Inclisiran sodium

双抗药物正成为肿瘤治疗领域的新货币，而中国药企掌握着最硬的通货。    2025年5月，三生制药与辉瑞宣布达成一项总额60.5亿美元的重磅交易。辉瑞以12.5亿美元首付款锁定三生制药的PD-1/VEGF双抗SSGJ-707的全球权益（中国内地除外），创下中国创新药海外授权新纪录。几乎同时，BioNTech将从普米斯引进的PD-L1/VEGF双抗BNT327以首付款15亿美元、总额超90亿美元的价格转授给百时美施贵宝（BMS）。我强烈看好PD(L)1/VEGF双抗成为下一代IO疗法的基石药物。    短短两年间，这一赛道已催生多笔天价交易：康方生物50亿美元授权Summit、礼新医药32.88亿美元牵手默沙东、宜明昂科20亿美元携手Instil Bio...PD-1/VEGF双抗似乎已成为跨国药企肿瘤管线的新标配。01 崛起：中国创新药引爆的全球靶点革命    PD-1/VEGF双抗的崛起，是中国创新药企用实力书写的逆袭故事。    早在2022年，康方生物就将依沃西单抗以50亿美元总额授权给名不见经传的Summit Therapeutics，创下当时中国创新药出海纪录。但真正引爆行业的是2024年9月世界肺癌大会上的关键数据：AK112在头对头试验中完胜默沙东的“药王”K药（Keytruda）。ORR 50.0% vs 38.5%，mPFS 11.14个月vs 5.82个月。这一结果犹如在肿瘤免疫领域投下震撼弹。    技术优势是这一靶点爆发的核心驱动力。PD-1/VEGF双抗通过双重机制协同作战：一方面阻断PD-1/PD-L1免疫检查点，解除肿瘤对免疫系统的抑制；另一方面抑制VEGF信号通路，切断肿瘤血管生成并改善免疫微环境。这种协同作用将“免疫荒漠”转变为免疫细胞可作战的战场。相较传统联合疗法，双抗的临床优势突出：单药实现联合治疗效果，大幅提高患者依从性；通过分子设计降低毒性反应；确保双靶点在同一微环境精准作用。    2025年初，三生制药的SSGJ-707也用数据证明了该靶点的强烈潜力：在2025年JPM大会上公布的II期数据显示，其单药治疗PD-L1阳性NSCLC的ORR达70.8%，DCR达100%。    中国创新药企用数据证明了自己，也带火了这一靶点。02 布局：MNC争夺下一代肿瘤免疫制高点的战略卡位    面对PD-1/VEGF双抗的崛起，跨国药企展现出前所未有的布局紧迫性。这背后是三重战略焦虑的交织：    1、专利悬崖下的求生本能。默沙东的K药2024年销售额达294.82亿美元，但专利悬崖已在眼前；BMS的Opdivo也面临百亿美元市场的守卫战。传统PD-1单抗市场已成红海，后来者生存空间有限。    2、错失PD-1浪潮的补偿心态。礼来和诺华都曾高调引进中国PD-1单抗（分别来自信达和百济），却因监管困境和市场挤压最终退回。诺华CEO Vas Narasimhan坦承：“PD-1抑制剂格局已变得过于拥挤”。如今，PD-1/VEGF双抗成为这些MNC翻盘的新机会。此外，尤其是在COVID-19、GLP-1减肥药中获得大量现金收入的MNC急需开辟第二增长线，而肿瘤领域的广阔市场就是他们的最佳目标。    3、联合治疗生态位的战略预埋。BMS引进BNT327后，立即探索其与自身ADC药物的联用潜力。2025年2月，三生制药与百利天恒达成合作，共同推进PD-1/VEGF双抗联用HER3/EGFR双抗ADC治疗实体瘤。这种“双抗+双抗ADC”的超级组合代表下一代肿瘤治疗的前沿探索。    默沙东的行动最具启示性。在公开质疑PD-1/VEGF双抗价值不到一年后，这家“药王”制造商火速以5.88亿美元首付款拿下礼新医药的LM-299。从质疑者到抢购者的转变，折射出MNC面对技术迭代时的战略灵活性。03 挖掘：各大MNC面临的困境有哪些？1. 诺华：错过ADC，但捡宝RDC，是否会探索“核药+双抗”？    诺华当前面临的核心困境在于专利悬崖的严峻挑战，尤其是其心血管领域支柱产品Entresto（2024年贡献公司15%营收）即将专利到期。仿制药企已虎视眈眈，如南京一心和医药通过自主创新绕开其晶型专利，国内已有13家企业获批仿制药，市场预计仿制药上市后将迅速抢占85%-90%份额，导致诺华年收入损失约28亿美元。除Entresto外，Promacta、Kisqali等主力产品也将在2027-2030年间陆续专利到期，而Leqvio（小核酸降脂药）等新药尚处爬坡期，短期内难以完全填补收入缺口。    在肿瘤领域，诺华采取了差异化战略以规避同质化竞争。其核心布局聚焦于放射性配体疗法（RLT），通过技术壁垒构建护城河。2024年，诺华投资6亿元在浙江海盐建设中国首个RLT生产基地，预计2026年投产，以解决RLT药物半衰期短（如Pluvicto仅5天保质期）的供应链挑战。同时，诺华以10亿美元收购Mariana Oncology扩充RLT管线，并推进Pluvicto在前列腺癌前线治疗的应用，目标销售峰值达80亿美元。这一策略有效避开了ADC和PD-1单抗的“内卷”红海，利用核药特有的监管门槛（如专业核药房需3年建设周期）巩固其“核药一哥”地位。    对于PD-1/VEGF双抗靶点，诺华表现出战略观望态度。CEO Vas Narasimhan在2025年财报会上明确表示“会密切关注该领域”，但强调需等待“中国和欧洲数据成熟”后再决策。这一谨慎源于其PD-1领域的挫败史——因监管延迟及市场拥挤，诺华终止了与百济神州的Tevimbra合作。然而，诺华并非完全排斥双抗技术：2024年7月，其以1.5亿美元预付款与Dren Bio合作开发抗癌双抗，潜在交易总额达30亿美元；在自免领域亦推进系统性红斑狼疮和特应性皮炎的双抗管线。首席医疗官Shreeram Aradhye更将PD-1/VEGF视为对RLT平台的“潜在对冲手段”，尤其在实体瘤治疗中补充其技术矩阵。    综上，诺华在专利危机下以技术差异化破局，以核药为肿瘤核心战场，对双抗靶点则保持数据驱动的弹性策略，在规避同质化竞争的同时保留未来介入可能。2. 罗氏：ADC落败DS-8201，如何扳回一城？    罗氏当前深陷核心产品增长乏力的困境，其传统优势领域面临严峻挑战。"单抗三驾马车"中，CD20单抗Ocrevus增速滑落至5.7%，PD-L1单抗Tecentriq营收下降3.3%，HER2单抗Perjeta下滑4%，而明星ADC药物Kadcyla更在DS-8201冲击下被迫降价80%以保市场。与此同时，专利悬崖阴影持续逼近，利妥昔单抗等支柱产品即将面临生物类似药围攻。为重塑增长引擎，罗氏正通过双抗技术平台实现战略突围：眼科双抗Vabysmo以64%增速崛起为40亿美元级产品，Perjeta/Herceptin复方制剂Phesgo重新激活HER2市场，CD3/CD20双抗Lunsumio与Columvi已成功切入滤泡淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤后线治疗。    在肿瘤领域布局上，罗氏展现出双轨并进策略。一方面深耕血液瘤技术迭代，从单抗（奥妥珠）、双抗（Lunsumio/Columvi）到ADC（Polivy）、CAR-T（与Poseida合作开发现货型疗法）构建多维防线；另一方面加码实体瘤突破，乳腺癌管线中推进HER2/CD3双抗及PI3Kα抑制剂Inavolisib等新型疗法。值得注意的是，其对PD-1/VEGF双抗表现出比诺华更积极的介入意图。2025年JPM大会上，制药CEO Teresa Graham明确释放110亿美元并购资金信号，强调将收购"能补充现有组合或带来变革的资产"。鉴于默沙东、BMS、辉瑞均已布局该靶点，且罗氏实体瘤多抗管线储备不足（仅RG6279靶向PD-1），市场预期其可能通过并购获取成熟PD-(L)1/VEGF双抗资产，以快速填补肿瘤免疫治疗领域的战略缺口。    这种转型背后是罗氏对技术替代风险的清醒认知——当第三代CD20单抗奥妥珠在关键DLBCL适应症头对头试验中败给自家初代产品利妥昔，其已深刻意识到理论优势未必转化为临床胜势。如今通过双抗平台实现治疗范式升维（如Columvi突破性将DLBCL患者客观缓解率提升至56%），同时保持对新兴靶点的开放并购姿态，正是其应对专利危机与竞争红海的破局之道。3. 阿斯利康：ADC大获全胜，双抗亟需增补    阿斯利康2024年全球营收达541亿美元（同比增长21%），中国区收入创历史新高至64亿美元（占比12%）。尽管因Enhertu等肿瘤药税务问题面临潜在800万美元罚款，且受美国医保定价影响致一季度肿瘤收入低于预期，其核心业务仍展现出强劲韧性——肿瘤领域增长24%（主要由Enhertu驱动，该药年销售额突破34亿美元），心血管代谢药物Farxiga以77亿美元领跑产品线。    在ADC领域，阿斯利康凭借Enhertu（DS-8201）确立领先地位，该药2024年贡献37.5亿美元，成为全球最畅销ADC。然而其Trop2 ADC管线遭遇重挫：关键III期TROPION-Lung01试验中，达托泊单抗在非小细胞肺癌的生存获益未达统计学意义，乳腺癌适应症对比化疗亦无显著优势，导致该产品上市进程受阻。这一挫折凸显了靶点同质化开发的风险，也促使阿斯利康加速多元化布局——除引进中国Claudin18.2/GPRC5D ADC外，更以12亿美元溢价收购亘喜生物，获得其"次日生产"CAR-T平台及BCMA/CD19双靶点疗法GC012F，补强血液瘤与自身免疫病领域。    阿斯利康正在积极应对专利悬崖。2012-2017年，其三大支柱药物（Seroquel、Nexium、Crestor）专利到期导致营收腰斩，CEO苏博科随即重组研发体系，将肿瘤领域投入提升至总预算43%，并剥离非核心资产。这一战略催生了奥希替尼（2024年收入66亿美元）、Imfinzi等重磅肿瘤药，同时通过390亿美元收购Alexion切入补体抑制剂市场，形成"肿瘤+罕见病"双引擎。如今公司12款10亿美元级产品中，68.7%营收来自2013年后上市新药。    阿斯利康在双抗领域聚焦PD-1/TIGIT与PD-1/CTLA-4两大核心管线，我认为增补一个PD-1/VEGF双抗的可能性很高，通过头对头挑战Keytruda的III期肺癌试验（NCT06627647）及肝癌/胆道癌全球III期研究（CTR20251317）展开差异化竞争，其双抗设计通过弱化Fc效应降低免疫毒性，并与ADC药物Dato-DXd联用探索协同潜力（非小细胞肺癌I/II期ORR达57.5%），彰显"联用增效"的战略意图。4. 吉利德：大手笔收购频频失败，如何延续时代？    吉利德当前深陷核心业务依赖与肿瘤管线受挫的双重困境。其收入高度依赖抗病毒药物（2023年抗病毒业务占比67.7%，其中Biktarvy单药贡献118亿美元），但核心产品Biktarvy的专利将于2027年到期，面临仿制药冲击风险；而曾创造166亿美元年销售额的丙肝药物因“治愈特性”导致患者池萎缩，营收已跌至15亿美元，凸显“成功反噬”悖论。在肿瘤领域，斥资260亿美元收购的Trodelvy（Trop2 ADC）与Magrolimab（CD47单抗）接连遭遇临床失败：2024年Trodelvy在非小细胞肺癌（EVOKE-01研究）和尿路上皮癌（TROPiCS-04研究）III期试验中未达终点，被迫撤回尿路上皮癌加速批准，仅剩乳腺癌适应症支撑市场；Magrolimab则因III期数据显示其增加患者死亡风险（中位生存期15.9个月vs对照组18.6个月）且3级以上血液毒性达76.4%，导致49亿美元收购资产归零。    在肿瘤战略布局上，吉利德展现出并购驱动与管线收缩的特征。公司试图复制抗病毒领域的并购成功路径，但缺乏系统性整合能力：210亿美元收购的Trodelvy虽在乳腺癌领域年销超10亿美元，却因在实体瘤扩展失败导致24亿美元资产减值；而CAR-T产品（Yescarta/Tecartus）因自体疗法成本高昂、产能限制，2023年合计收入仅18.7亿美元，难以支撑肿瘤野心。深层问题在于战略灵魂缺失——传奇CEO马丁时代依托抗病毒领域深耕的精准并购（如110亿美元收购Pharmasset获丙肝神药），被后马丁时代跨领域的盲目收购取代。管理层虽引入罗系肿瘤专家，却未建立肿瘤研发底层能力，导致Immunomedics等团队技术内化失败。    对PD-1/VEGF双抗靶点，吉利德显露出观望但伺机介入的倾向。其肿瘤管线目前以ADC（Trodelvy）和细胞治疗（CAR-T）为主，缺乏双抗平台积累。鉴于近期Trodelvy受挫及Magrolimab全军覆没，公司亟需新增长点，可能通过并购填补缺口——正如2024年以12亿美元溢价收购亘喜生物获得BCMA/CD19双靶点CAR-T，反映其对“现成资产”的偏好。但管理层对同质化靶点态度谨慎，尤其在PD-1领域过度拥挤的背景下，更倾向寻找差异化的联合治疗机会（如探索CAR-T与双抗协同），而非直接竞逐红海。5. 艾伯维：专利悬崖在即，ADC受挫    艾伯维当前面临专利悬崖与竞争加剧的双重压力：修美乐2024年营收暴跌30.8%（较峰值蒸发122亿美元），伊布替尼受泽布替尼头对头试验挑战（无进展生存期24个月 vs 19.4个月），两大支柱产品同步滑坡。公司通过自免管线迭代与并购突围实现韧性增长——IL-23单抗Skyrizi与JAK抑制剂Rinvoq以50%增速强势接棒，神经领域Vraylar增长18.4%，支撑全年营收达563亿美元（同比+3.7%）。    在肿瘤领域，艾伯维采取风险规避型策略。经历2016年102亿美元收购Stemcentrx失败（Rova-T ADC三期全败，计提40亿减值）后，其转向成熟资产并购：2024年以101亿美元收购ImmunoGen，获得已上市的FRα ADC药物Elahere（卵巢癌ORR 31.7%，上市首年销售额破4亿美元），并推进高潜力c-Met ADC管线ABBV-400（结直肠癌ORR≥35%）。这种“拒绝早期冒险、锁定临床验证资产”的路径，与诺华、罗氏的激进布局形成鲜明对比。    值得注意的是，艾伯维的肿瘤管线聚焦于差异化赛道：双抗领域：重押CD3/CD20双抗Epkinly（与强生合作），用于DLBCL后线治疗（客观缓解率61%），而非实体瘤主流靶点；细胞治疗：2024年合作Umoja开发体内CAR-T（14.4亿美元），2025年21亿美元收购Capstan获得靶向CPTX2309平台，持续加注血液瘤；自免协同：探索TNFα ADC（ABBV-154）与JAK抑制剂联用方案，规避PD-1红海竞争。    深层战略逻辑在于商业化基因主导决策：修美乐专利诉讼延寿经验（通过51项专利群阻仿制药5年）使其极度重视确定性，而PD-1/VEGF双抗的商业化前景，艾伯维通过BD形式获得资产也比较有希望。

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注全球小核酸药物的上市及临床研究现状分析来源《中国新药杂志》 2025年 第34卷 第12期作者杜慧，肖宇锋，张玢中国医学科学院/北京协和医学院医学信息研究所/图书馆摘要目的: 本研究旨在分析总结全球小核酸药物的上市及临床研究现状，探索其未来发展方向。方法: 利用药物早期研发情报数据库检索上市及临床在研的小核酸药物并对这些药物的分类、研发国家及机构、靶点、适应证和递送系统等信息进行详细分析。结果: 截至2024年9月18日，全球共有17个小核酸药物获批上市、192个小核酸药物处于临床研究状态，其中反义寡核苷酸药物和小干扰RNA药物数量较多。大多数临床在研的小核酸药物仍处于早期研发阶段，适应证已逐渐从早期的遗传病拓展到肿瘤、心血管疾病等慢性病领域，其中N-乙酰半乳糖胺偶联物是应用最广泛的递送系统。我国小核酸药物发展态势良好，企业管线布局以乙型肝炎和慢性病为主。结论: 小核酸药物已成为继小分子药物、抗体药物后的第三大类药物，其研发潜力巨大，市场前景广阔。未来的发展方向包括探索新的治疗靶点、多学科合作开发肝外递送系统以及加强产学研的深度合作，共同助力推进临床转化。关键词小核酸药物; 反义寡核苷酸; 小干扰RNA; 临床研究_正文_小核酸药物是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，通过干扰或调控基因表达实现疾病治疗目的。与传统的小分子化学药和抗体类药物相比，小核酸药物具有研发周期短、研发成功率高、候选靶点丰富、适应证分布广泛和治疗精准化等优点。小核酸药物主要包括反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide，ASO)、小干扰RNA(small interfering RNA，siRNA)、微小RNA(microRNA，miRNA)、小激活RNA(small activating RNA，saRNA)、向导RNA(small-guide RNA，sgRNA)、适配体(aptamer)以及抗体核酸偶联药物(antibody-oligonucleotide conjugates，AOCs)、多肽核酸偶联药物(peptide-oligonu cleotide conjugates，POCs)等[1]。ASO是一类化学合成的单链寡核苷酸分子，通常由13~30个核苷酸组成，ASO通过沃森-克里克(Watson-Crick)碱基配对原则与靶标序列形成双链结构，从而影响靶基因的表达[2]。RNA干扰(RNA interference，RNAi)是将外源或内源RNA导入细胞后与靶基因的信使RNA(messenger RNA，mRNA)结合，从而阻断靶基因mRNA的翻译，进而抑制靶基因表达的一种技术。基于RNAi的小核酸药物有siRNA和miRNA，其中siRNA是一类长度为20~25个核苷酸的双链RNA分子，miRNA是内源性生成的单链RNA分子，长度通常为21~23个核苷酸[3]。saRNA是一种双链RNA分子，能够在转录水平上激活基因表达，而sgRNA则是单链RNA分子，在CRISPR/Cas9系统中起到导航作用，引导Cas9核酸酶到特定的基因位点进行编辑。适配体是一类具有特定三级结构的单链短核苷酸分子，与其他小核酸药物不同，适配体不通过碱基配对，而是类似于抗体，依靠其三维结构特异性结合配体。此外，AOCs和POCs将小核酸药物与抗体或多肽结合，提高小核酸药物的靶向性和递送效率[4]。自20世纪90年代初以来，小核酸药物领域经历了多次重大突破。1993年，Ambros和Ruvkun在秀丽隐杆线虫中首次发现miRNA，揭示了其在转录后基因调控中的重要作用[5]。1998年，Mello和Fire进一步阐明了RNAi的机制，为小核酸药物的发展奠定了理论基础，并于2006年荣获诺贝尔生理学或医学奖[6]。2023年，Karikó和Weissman因在核苷碱基修饰方面的贡献获得诺贝尔生理学或医学奖，其发现极大推动了mRNA疫苗和疗法的发展[7]。2024年，诺贝尔生理学或医学奖再次授予Ambros和Ruvkun，以表彰其在miRNA发现及miRNA在转录后基因调控中的作用方面作出的开创性贡献[8]。这些重要科学发现推动了小核酸药物的发展，国内外各大制药企业纷纷通过自主研发或合作引进管线等方式布局[9]。本研究使用科睿唯安公司的药物早期研发情报数据库(Cortellis Drug Discovery Intelligence，CDDI)检索上市及临床在研的小核酸药物，分析其分类、研发国家及机构、靶点、适应证和递送系统等信息，总结小核酸药物研发现状，探索其未来发展方向。资料与方法1 数据来源以科睿唯安公司CDDI数据库为检索来源，利用CDDI数据库检索“药物和生物制剂(Drugs&Bi ologics)”，在“药物分类(Product Category)”字段，限定“Antisense Therapy和Oligonucleotides，siRNA，mi croRNA，aptamer，saRNA，sgRNA，AOC，POC”，在“最高研发状态(Highest Phase)”字段，限定“Launched，Pre-Registered，PhaseⅢ，PhaseⅡ/Ⅲ，PhaseⅡ，PhaseⅠ/Ⅱ，PhaseⅠ”，共检索到17个已上市的小核酸药物和192个研发活跃(12~18个月内有进展的小核酸管线，去掉暂停/停止/未报告进展/非积极的项目)并处于临床研究阶段的小核酸药物，检索时间为2024年9月18日。2 数据处理数据处理阶段，对每种药物进行详细的临床试验匹配。利用CDDI数据库，针对研究范围内的192个小核酸药物，逐一访问其“临床试验(Clinical&Studies)”模块，并通过查阅和对比，实现了药物与相应临床试验的精确关联。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。结果1 已上市药物情况截至2024年9月18日，全球共有17款小核酸药物获批上市，见表1。1998年，首款ASO药物福米韦生获美国FDA批准上市，用于治疗获得性免疫缺陷综合征患者并发的由巨细胞病毒(cytomegalov irus，CMV)引起的视网膜炎。随着高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAART)的发展，CMV感染病例显著减少，导致福米韦生的市场需求和销售额大幅下滑，该药于2002年在欧洲退市[10]。TTＲ: 转甲状腺素蛋白， transthyretin; SOD1: 超氧化物歧化酶1， superoxide dismutase 1; DMD: 抗肌萎缩蛋白基因; APOC3: 载脂蛋白C3， apolipoprotein C3; SMN2: 运动神经元存活基因2， survival of motor neuron 2; LDHA: 乳酸脱氢酶A， lactate dehydrogenase A; PCSK9: 前蛋白转化酶枯草溶菌素9， proprotein convertase subtilisin /kexin type 9; HAO1: 羟基酸氧化酶1， hydroxyacid oxidase 1; ALAS1: 5-氨基乙酰丙酸合酶1，5 -aminolevulinate synthase 1; LNP: 脂质纳米颗粒， lipid nanoparticle; PS: 硫代磷酸酯; 2＇-O-MOE: 2＇-O-甲氧基乙基; 2＇-O-Me: 2＇-O-甲氧基; 2＇-F: 2＇-氟; 5mC: 5-甲基胞苷; PMO: 磷酰二氨基吗啉代寡核苷酸， phosphorodiamidate morpholino oligomer2006年，RNAi机制获得诺贝尔生理学或医学奖，极大推动了该领域的研究与开发。然而，RNAi的不稳定性、潜在的免疫原性及递送系统的缺乏导致研发进展缓慢，大型制药企业削减投资，行业发展陷入停滞。2014年，N-乙酰半乳糖胺偶联物(N-acetylgalactosamine conjugate，GalNAc)作为一种小核酸偶合递送系统飞速发展，促进了小核酸药物研发的迅速复苏[11]。随着化学修饰和递送系统技术的进步，小核酸药物进入了稳健且快速发展的时代。2016年后多款重磅小核酸药物陆续上市，见图1。仅2023年全球共批准了4款小核酸药物，包括2款ASO药物、1款siRNA药物和1款适配体药物。全球17款获批小核酸药物中ASO药物数量最多(共10款)，其次为6款siRNA药物和1款适配体药物。国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)共批准了2款ASO药物和1款siRNA药物，分别是tofersen(2024年)、nusin-ersen(2019年)和inclisiran(2023年)。图1 2016—2023 年全球获批的小核酸药物数量分布遗传性疾病是目前获批最多的适应证类别，17种上市的小核酸药物中，有11种针对遗传性疾病(遗传性转甲状腺蛋白淀粉样变性、杜氏肌营养不良症、家族性乳糜微粒血症综合征、脊髓性肌萎缩、急性肝卟啉症)、1种用于眼科疾病(年龄相关性黄斑变性引起的地图样萎缩)、1种用于神经退行性疾病(肌萎缩侧索硬化症)、1种针对心血管疾病(高胆固醇血症)、1种用于血液肿瘤(骨髓增生异常综合征)、2种用于代谢疾病(1型原发性高草酸尿症)。2021年inclisiran作为饮食的辅助疗法获批，用于成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常患者的治疗，该药适用于在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)目标水平的患者。inclisiran的获批标志着小核酸药物开始在慢性病管理中展现其独特的优势和潜力[12]。未经修饰的小核酸药物稳定性差且特异性低，容易引起脱靶毒性。化学修饰可以增强小核酸药物对核酸酶的抗性，减少免疫原性和脱靶效应，同时提高靶向性[13]。常见的化学修饰涉及对磷酸骨架、核糖和碱基的修饰，包括PS，2'-O-Me，2'-O-MOE，2'-F和5mC[14]。目前上市的11种ASO药物和6种siR NA药物均采用了骨架、核糖和碱基的化学修饰。PMO呈电中性，骨架中磷酸二酯键被磷酰二氨基键取代，核糖被吗啉环取代。PMO具有生物稳定性强、带中性电荷以及不依赖核糖核酸酶H(ribonuclease H，RNase H)的作用机制等优点[15-16]。基于PMO修饰的4种ASO药物eteplirsen，golodirsen，viltolarsen，casimersen获批用于杜氏肌营养不良症的治疗。核酸药物由于相对分子质量较大、容易降解和无法自由进入细胞等缺点，难以在体内发挥作用。递送系统可以保护核酸药物免于降解，确保其稳定性，并将其有效递送到靶组织。目前上市的小核酸药物采用了2种递送系统LNP和GalNAc，见图2。GalNAc是唾液酸受体(asialoglycoprotein receptor，ASGPR)的靶向配体，可以与肝脏实质细胞表面的ASGPR特异性结合，实现细胞的快速胞吞，该技术具有高度的肝靶向特异性[17]。在6种使用递送系统的siRNA药物中，5种采用了GalNAc偶联递送系统、1种使用了LNP递送系统。eplontersen是首个获批上市的GalNAc偶联ASO药物，是Ionis公司继inotersen之后的第2种遗传性转甲状腺蛋白淀粉样变性治疗药物，相比inotersen，eplontersen的给药剂量更小、给药频率更低[18]。2 临床研究阶段的药物研发情况截至2024年9月18日，全球共有192个研发活跃并处于临床研究阶段的小核酸药物，其中ASO药物86个，是临床研发数量最多的小核酸药物，约占45%; siRNA药物也是小核酸药物领域的研究热点之一，约占35%。此外，适配体、sgRNA、miRNA及saRNA的药物研发尚处于早期阶段，数量较少，见图3。小核酸药物的研发在全球多个国家和地区均有分布，其中美国、欧洲和中国是主要的研发基地。美国在小核酸药物的研发方面处于领先地位，目前有109个小核酸药物处于临床研究状态，远超其他国家。在欧洲，英国、瑞士、荷兰和德国的小核酸药物临床研究较为活跃。我国有25个小核酸药物处于临床研究状态，其中siRNA和sgRNA研发管线布局较多，ASO药物研发参与较少，见表2。全球范围内研发小核酸药物的企业中，Ionis公司和Alnylam公司布局最为广泛。Ionis公司专注于ASO药物研发，有32个临床在研的小核酸药物。Alnylam公司是RNAi领域的领军企业，有12个临床在研的小核酸药物。此外，Biogen公司、Arrow head公司、Lilly公司也较为活跃。我国小核酸药物发展呈现良好态势，多家企业积极布局小核酸药物的研发管线，瑞博生物公司、圣因生物公司、舶望制药公司和本导基因公司等企业都在积极推进多个项目的临床试验。全球临床在研的小核酸药物仅有9%的药物最高研发状态为预注册和Ⅲ期临床试验，大多数集中在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验阶段。处于Ⅲ期临床试验的药物中以ASO和siRNA药物为主，适配体、sgRNA、miRNA、saRNA药物大多处于早期临床研究阶段，见图4。小核酸药物因其独特的机制和广泛的治疗潜力，能够针对多种疾病中的关键基因进行精准调控。与传统药物相比，小核酸药物能够作用于更广泛的靶点。目前，全球临床在研的小核酸药物中，针对HBV和DMD的靶点研究最为集中。此外，针对心血管疾病(如载脂蛋白和AGT)以及代谢性疾病[如PCSK9和patatin样磷脂酶结构域蛋白3(patatin-like phospholipase domain containing3，PNPLA3)]靶点也有多个药物正在进行临床研究，见表3。我国小核酸药物的靶点多集中于乙型肝炎和慢性病领域，较少涉及罕见病。全球小核酸药物的适应证分布广泛，涉及遗传性疾病、肿瘤、神经系统疾病、代谢疾病、感染、心血管系统疾病等多个疾病领域，见图5。目前上市的小核酸药物大多集中在遗传性疾病领域，如杜氏肌营养不良症、脊髓性肌萎缩症和遗传性转甲状腺蛋白淀粉样变性。然而，临床在研的小核酸药物适应证已逐渐从早期的遗传病拓展到肿瘤、心血管疾病、代谢疾病等慢性病领域。在这一趋势中，我国制药企业大多将布局重心放在慢性病领域，如信达生物公司的高血压治疗药物SGB-3908、圣因生物公司的高血脂治疗药物SGB-9768、舶望制药公司的高血脂治疗药物BW-01、瑞博生物公司的高血脂治疗药物RBD-7022。此外，乙型肝炎也是我国制药企业布局较为集中的领域，包括浩博医药公司、瑞博生物公司、恒瑞医药公司、舶望制药公司、星曜坤泽公司和正大天晴公司在内的多家企业均有相关药物在研。化学修饰和递送系统的进步推动了小核酸药物的发展和临床应用。目前已上市的ASO药物大多仅采用化学修饰，未使用特殊的递送系统。eplontersen是唯一获批上市的GalNAc-ASO偶联药物。多家制药公司如Ionis公司、CiVi Biopharma公司和Novartis公司正在积极开发GalNAc-ASO偶联药物。其中Ionis公司的临床进展最为迅速，已有2款产品进入预注册阶段、1款产品进入Ⅲ期临床试验，见表4。GalNAc是目前小核酸药物应用最广泛的递送系统，但仅能靶向肝脏细胞。为了实现肝外递送目的，多项临床研究开发了新型递送系统，包括AOCs、POCs、外泌体和聚合物基质等，见表5。AOCs将小核酸药物的靶点特异性与抗体的组织特异性相结合，协同发挥了这2种分子的优势[19-20]。Avidity Biosciences公司和Dyne Therapeutics公司在AOCs研发领域表现突出，其中Avidity Biosciences公司的强直性肌营养不良药物AOC-1001已进入Ⅲ期临床试验阶段。POCs将多肽与小核酸药物偶联，显著改善了小核酸药物的递送、细胞摄取和生物利用度。细胞穿透肽(cell-penetrating peptides，CPP)是一类能够有效穿过细胞膜的短肽序列，是POCs中研究最多的偶联物之一[21-22]。进展较快的POCs已进入Ⅱ期临床试验阶段。Sarepta Therapeutics公司的vesleteplirsen是已获批上市的eteplirsen与CPP偶联而成，用于治疗杜氏肌营养不良症。PepGen公司基于其增强递送寡核苷酸(enhanced delivery oligonucleotide，EDO)技术平台设计的PGN-EDO51也是一种多肽-寡核苷酸偶联物，用于治疗杜氏肌营养不良症[23]。外泌体是内源性的纳米级细胞外囊泡，具有免疫原性低、安全性高的特点[24]。Codiak BioSciences公司研发的exoASO-STAT6已进入Ⅰ期临床试验，该药物能够选择性递送ASO以破坏肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAM)中的STAT6信号传导并诱导抗肿瘤免疫反应[25]。siG12D LODER是一种由可生物降解的聚合物基质包裹的针对KRAS G12D突变的siRNA，临床研究(NCT01676259)表明siG12D LODER联合化疗可延长KRAS G12D/V突变局部晚期胰腺癌患者总体生存期9.3个月[26]。讨论目前获批上市和处于临床研究状态的小核酸药物中，ASO药物因上市较早和成熟的商业化发展在小核酸药物研发中的占比较高，其次为siRNA药物。在靶点和适应证方面，上市的小核酸药物主要集中在罕见病领域，临床在研项目已开始向肿瘤、糖尿病、高血脂、乙型肝炎等领域拓展，但靶点已出现同质化现象，针对HBV、载脂蛋白、PCSK9的研究较为集中。临床分期方面，大多数小核酸药物仍处于早期研发阶段，而处于Ⅲ期临床试验的药物主要以ASO和siRNA药物为主。欧洲和美国在小核酸药物研发领域仍处于领先地位，以Ionis公司和Alnylam公司为代表的大型制药企业在行业发展初期主要聚焦于致病机制明确、缺乏有效治疗手段的遗传性罕见病，通过快速验证潜在治疗靶点的有效性，借助孤儿药(orphan)、快速通道(fast track)、加速审批(accelerated approval)、优先审评(priority review)和突破性疗法(break- through therapy)等多条特殊认定和审评途径，实现了药物的快速获批和上市[27]。在化学修饰和递送系统技术成熟后，逐步向心血管疾病及代谢疾病过渡。相比之下，我国对罕见病的研究相对较少，而更多集中在乙型肝炎和高血压、高血脂等慢性病领域，这可能与国内罕见病政策体系有待完善和罕见病药物研发成本较高有关[28]。尽管我国在小核酸药物研发方面起步较晚，但在政策扶持和科研投资增加的推动下，国内多家企业正积极布局临床开发。2024年瑞博生物公司和舶望制药公司先后完成了License-out授权，将企业的专利技术、药物候选物或研发平台授权给国际制药企业[29-30]，展现了国内制药企业在全球小核酸药物研发领域中的活跃参与和贡献，再次证明了我国核酸药物发展的良好态势。未来随着国内小核酸药物研发能力的不断提升，有望逐步进入突破型创新阶段。核酸药物具有其他药物所不具备的独特优势，但也面临诸多挑战。其在体内的稳定性较差、难以穿透细胞膜、靶向性不足，因而递送系统的开发一直是研发过程中需要解决的关键难题[31]。目前，Gal-NAc-siRNA递送系统已较为成熟，已上市的6种siRNA药物中有5种采用了GalNAc系统。但上市的ASO药物大多数仅采用了结构修饰，虽然在一定程度上解决了直接递送的难题，但大剂量给药可能会限制其临床应用以及增加用药风险。首款Gal NAc-ASO药物eplontersen的获批以及多项GalNAc ASO药物临床试验的推进标志着ASO药物开始进入“GalNAc递送系统”时代。GalNAc递送系统具有高效的肝脏靶向性，在治疗肝脏疾病方面表现出显著优势，但要实现对肝外组织/细胞的靶向递送并达到更安全、更稳定和更高效的递送效果，仍然面临巨大挑战。目前多项临床试验对肝外递送系统进行了研究，包括开发AOCs、POCs、外泌体、聚合物基质等，但同时也面临提高递送效率、降低毒性和免疫原性、减少研发成本等问题[4]。小核酸药物作为一种新型治疗方式，在罕见病和慢性病治疗领域已展现出显著潜力。为了充分释放其治疗潜力，需要克服一系列挑战，探索新的治疗靶点和拓展适应证、避免靶点同质化对于推动小核酸药物的发展至关重要。同时需要来自物理、生物、化学和工程学等多学科的科研人员共同努力，推动肝外递送系统的发展，以解决当前递送技术的局限性。此外，加强产学研的深度合作、促进基础研究与临床应用的紧密结合、加快药物的临床转化是实现小核酸药物广泛应用的重要途径[32]。未来，小核酸药物有望成为具有更大应用潜力的治疗手段，进一步丰富治疗药物的选择，为患者的健康和福祉作出更大的贡献。参考文献详见《中国新药杂志》 2025年 第34卷 第12期文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读