Inclisiran sodium

转载自：医学界心血管频道 在中国，心血管疾病患病人数约3.3亿，疾病负担十分沉重[1]。尽管我们已经在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的控制上取得了进展，但还有一个隐藏的敌人——脂蛋白(a) [Lp(a)]，正在引发全球心血管疾病警报。 越来越多的临床证据表明Lp(a)是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素，本文将带你深入了解Lp(a)的结构、致病机制及治疗手段，揭开这个心血管健康新靶点的神秘面纱。 什么是Lp(a)？ Lp(a)于1963年首次被Kare Berg在血浆中发现[2]。如图1所示，Lp(a)由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒和载脂蛋白（a）[Apo(A)]组成，两者以二硫键结合[3]。据估算，全球有约14.3亿人的Lp(a)水平超过50mg/dl，以此为标准的高Lp(a)血症患病率为10%~30%[4]。不同种族Lp(a)浓度存在差异，研究表明，非洲裔人群的Lp(a)水平最高，其次是南亚人、白种人、西班牙裔和东亚人，这种现象可能和历史上的人种迁徙有关[5]。在不同国家的指南和共识中，Lp(a)致心血管风险增高的切点值并不一致[6]，在中国人群中，通常以300mg/L为切点，高于此水平者ASCVD风险明显增加[7]。 图1. LDL和Lp(a)的结构示意图[3]。 Lp(a)：动脉粥样硬化心血管疾病独立危险因素 如图2所示，Lp(a)的致病机制包括促炎、促动脉粥样硬化、促血栓形成和促钙化作用[8]。越来越多的研究发现血浆Lp(a)是ASCVD潜在的重要危险因素。ASCVD患者的Lp(a)水平显著高于非患病人群，Lp(a)水平升高与心血管疾病的发生率和严重程度独立相关[9-10]。来自AIM-HIGH、JUPITER和LIPID三个研究13167例接受他汀类药物治疗的患者数据显示：即便LDL-C得到控制，Lp(a)的升高也会升高ASCVD风险，当LDL-C控制在90mg/dL以下，Lp(a)浓度为54.9mg/dL的加权风险比为1.61。可见Lp(a)在介导ASCVD事件中可能具有独立作用，值得我们进一步的关注[11]。 图2. Lp(a)的致病机制包括促动脉粥样硬化、促炎、促血栓形成和促主动脉钙化[8]。 常用降脂药物对Lp(a)的影响有限或具有明显的不良反应：他汀类药物可使Lp(a)水平升高；胆固醇吸收抑制剂和贝特类药物对Lp(a)的影响尚不确定；烟酸类、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂和激素治疗可降低Lp(a)水平，但有明显的不良反应。 现有可降低Lp(a)且较为安全的治疗手段主要有以下几种： 1 脂质分离术 脂质分离术是目前治疗Lp(a)升高的一种最有效的方法，其对于Lp(a)的降幅可达50%~70%[12]。但脂质分离术对所有含载脂蛋白B的脂蛋白有多重影响，其长期获益有待验证[4]。 2 前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂 PCSK9抑制剂正逐渐成为降脂的“新武器”。有证据显示PCSK9抑制剂可通过降低ApoA蛋白的转录调控和影响LDL受体活性，使Lp(a)水平下降[13]。 目前，中国已获批的PCSK9抑制剂有依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗和英克司兰。依洛尤单抗和阿利西尤单抗可降低Lp(a)水平达25%~30%[4]；英克司兰使Lp(a)降低15%~26%[14]。首个国产自主原研的PCSK9抑制剂托莱西单抗在降LDL-C的同时，可显著降低Lp(a)，相比于安慰剂，其Lp(a)降幅在34%~50%之间[15-17]。CREDIT-1研究纳入中国非家族性高胆固醇血症患者共614名，随机接受托莱西单抗450mg Q4W、600mg Q6W或安慰剂治疗48周。结果显示，相比于安慰剂，托莱西单抗Q4W和Q6W给药分别显著降低LDL-C 65%和57.3%，显著降低Lp(a) 49.6%和42.3%。该研究结果于2023年9月发表于柳叶刀子刊上[15]。 相比于一般人群，杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者Lp(a)水平的升高更明显[18]。本文对PCSK9抑制剂在HeFH患者中降低Lp(a)水平的疗效进行了汇总[19]。如图3所示：不同PCSK9抑制剂降低Lp(a)的幅度不同，其中托莱西单抗对Lp(a)的降幅最明显（非头对头比较），但具体原因仍不清楚，这提示这我们后期需要更多的头对头试验去研究PCSK9抑制剂对Lp(a)降幅不同的原因。 图3.4种PCSK9抑制剂在HeFH患者的疗效数据。Q2W：两周一次；Q4W：四周一次；HAY：半年一次；TAF：托莱西单抗：ALI：阿利西尤单抗；EVO：依洛尤单抗；INC：英克司兰；n：样本数量。 尚处于研发管线中的Lp(a)治疗药物 随着Lp(a)对心血管风险影响的逐渐明确，有数个专门针对管理Lp(a)的药物处于研发管线中。 1 小干扰RNA（siRNA） siRNA与N-乙酰半乳糖胺共价连接，特异性靶向肝细胞，被RNA诱导沉默复合物识别，并去除有义链，再与互补的mRNA结合并使其降解，从而阻止蛋白质翻译，进而抑制Lp(a)的产生。具体药物主要包括Lepodisiran[20]、Olapasiran[21]、Zerlasiran[22]等。 2 反义寡核苷酸（ASOs） ASOs与N‑乙酰半乳糖胺共价连接，特异性靶向肝细胞，选择性切割Apo(A)的mRNA，阻止蛋白质翻译，抑制Lp（a）的产生，如Pelacarsen等[23]。 3 小分子药物 口服小分子药物可通过阻断Apo(A)和ApoB100连接来抑制Lp（a）生成，如Muvalaplin[24]等。 图4. 可降低Lp(a)的治疗方案总结。 结语 脂蛋白a（Lp(a)）是一种特殊的脂蛋白，其血清浓度升高是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素。传统的降脂药物对降低Lp(a)作用不明显或具有严重不良反应，而脂质分离术和PCSK9抑制剂是现有能降低Lp(a)的有效手段。目前在研的siRNA、ASOs和小分子药物的初步临床试验显示其能显著降低患者Lp(a)水平且安全性良好，但这些在研药物尚处于早期研发阶段，还需要更大规模、时间更长的研究进一步验证其安全性和降低Lp(a)后对心血管事件的影响。 参考文献： [1]《中国心血管健康与疾病报告2022》概要[J].中国介入心脏病学杂志,2023,31(07):485-508[J]. [2]Berg K. A NEW SERUM TYPE SYSTEM IN MAN—THE L p SYSTEM[J]. Acta Pathologica Microbiologica Scandinavica, 1963, 59(3): 369–382. [3]Alhomoud I S, Talasaz A, Mehta A, et al. Role of lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease: A review of current and emerging therapies[J]. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 2023, 43(10): 1051–1063. [4]Patel N, Mittal N, Choubdar P A, et al. Lipoprotein(a)—When to Screen and How to Treat[J]. Current Cardiovascular Risk Reports, 2022, 16(10): 111–120. [5]Tsimikas S, Fazio S, Ferdinand K C, et al. NHLBI Working Group Recommendations to Reduce Lipoprotein(a)-Mediated Risk of Cardiovascular Disease and Aortic Stenosis[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2018, 71(2): 177–192. [6]Kronenberg F, Mora S, Stroes E S G, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement[J]. European Heart Journal, 2022, 43(39): 3925–3946. [7]中国血脂管理指南修订联合专家委员会,李建军,赵水平,等.中国血脂管理指南(2023年)[J].中国循环杂志, 2023, 38(3):237-271[J]. [8]Bhatia H S, Wilkinson M J. Lipoprotein(a): Evidence for Role as a Causal Risk Factor in Cardiovascular Disease and Emerging Therapies[J]. Journal of Clinical Medicine, 2022, 11(20): 6040. [9]Li S, Wu N-Q, Zhu C-G, et al. Significance of lipoprotein(a) levels in familial hypercholesterolemia and coronary artery disease[J]. Atherosclerosis, 2017, 260: 67–74. [10]Lipoprotein(a) Concentration and the Risk of Coronary Heart Disease, Stroke, and Nonvascular Mortality[J]. JAMA, 2009, 302(4): 412. [11]Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a)[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2017, 69(6): 692–711. [12]陈桢玥, 孙燕依. Lp(a)离成为下一个干预靶点还有多远[J]. 临床心血管病杂志, 2023年09期. [13]Ying Q, Chan D C, Pang J, et al. PCSK9 inhibition with alirocumab decreases plasma lipoprotein(a) concentration by a dual mechanism of action in statin‐treated patients with very high apolipoprotein(a) concentration[J]. Journal of Internal Medicine, 2022, 291(6): 870–876. [14]Ray K K, Stoekenbroek R M, Kallend D, et al. Effect of an siRNA Therapeutic Targeting PCSK9 on Atherogenic Lipoproteins: Prespecified Secondary End Points in ORION 1[J]. Circulation, 2018, 138(13): 1304–1316. [15]Huo Y, Chen B, Lian Q, et al. Tafolecimab in Chinese patients with non-familial hypercholesterolemia (CREDIT-1): a 48-week randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. The Lancet Regional Health - Western Pacific, 2023, 41: 100907. [16]Qi L, Liu D, Qu Y, et al. Tafolecimab in Chinese Patients With Hypercholesterolemia (CREDIT-4)[J]. JACC: Asia, 2023, 3(4): 636–645. [17]Chai M, He Y, Zhao W, et al. Efficacy and safety of tafolecimab in Chinese patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial (CREDIT-2)[J]. BMC Medicine, 2023, 21(1): 77. [18]Vuorio A, Watts G F, Schneider W J, et al. Familial hypercholesterolemia and elevated lipoprotein(a): double heritable risk and new therapeutic opportunities[J]. Journal of Internal Medicine, 2020, 287(1): 2–18. [19]谢坤，李勇.脂蛋白（a）能否成为降脂治疗的新靶点？［J/OL］. 中华心血管病杂志（网络版），2024，7:e1000165(2024‑06‑21). [20]Nissen S E, Linnebjerg H, Shen X, et al. Lepodisiran, an Extended-Duration Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Dose-Ascending Clinical Trial[J]. JAMA, 2023, 330(21): 2075. [21]O’Donoghue M L, Rosenson R S, Gencer B, et al. Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 387(20): 1855–1864. [22]Nissen S E, Wolski K, Balog C, et al. Single Ascending Dose Study of a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a) Production in Individuals With Elevated Plasma Lipoprotein(a) Levels[J]. JAMA, 2022, 327(17): 1679. [23]Viney N J, Van Capelleveen J C, Geary R S, et al. Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a): two randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials[J]. The Lancet, 2016, 388(10057): 2239–2253. [24]Nicholls S J, Nissen S E, Fleming C, et al. Muvalaplin, an Oral Small Molecule Inhibitor of Lipoprotein(a) Formation: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2023, 330(11): 1042. 本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染可导致慢性乙型肝炎、肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌，然而，可选择的治疗方案有限。核苷(酸)类似物能有效抑制病毒复制但不能降低病毒抗原水平，聚乙二醇化干扰素具有直接抗病毒和免疫调节作用，但疗效中等，临床患者应答率低。 HBV基因组是一个紧凑的3.2 kb环状、部分双链的松弛环状DNA（rcDNA）。rcDNA一旦进入宿主细胞核，就会被内源性酶修复成共价闭合环状DNA（cccDNA）， cccDNA编码核心抗原（HBcAg）、表面抗原（HBsAg）、e抗原（HBeAg）和X蛋白（HBx）4个重叠的开放阅读框。所有的HBV转录本都有一个共同的3'端，并共享相同的多聚腺苷酸化信号（PAS）。此外，不能复制的HBV线性片段可以整合到宿主基因组中（intHBV），是HBeAg阴性患者HBsAg的主要来源，高循环HBV抗原水平，尤其是HBsAg，有助于免疫耐受和病毒持久性。 由于无法实现完全治愈（清除cccDNA和intHBV），因此慢性乙型肝炎不断发展的治疗目标是通过有限持续时间的治疗实现HBsAg血清清除，即“功能性治愈”。 近日，复旦大学袁正宏教授、占昌友研究员、上海交通大学付炜副研究员等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Optimized RNA interference therapeutics combined with interleukin-2 mRNA for treating hepatitis B virus infection 的研究论文。 RNA干扰（RNAi）技术在治疗遗传疾病和病毒感染疾病方面显示出巨大潜力。它也被认为是一种有吸引力的治疗手段，可以通过诱导抗原抑制、降低病毒血症和沉默cccDNA来实现乙型肝炎的功能性治愈。基于siRNA的疗法还可以缓解高病毒抗原诱导的免疫耐受，为后续的免疫刺激提供机会，从而获得对病毒的免疫控制。 然而，针对像HBV这样复杂的病毒设计功能性siRNA仍然具有挑战性，因为HBV的10个不同基因型之间具有极其高的遗传多样性。通过计算预测设计针对HBV各基因型间保守区域的siRNA是可行的，预计能够抵抗潜在的病毒突变逃逸。而靶向cccDNA来源的转录物中共同的3'-端序列的siRNA可能会失去靶向intHBV来源的转录物的目标。进一步研究有望使用靶向cccDNA和intHBV驱动合成的siRNA触发剂，在功效和功能性方面超越以往的药物。 RNAi疗法的临床应用受到肝脏靶向递送系统所带来的挑战的阻碍。随着新型GalNAc技术和脂质纳米颗粒（LNP）的开发，基于siRNA的药物如Partisiran和Inclisiran已获批临床使用。 脂质纳米颗粒（LNP）通常可电离的阳离子脂质、胆固醇、聚乙二醇化脂质（PEG lipids）和辅助脂质组成。聚乙二醇化脂质提供了中性的亲水性外层，稳定纳米颗粒，并防止在血液循环中快速清除，然而，也存在着“PEG困境”，PEG比例影响LNP在体内的性能，尽管PEG的免疫原性较弱，但某些人仍可能产生低水平的PEG特异性抗体，导致PEG化的纳米药物被加速清除，降低疗效。 最近有研究发现，羟基-PEG的抗原性更弱，可以避免与人体血液中存在的抗-PEG抗体结合，从而减少补体激活，使LNP能够逃逸抗体识别和快速清除。 虽然RNAi和抗体介导的HBsAg清除可以通过降低HBV病毒负荷来消除免疫功能障碍，但它们无法激活病毒特异性T细胞以实现长期病毒控制。临床上只有少数患者产生抗HBsAg抗体，并且在药物停用后病毒抗原会恢复。 最近有一些前临床和临床研究正在探索新的组合策略，以实现更好的治疗效果，例如将RNAi疗法与治疗性疫苗、干扰素和抗HBs抗体结合使用。 研究表明，IL-2是适当的病毒抗原呈递和激活以及病毒特异性CD4+和CD8+T细胞分化的关键调控因子。序贯低剂量IL-2与IFN-α联合使用，可增加患者中HBV特异性CD8+T细胞反应的频率并恢复其功能，这表明构建病毒特异性免疫控制以补充RNAi的潜力。 研究团队认为，通过RNAi疗法来抑制HBV病毒载量，同时使用IL-2来增强宿主免疫，可能足以打破免疫耐受，重建抗病毒免疫。 在这项最新研究中，研究团队筛选并化学修饰了一种泛基因型、多功能的siRNA组合（siHBV），其可靶向所有形式的cccDNA和intHBV来源的转录物，并在多种细胞培养和小鼠模型中验证了其有效性和安全性。 研究团队使用HO-PEG2000-DMG脂质和优化传统聚乙二醇化脂质在LNP配方中的摩尔比，开发了优化的LNP平台——tLNP，其具有低抗原性和高效性，以确定siHBV在控制HBV转录和复制中的作用，并评估其安全性特征。 利用tLNP封装不同形式核酸的可行性，研究团队将siHBV和小鼠IL-2（mIL-2）mRNA共同封装在单一tLNP配方中——tLNP/siHBVIL2，以同时实现对病毒的抗原控制和免疫控制。预计基于tLNP的siHBV和mIL-2 mRNA联合递送，可能为治疗慢性乙型肝炎提供一种可行的方法。 实验结果表明，tLNP/siHBV显著降低了HBV病毒抗原和DNA的表达，在单次或多次给药频率下均呈剂量和时间依赖性，且安全性良好。而tLNP/siHBVIL2通过RNAi技术引入强大的HBsAg清除能力，并通过表达mIL-2蛋白触发强烈的HBV特异性CD4+和CD8+T细胞反应，从而实现了对HBV的加性抗原性和免疫控制。 这些结果表明，使用tLNP作为核酸纳米载体进行siHBV和mIL-2 mRNA协同递送，可实现对HBV的抗原和免疫的协同控制，为治疗慢性乙型肝炎提供了有前景的转化治疗策略。 论文链接： https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-01871-8 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 默沙东HER3 ADC上市受阻 一年少打300多针！全球首款胰岛素周制剂在华获批 国产降糖药创新实录，华领医药的 “海外之声” 点击这里，发现价值信息！