渠道数据显示，2019年这三个领域中VBP品种的销售额在本领域药品总规模中占比达到50%以上。此外，降幅较高的主要有消化代谢和抗肿瘤等领域（图4）。 图4-1-8批集采品种治疗领域分布及市场表现 数据来源：法伯院内渠道数据 分内外资企业来看，聚焦前八批带量采购品种，相较于2019年，2023年外资企业总销售额降低了近60%，五年来贡献占比逐年降低，到2023年降至32.1%（图5）。 图5-1-8批集采品种内外资销售额贡献变化 数据来源：法伯院内渠道数据 02 受集采影响较大企业及市场表现 集采品种数 | 市场表现变化 可以分别从纳入集采的产品数量，以及集采产品市场销售表现两方面，来看国家集采为医药企业的带来的影响。 1-9批集采品种数量较多的企业 从纳入集采品种数量来看，内资企业上海医药集团、齐鲁制药、扬子江和科伦集团均有近100个带量采购品种，其中齐鲁制药中标产品数量最多，达59个。此外，正大天晴、扬子江药业、科伦集团中标产品数均超过40个。外资企业方面，集采产品数最多的是诺华（含山德士等仿制药子公司）、联邦集团和辉瑞集团，而之前辉瑞集团的立普妥（阿托伐他汀）、络活喜（氨氯地平）等多个大品种未中标原研产品已剥离至晖致医药。整体来看，外资企业的中标产品数普遍较少，中标产品数及其在集采产品中占比均较高的是赛诺菲，有6个产品中标，包括波立维（氢氯吡格雷）、安博诺（厄贝沙坦氢氯噻嗪）、乐沙定（奥沙利铂）和胰岛素等产品（图6）。 图6-1-9批集采品种（中标/未中标产品）数量较多的企业 数据来源：上海阳光采购网；法伯院内渠道数据 重点企业因国家集采导致市场表现变化 从集采对企业的市场表现影响看，根据法伯院内渠道数据显示，第1至9批集采产品在2019年份额较高的企业主要有外资企业阿斯利康、拜耳、赛诺菲、辉瑞、晖致、诺和诺德，以及内资企业恒瑞医药、鲁南制药等（表2）。各企业因应对带量采购的策略不同而显示出市场表现的差异，有的企业随着各批次陆续执行，因受影响较大导致销售额及排名发生较大变化；有些企业则市场应对能力较强，通过改变策略来减小带量采购的冲击；还有些企业能够从带量采购中获益。 表2-重点企业市场表现变化-23 vs. 19 （以2019年制药企业全部产品销售额排名） 数据来源：上海阳光采购网；法伯院内渠道数据 从2019到2023年企业销售表现变化来看，多数外资企业带量采购相关产品（原研产品为主）在企业全产品中占比较高，在集采的影响下，随着院内未中标原研产品销量和销售额下降，企业整体销售规模大幅下降，同时排名也相应下降。而有些企业通过创新药和药品升级上市发力，改变创新药和带量采购产品的营销策略，在市场中仍排名前列。以阿斯利康为例，虽然其集采相关产品份额从2019年的75.7%下降至2023年的29.3%，但是其他产品持续增长，如泰瑞沙（奥希替尼）对易瑞沙（吉非替尼，第1批）、信必可都保（布地奈德福莫特罗）对普米克令舒（布地奈德，第5批）的药品升级，抵消了部分带量采购的影响。再如辉瑞，剥离出带量采购大品种如立普妥、络活喜等到晖致经营，企业整体呈现正向增长（表2）。 内资企业方面，如扬子江、恒瑞医药和正大天晴等带量采购产品在企业全产品销售规模中占比较高，无论产品中标数量多少，都会受到带量采购的影响，销售规模和排名均下降，但是因为创新能力较强，在市场中仍保持较高排名。还有一类内资企业是在带量采购政策中获益的，如石药集团、科伦集团和齐鲁制药等，部分仿制产品新上市后集采中标，或中标仿制产品集采前份额相对较低，在集采执行后随着中标产品销量和销售额的大幅升高，带动整个企业的销售额升高。 （来源： 法伯科技Pharbers)  药闻康策 新媒体矩阵微信公众号 点击下方  一键关注 【免责声明】 1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考，不做任何商业交易或医疗服务的根据，如自行使用“药闻康策”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。 欢迎转发分享、点赞、点在看