Two Part (Double-blind Inclisiran Versus Placebo [Year 1] Followed by Open-label Inclisiran [Year 2]) Randomized Multicenter Study to Evaluate Safety, Tolerability and Efficacy of Inclisiran in Children (6 to Less Than 12 Years) With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia and Elevated LDL- Cholesterol

This is a pivotal phase III study designed to evaluate safety, tolerability, and efficacy of inclisiran in children (aged 6 to <12 years) with heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH) and elevated low density lipoprotein cholesterol (LDLC).

开始日期2025-03-31

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT06597006 / Not yet recruiting临床3期

Two Part (Double-blind Inclisiran Versus Placebo [Year 1] Followed by Open-label Inclisiran [Year 2]) Randomized Multicenter Study to Evaluate Safety, Tolerability, and Efficacy of Inclisiran in Children (2 to Less Than 12 Years) With Homozygous Familial Hypercholesterolemia and Elevated LDL-cholesterol

This is a pivotal phase III study designed to evaluate safety, tolerability, and efficacy of inclisiran in children (aged 2 to <12 years) with homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH) and elevated low density lipoprotein cholesterol (LDLC).

开始日期2025-03-31

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT06501443 / Not yet recruiting临床4期

Latin America Lipid Optimization After Acute Event in Patients With AthErosclerotic CardiovasculaR DiseaSe and High LDL-C

This is an open label, patient-level 1:1 randomized clinical trial in a multi-country study aiming to evaluate the real-world impact of inclisiran + Usual Care (UC) vs UC alone on LDL-C lowering, patient-reported outcomes, and healthcare resource utilization in an in-hospital population of patients, admitted during the acute setting, stabilized and before discharge, following an acute cardiovascular event.

开始日期2024-11-29

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.

100 项与英克司兰钠相关的临床结果

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100 项与英克司兰钠相关的转化医学

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100 项与英克司兰钠相关的专利（医药）

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项与英克司兰钠相关的文献（医药）

2025-01-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY

Clinical reality and challenges with familial hypercholesterolemia patients' management. 2024 results from the Regional Center for Rare Diseases (RCRD) Registry in Poland

Article

作者: Lewek, Joanna ; Rutkowska, Lena ; Mierczak, Karina ; Bielecka-Dąbrowa, Agata ; Adach, Weronika ; Konopka, Agnieszka ; Gach, Agnieszka ; Starostecka, Ewa ; Banach, Maciej ; Sosnowska, Bożena

BACKGROUND:

Despite advancements in early diagnosis and effective medications in last decade, most heterozygous familial hypercholesterolemia (heFH) patients still fail to achieve their low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) goals and remain at residual cardiovascular disease risk. We present recent data from the regional FH registry in Poland, highlighting the challenges and real-life clinical management of FH patients.

METHODS:

The registry is held at the Regional Centre for Rare Diseases, founded in 2016, at the 2nd largest, supraregional hospital in Poland, where >80 different rare diseases in patients from all over Poland are diagnosed and treated, including phenotypically or genetically diagnosed FH patients. Our analysis focused on both children and adult FH patients, excluding those treated with inclisiran due to a small sample size (n = 5).

RESULTS:

We studied 173 consecutive heFH patients, median age for adult population was 40 years (range: 27-57), of whom 56.14 % were women. Among the population, 82.1 % were adults (n = 142), and 31 were children (17.92 %; median age 9 (8-13), females 58.16 %). Children exhibited lower total cholesterol and triglyceride levels compared to adults, with no significant differences in LDL-C and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) levels. Molecular diagnosis in the whole population revealed that 76.6 % had an LDL receptor (LDLR) mutation, while 23.4 % had an apolipoprotein B (APOB) mutation. Risk assessment categorized patients into high (70.7 %), very high (22.1 %), and extremely high (7.1 %) risk groups. Triple therapy achieved treatment goals in 61.76 % of adults and 70.97 % of children. At baseline, 36.62 % of adult patients were not using statins. High-intensity statin therapy combined with ezetimibe was initiated for the remaining patients. Only 3.33 % of patients avoided statins due to complete intolerance. Ezetimibe was used in 57.27 % of patients (mostly in combination therapy), and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors were prescribed for 28.17 % FH patients. In adults receiving statin and ezetimibe therapy, median achieved LDL-C was 141 mg/dl (107-184). For triple therapy, median achieved LDL-C was 52.5 mg/dL (32-86.5). Overall median achieved LDL-C in the study population was 99.5 mg/dl (57.5-145.4). PCSK9 inhibitors reduced LDL-C by 165.6 mg/dl. Combination therapy did not significantly alter baseline lipoprotein(a) (Lp(a)) levels (p = 0.134), and PCSK9 inhibitors led to a mean Lp(a) reduction of 18.66 mg/dl (45 % reduction; p = 0.013). Multivariable regression analysis identified key factors for achieving LDL-C targets in FH patients: DLCN total score, DLCN category, ezetimibe use, and PCSK9 inhibitors.

CONCLUSIONS:

In Poland, FH patients are often diagnosed too late (usually over 40 years of age), and many still do not reach their LDL-C goals. Combination LLT double or triple therapy significantly increases the likelihood of achieving LDL-C targets - even up to fivefold. Therefore, unrestricted access to PCSK9 inhibitors for all FH patients is crucial, without the current limitations imposed by drug reimbursement programs like B101.

2024-12-01·CURRENT OPINION IN LIPIDOLOGY

From clinical development to real-world outcomes with inclisiran

Review

作者: Sharma, Vinoda ; Ray, Kausik K. ; Connolly, Derek L.

Purpose of review:

Inclisiran is a small interfering RNA that blocks hepatocyte production of the PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) protein by specifically targeting PCKS9 mRNA in the cytoplasm. This results in reduced degradation of LDL receptors and thus lowers LDL cholesterol by around 50% in addition to other lipid-lowering therapies. beyond 6 years of therapy. This review covers the latest published data and outlines future studies currently in process.

Recent findings:

To date, half a million doses have been given worldwide with no untoward adverse events thus far. The twice-yearly injections make it potentially very user-friendly. The large phase 3a trials saw no diminution of effect with time up to nearly 7 years. Very large phase 3b randomized controlled trials are underway and may produce significant reductions in major adverse cardiovascular events

Summary:

Inclisiran has been evaluated in numerous trials, primarily the ORION 926, ORION 1027 and ORION 1128 studies, which demonstrated that in patients already on maximally tolerated statin therapy, biannual inclisiran injections reduced LDL cholesterol by up to 52% compared to placebo with a good safety profile. The only observed side effects were mild and transient at the injection site. As mentioned in the accompanying video, this adds to our armamentarium of lipid treatments.

2024-12-01·Atherosclerosis plus

Efficacy and safety of lipid-lowering therapies in combination with or without statin to reduce the cardiovascular risk: A systematic review of randomised controlled trials

Review

作者: Dongare, Shirish ; Jawla, Shantanu ; Kamboj, Geetank ; Barman, Parinita ; Iannuzzo, Gabriella

Background and aims:

Cardiovascular diseases (CVD) pose a significant global health burden. Lowering low-density lipoprotein-cholesterol is the primary therapeutic aim for preventing primary and secondary CVD events. While statins are the standard treatments, their limitations, such as side effects and intolerance in certain patient groups, necessitate exploration of alternative lipid-lowering therapies (LLTs). We systematically reviewed randomised controlled trials (RCTs) evaluating cardiovascular outcomes associated with non-statin LLTs (bempedoic acid, alirocumab, evolocumab, ezetimibe, and inclisiran) in adults with CVD or high cardiovascular risk.

Methods:

EMBASE, Medline, Cochrane Library, and clinical trial registries were systematically searched for eligible studies, from inception until February 08, 2023. Two reviewers independently screened the studies, with discrepancies resolved by a third reviewer. Data extraction and validation were conducted, and the risk of bias was assessed using the Cochrane Risk-of-Bias tool-2 for RCTs.

Results:

The search strategy yielded 2104 citations. Post screening for eligibility, nine unique trials/studies (84 publications) were identified. Among these, one trial each was identified for bempedoic acid and alirocumab, three for evolocumab, and four for ezetimibe. No published literature documenting the cardiovascular outcomes of inclisiran was identified. Only one trial (CLEAR Outcomes) included statin-intolerant patients at baseline. Most studies evaluated a 3-component, 4-component, or 5-component major adverse cardiovascular events composite as an outcome along with individual components. The quality of the included trials was found to be fair-to-good.

Conclusions:

The systematic review findings emphasise the significance of considering non-statin LLTs as viable treatment options for individuals with CVD or high cardiovascular risk who cannot tolerate or achieve optimal lipid control with statin therapy alone.

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项与英克司兰钠相关的新闻（医药）

2024-12-02

·BiG生物创新社

如何突破罕见病局限？小核酸药物正在拓宽版图

近些年来，小核酸药物研发热情高涨，2024年已经达成3项重磅合作交易，潜在总金额超百亿美元。随着小核酸研发技术不断的突破，小核酸药物涉猎的疾病领域越来越宽，从罕见病到慢性病，如治疗高血脂的Leqvio、治疗高血压的Zilebesiran等，里程碑药物Leqvio在今年前9个月销售额同比增长130%至5.31亿美元，突破10亿美元大关指日可待。目前临床上有很多在研的小核酸药物，大药企如诺华、阿斯利康和罗氏等纷纷加入布局研究，小核酸领域正在蓬勃发展。 01 获批上市的小核酸药物小核酸药物是指一类以DNA或RNA为载体或靶向目标的药物，它们通过基因抑制、添加、替换或编辑来达到持久且根本的疗效。这类药物主要包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）、RNA适配体（Aptamer）等。小核酸药物与传统的小分子化学药和抗体类药物相比，具有研发周期短、效果持久、研发成功率高、不易产生耐药性和治疗领域广等优点。它们通过碱基互补配对原则作用于细胞内的mRNA，调控蛋白质的表达，实现治疗疾病的目的。近些年来，随着技术不断的突破，小核酸药物全球市场规模从2016年的0.1亿美元增长至2021年的32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。预计到2024年，全球小核酸药物市场规模预计将达到86亿美元。小核酸药物的适应症涵盖范围广泛，包括肿瘤、罕见病、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症类疾病和代谢类疾病等。随着对疾病分子机制理解的深入，小核酸药物将被应用于更多复杂疾病的治疗，如神经退行性疾病、自身免疫性疾病、病毒感染等。据不完全统计，截至目前，全球共有19款小核酸药物获批上市（包括已退市药物），80%以上都在2016年后获批，而2016年之前获批的三款小核酸药物Vitravene、Kynamro和Macugen由于各种原因，包括销售额过低等，已经退出市场（图1）。图1. 获批上市的小核酸药物在获批的小核酸药物中，Ionis公司研发的Spinraza是最畅销药物，Spinraza于2011年开始在人体进行临床试验，由于效果显著，短短5年时间，就于2016年12月获得FDA批准作为首个用于治疗儿童和成人SMA的新药，此后，Spinraza获得了欧洲药品管理局（EMA）、日本药品与医疗器械管理局（PMDA）和NMPA的批准，现在全球50多个国家和地区的脊髓性肌萎缩症患者可以使用这一药物进行治疗，2023年Spinraza全球销售额达到了17亿美元，自2016年上市至今累计销售额已超百亿美元。此前，大部分获批的小核酸药物应用于罕见病领域，Alnylam/诺华共同开发的Leqvio是首款且目前唯一一款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA药物，相继于2021年和2023年在美国和中国上市，突破了小核酸药物应用于罕见病的局限，首次成功进军慢性病领域，极具里程碑意义。 Leqvio自获批以来销售额稳步上升，2022年销售额为1.12亿美元，2023年达到3.55亿美元，根据诺华近期的财报，2024年第三季度，Leqvio的全球销售额同比增长119%至1.98亿美元，2024年前三季度，Leqvio的全球销售额达到5.31亿美元，同比增长130%，增长迅速（图2）[1]。图2. Leqvio销售额 02 2024年小核酸领域重磅交易近些年来，小核酸药物研发火热，自2024年开年以来，小核酸药物领域便发生了几起重要的收购和合作事件，包括： 1.1月3日，瑞博生物与勃林格殷格翰以总交易金额超过20亿美元达成合作协议，共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法； 2.1月8日，舶望制药宣布与诺华就RNAi疗法达成潜在总价值高达41.65亿美元两项独家许可合作协议，舶望制药将获得1.85亿美元的首付款，并有资格获得潜在的期权和里程碑付款，以及商业销售的分级版税； 3.11月26日，Arrowhead Pharmaceuticals与Sarepta Therapeutics达成潜在超百亿美元的合作协议，合作范围覆盖5款临床阶段和2款临床前管线，以及针对罕见病、遗传性肌肉疾病、CNS、肺部疾病开发最多6个靶点的siRNA药物。这些事件显示了小核酸药物领域在2024年的活跃度和市场潜力，同时也反映了全球制药行业对于小核酸药物技术和产品的高度关注和投资热情。未来随着临床阶段产品的不断上市，修饰技术和递送技术的不断发展，适应症从遗传病等小人群适应症扩大到广泛人群适应症，整体市场将继续保持快速增长。 03 临床在研的小核酸药物据不完全统计，全球小核酸药物进入临床管线的约200个，以ASO和siRNA药物为主，正在开拓常见病领域，如慢性病、病毒感染、癌症和乙肝等（图3）。图3. 部分临床在研的小核酸药物代表性化合物 3.1 Ulefnersen Ulefnersen是由Ionis Pharmaceuticals开发一种ASO药物，用于治疗因融合肉瘤（FUS）基因突变引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者，近期，大冢制药与Ionis达成全球独家许可协议，获得生产和营销Ulefnersen的权利。 Ulefnersen目前正在进行国际多中心的3期临床试验，研究对象为FUS基因突变的ALS患者（12岁及以上），预计研究完成时间为2025年。一项针对25岁FUS p.525L ALS患者的同情使用授权下进行的首次人体研究中，使用了多个剂量的Ulefnersen，范围从20mg到120mg，共进行了12次输注，历时10个月。这项研究显示，在尸检组织中，野生型FUS和变异型FUS蛋白水平显著降低至接近无法检测的水平。在参与者去世前，临床数据表明ALSFRS-R下降速率显著减慢。 3.2 Pelacarsen Pelacarsen是由Ionis Pharmaceuticals原研的一款作用于Lp（a）的ASO药物，2019年，诺华从Ionis 获得Pelacarsen全球独家开发、制造和商业化权利授权。 Pelacarsen已在全球开展多中心临床III期研究，包括中国，且Pelacarsen在国内已获得 “突破性治疗药物”认定。此前，Pelacarsen的一下II期临床研究数据显示，其可以使Lp(a)降低80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以下。 Pelacarsen正在进行一项名为Lp(a) HORIZON的关键性3期临床试验，旨在评估Pelacarsen在减少心血管疾病和Lp(a)水平升高患者的心血管事件方面的安全性和有效性。该研究已完成共8323位受试者的入组，预计于2025年会有数据（图4）。图4. Pelacarsen的HORIZON实验方案 3.3 Danvatirsen Danvatirsen是Ionis和阿斯利康合作开发的一种靶向信号转导和转录激活因子3（STAT3）的ASO药物，可选择性与STAT3 mRNA结合，抑制转录本的翻译，用于治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。在日本进行的一项评估Danvatirsen作为单药治疗和与durvalumab联合治疗在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的I期研究结果显示，Danvatirsen在单药治疗和联合治疗中均显示出一定的疾病控制和部分反应，STAT3表达倾向于降低。一项评估Danvatirsen与免疫检查点抑制剂联合治疗效果的SCORES实验达到了主要终点，在非小细胞肺癌患者中，4/6（66.7%）的患者实现了4个月疾病控制，在胰腺癌患者中，4/23（17.4%）的患者实现了4个月疾病控制，展示了其在联合免疫检查点抑制剂治疗中的潜力和效果。 Danvatirsen正在进行一项名为PEMDA-HN的多中心、开放标签、随机的II期研究，该研究比较了Danvatirsen联合pembrolizumab与单独使用pembrolizumab在一线复发和/或转移性头颈鳞状细胞癌（RM HNSCC）中的疗效。该研究计划招募约81名PD-L1综合阳性评分（CPS）≥1的患者，以2:1的比例随机分组接受Danvatirsen和pembrolizumab联合治疗或单独使用pembrolizumab作为一线治疗。主要终点是客观反应率（ORR），关键次要目标包括安全性、额外的抗肿瘤活性评估（CR率、持续反应时间、疾病控制率、无进展和总生存期）和药代动力学。 3.4 Fitusiran Fitusiran是由赛诺菲与Alnylam公司联合开发的靶向作用于抗凝血酶III（ATIII）的皮下注射的siRNA疗法，通过降低抗凝血酶水平，促进凝血酶生成，重新平衡止血功能并预防出血。 Fitusiran采用了Alnylam Pharmaceutical公司的ESC-GalNAc偶联技术，因此在皮下给药时具有更强的效力和持久性，用于血友病A和血友病B成人和青少年患者的预防性治疗，无论患者体内是否产生凝血因子抑制物。 Fitusiran在两项3期ATLAS-A/B和ATLAS-INH随机对照试验中表现出显著效果，研究结果发表在《柳叶刀》和《柳叶刀-血液病学》杂志上，与对照组相比，Fitusiran预防治疗组患者的年化出血率降低了90%，在安全性上，报告的Fitusiran最常见不良事件与重度血友病A和血友病B基础疾病相关风险一致（图5）[2]。图5. Fitusiran在两项3期ATLAS-A/B和ATLAS-INH取得积极结果 2024年5月7日，Fitusiran注射液的上市申请获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的受理，有望实现中国率先上市 3.5 Zilebesiran Zilebesiran是由Alnylam研发的一种靶向肝脏表达血管紧张素原（AGT）的siRNA药物，由一个小干扰RNA与N-乙酰半乳糖胺（GalNac）配体共价链接组成，GalNAc能与肝细胞表面特异表达的蛋白受体结合，实现精准递送。 Zilebesiran可以大幅降低肝细胞AGT的生成量，同时经RNA干扰沉默复合体（RISC）反复循环利用而达到长效的作用，目前正处于临床2期研发阶段，用于治疗未满足高需求人群的高血压。 2023年7月24日，Alnylam宣布与罗氏达成战略协议，共同开发和商业化Zilebesiran，交易总额高达28亿美元，预付款达3.1亿美元。 Zilebesiran在两项2期临床试验KARDIA-1和KARDIA-2中均达到了主要终点。 KARDIA-1试验显示，单剂量的Zilebesiran在第3个月通过动态血压监测（ABPM）测量的24小时平均收缩压（SBP）显示出具有显著临床意义的降低（图6）。图6. KARDIA-1试验结果 KARDIA-2试验中，将Zilebesiran添加到标准治疗方案中，在第3个月显著降低患者的24小时平均收缩压（SBP），部分患者在6个月后随访时血压持续降低的效果仍能维持。小结小核酸药物突破了罕见病的局限，应用范围越来越宽，在癌症、慢性病等领域都有所应用并且临床都取得积极结果，随着技术的突破，未来必将有更多小核酸药物获批上市。随着不断获批的小核酸药物以及新的小核酸技术突破，小核酸药物市场有望突破百亿美元。参考文献 1.Investor presentation October 29, 2024, Novartis 2.Two fitusiran Phase 3 studies published in The Lancet and The Lancet Haematology highlight potential to address unmet needs across all types of hemophilia 3.Akshay S. Desai, M.D. et.al, Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension, N Engl J Med 2023;389:228-238 共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

寡核苷酸信使RNA核酸药物上市批准siRNA

2024-11-28

·健识局

国产创新药医保谈判意愿强烈：“没有医保身份，无法进医院”

11月28日上午，2024年国家医保目录调整结果正式出炉。国家医保局披露，今年参与谈判或竞价的共117种目录外药品，其中89种通过谈判或竞价成功，另有2种国家集采中选药品直接纳入，总计91种药品新增进入医保。总体上今年医保谈判成功率为分别为76%，平均降幅为63%，与往年基本相当。根据最新的国家医保目录，备受关注的阿斯利康的德曲妥珠单抗、康方生物的卡度尼利单抗、迪哲医药的舒沃替尼、戈利昔替尼、信达的托莱西单抗等均成功进入医保目录，但诺华的英克司兰钠遗憾落选，四款CAR-T产品全军覆没，冲关失败。整体来看，国产药品进医保的成果突出，本次新增91个药品，其中65个是国产品种，占比超过70%。进入医保目录向来是药品放量的关键通道，一年一度的国谈堪称医药界的“大考”。国家医保局医药管理司司长黄心宇介绍，绝大多数的创新药在进入目录后能够实现快速放量。监测数据表明，去年谈判新增的 105 个药品今年10月的销量较1月份增加了6倍。药企与医保方的“双向奔赴” “一片药也是大民生。患者用药是持续的，所以要算这个账。”这是今年医保谈判中，谈判专家穆安娜说的话。历年来的“灵魂谈判”让人印象深刻，今年的谈判现场也有很多交锋和来往。央视新闻报道了10月27日的谈判现场，医保局谈判专家和人福医药的代表谈判罕见病用药氯巴占片的场面。氯巴占片用于难治性癫痫，适用于2岁及以上Lennox-Gastaut综合征(LGS)患者癫痫发作的联合治疗。人福药业拿下了国产首仿。虽然起初定价并不算高，人均年治疗费用2000元左右。但由于需要长期用药，患者仍存在一定的经济负担。药企代表也表达了想进医保的强烈愿望：“没有医保身份确实无法进医院”。谈判过程中，企业首次报价2块4毛3一片，后来经专家引导，最终以每片2块1毛1成交。图源：央视新闻人福药业总裁杜文涛坦承：“没有医保准入或国谈这样一个身份，这个品种进医院会非常难。” 央视采访中，医保谈判专家感叹“在拆信封那一刻，我感觉空气是凝滞的，大家都是屏住呼吸的。”她提到的“信封”，装着的是医保方给出的谈判底价。一旦企业两次报价超过底价的1.15倍，则直接谈判结束，双方连价格磋商的机会都没有。此次氯巴占片顺利进入医保，对患者、药企双方都是一次共赢。杜文涛指出，氯巴占片在去年年初获批，到目前为止，在相应的目标医院的覆盖率，大概还不到20%。很多患儿家长要到省级以上的一些大医院里面去就医、去开药。进医保以后，基层医院的覆盖会做得更完善。纳入更有性价比的药品今年是医保目录常态化调整的第七年。每年都有很多创新产品被纳入医保目录。据正点财经报道，今年共38种FIC级别创新药纳入了医保目录。医保基金的支付水平、承受能力都受到了外界很高的关注。国家医保局分析指出，这些年国家集采等制度的推行后，为新药准入大概腾挪出了5000亿元的空间，给医保目录调整提供了非常重要的支撑。但医保支付仍处于“保基本”的定位。国家医保局医保中心副主任王国栋明确表示：“一些昂贵的，比如说细胞治疗、基因治疗的产品，仅仅依靠基本医保还难以做到完全的支撑。” 最新的医保谈判中，提升目录中药品质量和价值，坚持纳入更多、更有性价比的药品，逐渐成为医保目录调整的主基调。国家医保局医药管理司司长黄心宇披露，今年目录调整中，有一款用于重型精神病的针剂，每一针可以维持6个月，较原目录内每月注射一次的针剂，不仅依从性更好，也能够极大节省医疗资源的消耗。它的价格疗程费用较每月一剂次的药物，降低了30%以上。国家医保局指出，接下来将全面推进医保目录快速落地，例如要求各地定点医疗机构原则上于明年2月底之前召开药事会，根据新版的医保药品目录情况，及时调整本机构的用药目录。黄心宇指出，“对于有一些可能确实暂时进院比较难的药品，可以先通过在定点零售药店配备。医保能够跟医院予以相同的政策报销。” 今年以来，国家医保局陆续推进了网络售药监管、医保追溯码等强化药品流向监管的举措。黄心宇表示：“原则上从明年起，配备双通道药品的定点零售药店均需要通过电子处方流转中心来流转双通道的药品处方。同时，企业在今年年底目录落地前，要全部落实药品的追溯码，实现药品的全程可追溯，确保为医保基金安全打好基础。” 撰稿丨杨曦霞编辑丨江芸贾亭运营｜韩瑾睿减重版司美中国上市！专家提醒：千万不能通过非法渠道购买中国最老牌的中外合资药企，转让在即新事丨首款国产TROP2 ADC获批上市

细胞疗法免疫疗法医药出海带量采购

2024-11-27

·医药地理

百亿美元合作 | 天价小核酸药物能否惠及中国患者？

2024年11月26日，Arrowhead Pharmaceuticals与Sarepta Therapeutics达成合作协议，合作范围覆盖5款临床阶段和2款临床前管线，以及针对罕见病、遗传性肌肉疾病、CNS、肺部疾病开发最多6个靶点的siRNA药物。根据合作协议，Arrowhead公司将获得5亿美元的预付款和3.25亿美元的股权投资。此外，在接下来的5年里，公司还将收到2.5亿美元的额外款项。Arrowhead公司还将获得3亿美元与近期临床试验入组相关的里程碑付款，以及高达103亿美元的额外里程碑付款（每个项目可达17.2亿美元），并且将享有一定比例的销售收入分成。小核酸药物类型主要包括反义核酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）等。小核酸药物有许多优点，比如：它们能够针对特定的基因序列进行干预，具有高度的特异性，这使得该类药物可以精准地治疗疾病，减少副作用；作用机制相对明确，开发过程中可以利用现有的生物技术和平台，因此开发周期相对较短；可以针对多种疾病进行治疗，包括遗传性疾病、肿瘤、感染性疾病、神经系统疾病等；由于小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易产生耐药性；不受限于蛋白质的可成药性，理论上可以设计用于靶向任何感兴趣的基因，有望攻克尚无药物治疗的遗传疾病和其他难治疾病。近年来，小核酸药物被很多研究机构或业内人士认为是继小分子药物、抗体药物之后引领现代新药研发的第三次浪潮。据PDB数据库统计，小核酸药物2023全球制剂销售额TOP 10的产品中，美国Alnylam公司的SiRNA产品几乎占据半壁江山。其次，美国Ionis公司的ASO产品也占据两席。从销售额角度看，只有诺西那生钠注射液2023年全球销售额超过10亿美元，成为“重磅炸弹”产品。表：小核酸药物2023全球制剂销售额TOP 10 来源：PDB数据库，全球制剂销售此外，TOP 10产品中目前有两款在国内获批上市。 2016年12月，渤健开发的反义寡核苷酸（ASO）类药物诺西那生钠注射液（Nusinersen Sodium，商品名Spinraza）获FDA批准上市，成为全球首个脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗药物。SMA是一种常染色体隐性遗传性神经肌肉罕见病，以脊髓前角运动神经元退化变性和丢失导致的肌无力和肌萎缩为主要临床特征。SMA是造成婴幼儿死亡最常见的常染色体隐性遗传病之一，不同人群中的致病基因携带频率在1/40~1/50，新生儿的发病率约为1/10000。 2018年，诺西那生钠进入我国《第一批临床急需境外新药名单》。2019年4月，诺西那生钠注射液在我国获批上市，成为国内首款获批上市的ASO类药物。然而，一针70万元的天价让患者望而却步。 2021年医保谈判中，诺西那生钠价格从一针70万元砍至3.3万元，降价幅度高达95%，最终进入医保药品目录，惠及更多SMA患者。据PDB数据库显示，诺西那生钠进入医保目录后迅速放量，2022年在我国销售额达到7.57亿元，2023年略有下降为5.8亿元。图：诺西那生钠注射液国内销售额来源：PDB数据库，国内全渠道放大 2022年10月，国家药监局发布关于《仿制药参比制剂目录（第六十一批）》的通告（2022年第52号），将诺西那生钠注射液列入了参比制剂目录，为制药企业提供了高质量仿制指引。 2024年9月5日，国家药品审评中心网站显示，重庆药友制药有限责任公司提交了诺西那生钠注射液的4类仿制上市申请，成为该产品国内首家申报企业。未来随着仿制药的获批上市，诺西那生钠注射液的价格将进一步降低。图：诺西那生钠注射液药品注册申报信息来源：CDE官网实际上，越来越多的药企的研发方向逐渐从罕见病向慢性病过渡。小核酸药物通过其独特的作用机制、先进的递送系统和有效的化学修饰，实现了长效给药，提高了患者的依从性和治疗效果。 2023年8月22日，诺华/Alnylam开发的全球首款且唯一一款siRNA超长效降脂药物英克司兰Inclisiran（Leqvio）在中国获批上市。英克司兰是Alnylam基于其递送系统GalNAc研发设计的一款靶向PCSK9的siRNA基因疗法，最初于2020年12月在欧盟获批，用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常，并于2021年12月获得FDA批准上市。该药的用法为皮下注射，首次注射后，3个月再次注射，之后每6个月一次，一年仅用两次，这种给药频率大大提高药患者的依从性。英克司兰注射液通过N-乙酰氨基半乳糖（GalNAc）修饰的递送系统，可以实现肝脏靶向性递送。GalNAc与肝脏实质细胞表面的脱唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）高亲和力结合，引导药物进入肝脏细胞，并在细胞内形成内涵体，缓慢释放药物，从而实现长效降脂作用。据PDB数据库统计，2024年H1，英克司兰注射液在我国的销售额约为2840万元。目前，英克司兰每针9988元，推荐皮下注射给药，一年两针的总治疗费用不超过2万元。英克司兰已参加2024国家医保谈判，国家医保局将于11月28日（明天）上午十时在国家医保局召开2024年国家医保药品目录调整新闻发布会，谈判结果即将出炉。图：英克司兰钠注射液国内销售额来源：PDB数据库，国内全渠道放大截至目前，我国共有三款小核酸药物获批上市。除去诺西那生钠注射液和英克司兰钠注射液，还有一款是来自渤健的托夫生注射液。 2024年10 月 8 日，NMPA最新公示，渤健的托夫生注射液（tofersen）获批进口，用于治疗SOD1 基因突变的成人肌萎缩侧索硬化症 (ALS，“渐冻症”)。这是全球首个 SOD1-ALS 对因治疗药物，在国内通过免临床途径获批上市。托夫生是一种ASO类药物，通过与SOD1 mRNA结合引起SOD1 mRNA 降解，从而减少SOD1蛋白合成。该产品最初于2023年4月在美国获批上市，2024年5月获EMA批准用于ALS。此前，托夫生每剂售价为14230美元，第一年需使用 14 剂，总计199200美元（约合人民币 140 万）。渐冻症是一种罕见的进行性神经系统疾病，影响大脑和脊髓中的运动神经元，目前尚无法被治愈，治疗的主要目的是尽可能地延缓病情的发展和缓解患者的症状。其中，仅有约2%的患者是由于SOD1基因发生突变所导致的。托夫生注射液未来能否进入医保目录暂未可知。 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

siRNA上市批准引进/卖出核酸药物寡核苷酸

100 项与英克司兰钠相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	英克司兰钠	C10AX	DB14901

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
高胆固醇血症	日本	Novartis Pharma KK	2023-09-25
血脂障碍	中国	Novartis Pharma AG	2023-08-22
血脂障碍	中国	Novartis Europharm Ltd.	2023-08-22
原发性高脂血症	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2023-07-07
动脉粥样硬化	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2021-09-14
杂合子家族性高胆固醇血症	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2021-07-26
II型高脂蛋白血症	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2021-07-26
复杂性血脂异常	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2020-12-09
复杂性血脂异常	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2020-12-09
复杂性血脂异常	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2020-12-09
复杂性血脂异常	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2020-12-09
原发性高胆固醇血症	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2020-12-09
原发性高胆固醇血症	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2020-12-09
原发性高胆固醇血症	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2020-12-09
原发性高胆固醇血症	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2020-12-09

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
冠心病	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-07-08
冠心病	临床3期	中国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-07-08
冠心病	临床3期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-07-08
冠心病	临床3期	阿根廷	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-07-08
冠心病	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-07-08
冠心病	临床3期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-07-08
冠心病	临床3期	巴西	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-07-08
冠心病	临床3期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-07-08
冠心病	临床3期	智利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-07-08
冠心病	临床3期	法国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2022-07-08

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ESC2024	N/A	-	-	Inclisiran	積壓願製繭糧簾簾糧窪(齋壓網繭襯鏇艱齋鏇夢) = 憲範夢鬱鹽衊淵窪積構憲鑰製遞窪鏇鑰襯廠簾 (淵築襯願醖襯夢糧鏇網 ) 更多	-	2024-08-31
ESC2024	N/A	动脉粥样硬化斑块	-	High-intensity statin + optional ezetimibe	選齋夢鏇網鹹簾糧簾齋(糧鹹糧鏇築壓蓋壓艱齋) = 遞廠艱衊觸繭廠簾襯淵獵蓋鬱鏇製夢獵糧壓襯 (膚製蓋製醖選鬱膚顧憲 )	-	2024-08-30
ESC2024	N/A	动脉粥样硬化	-	Inclisiran first	窪廠襯鬱衊齋簾觸糧鬱(膚願夢觸廠範艱願製窪) = 襯鬱觸鹹夢餘襯鑰製願衊餘築鑰鑰淵獵鏇築鹹 (選膚鏇築網憲壓糧襯憲 )	-	2024-08-30
				Usual care	窪廠襯鬱衊齋簾觸糧鬱(膚願夢觸廠範艱願製窪) = 鏇窪製顧齋壓選壓壓齋衊餘築鑰鑰淵獵鏇築鹹 (選膚鏇築網憲壓糧襯憲 )
ESC2024	N/A	-	-	Inclisiran + Usual Care	壓網積壓襯構窪齋鏇餘(積繭鑰網醖憲繭鏇網膚) = Incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and serious TEAEs compared similarly between IF and UC for each subgroup (IF: 35.5−69.2%, UC: 34.2−84.2%, and IF: 3.2−16.9%, UC: 0.0−36.8%, respectively) 廠築壓淵遞願夢壓襯窪 (廠壓淵鹹餘醖鑰衊鏇構 )	-	2024-08-30
ESC2024	N/A	心血管疾病 \| 高脂血症	-	Inclisiran treatment	繭遞築觸鏇積憲糧鑰憲(顧顧鬱遞遞網鑰糧選鹹) = 鹹糧鹽蓋觸鏇夢鹽憲顧繭艱蓋築簾願餘範簾壓 (範獵夢鹽簾壓製窪憲夢 ) 更多	-	2024-08-30
				Placebo	繭遞築觸鏇積憲糧鑰憲(顧顧鬱遞遞網鑰糧選鹹) = 鹹鬱遞窪糧鏇觸鏇鹽衊繭艱蓋築簾願餘範簾壓 (範獵夢鹽簾壓製窪憲夢 )
NCT05763875 (V-MONO, NEWS) 人工标引	临床3期	动脉粥样硬化	-	Leqvio	簾壓選獵壓遞鬱廠繭餘(齋鹽襯鹽齋齋網選鹽鹹) = met its primary endpoints. 遞廠獵壓廠鏇簾糧膚遞 (淵廠遞鑰鹽觸觸膚鏇鹽 ) 达到	积极	2024-08-28
				Ezetimibe
NCT03814187 (ORION-8, Pubmed)	临床2/3期	纯合子家族性高胆固醇血症 \| 动脉粥样硬化 \| 杂合子家族性高胆固醇血症	3,274	Inclisiran	積餘鏇鬱鑰壓簾簾襯淵(衊醖壓願醖鏇糧餘選製) = 5.9% of inclisiran-treated patients 鑰製築鏇顧鏇製願選憲 (鑰鏇艱鏇選鑰選獵鬱醖 )	积极	2024-05-16
NCT04929249 (V- INITIATE, PRNewswire) 人工标引	临床3期	动脉粥样硬化	450	Leqvio	鏇鹹鹹蓋鬱壓繭鹹觸製(鹽夢淵糧鹽淵鏇廠鑰憲) = 鬱鹽衊鏇餘觸願簾鬱選繭窪齋鏇艱鹽膚鑰蓋選 (遞範積遞憲糧積膚鬱繭 ) 更多	积极	2024-04-06
NCT04807400 (SPIRIT, CTgov)	临床3期	高脂蛋白血症 \| 动脉粥样硬化	892	Background lipid lowering therapy+Inclisiran (Inclisiran)	鹽鹽醖顧鏇齋齋醖鑰網(壓憲獵簾簾憲網構顧壓) = 齋獵憲襯窪鑰襯選選憲觸遞簾觸衊窪膚選糧鹽 (願製糧廠繭壓衊蓋觸鬱, 構鬱顧觸廠壓顧鏇獵衊 ~ 繭積艱廠簾觸憲鏇壓鬱) 更多	-	2024-03-25
				Behavioural Support+Inclisiran (Inclisiran + BS)	鹽鹽醖顧鏇齋齋醖鑰網(壓憲獵簾簾憲網構顧壓) = 獵夢膚齋選衊餘齋醖獵觸遞簾觸衊窪膚選糧鹽 (願製糧廠繭壓衊蓋觸鬱, 遞積窪餘艱醖淵構鏇製 ~ 艱鏇遞憲繭窪繭範網窪) 更多
NCT03851705 (ORION-5, Pubmed) 人工标引	临床3期	纯合子家族性高胆固醇血症	56	Inclisiran sodium 300 mg	積襯構選鏇鹽鏇構醖築(淵製鏇積鑰範製繭廠構) = 範襯壓鹹餘鏇窪齋膚艱廠襯鹽艱糧觸遞積製網 (鏇鑰構衊積範鹹繭憲構 ) 更多	不佳	2024-01-30
				Placebo	積襯構選鏇鹽鏇構醖築(淵製鏇積鑰範製繭廠構) = 鑰襯壓築襯鹽積艱構簾廠襯鹽艱糧觸遞積製網 (鏇鑰構衊積範鹹繭憲構 ) 更多