Ezetimibe

门诊经常看到这样的检查报告，那么这样的检查是否必要，这样的结果该如何处理？ 图. 颈动脉超声报告 1、颈动脉斑块筛查是否必要？ 2015 年中国心血管病报告显示，脑卒中是目前我国城乡居民的首位死因，脑卒中患者中缺血性卒中占 80% 左右，其中 25%～30% 的颈动脉狭窄与缺血性脑卒中有着密切的关系。而颈动脉狭窄的主要病因是动脉粥样硬化，约占 90% 以上。 因此 2014 年中华医学会健康管理学分会和《中华健康管理学杂志》共同发布了《健康体检基本项目专家共识》，将颈动脉超声检查作为筛查体检人群心血管病风险的推荐项目。 我国卫生计生委办公厅印发的《心血管疾病高危人群早期筛查和综合干预项目管理办法（试行）》中也将颈动脉超声检查作为心血管高危人群筛查项目。 2、颈动脉斑块筛查方法 颈动脉斑块筛查方法包括血管造影、经颅多普勒、磁共振、CTA 等，虽然血管造影是诊断的金标准，但颈动脉超声检查属无创性检查，成本低、敏感度高、便捷、可重复性好，其可作为筛查首选的检查方法。 通过超声可以诊断动脉狭窄或闭塞的部位和程度并判断斑块的稳定性。 01. 颈动脉狭窄超声评价标准 注：PSV 收缩期峰值血流速度；EDV 舒张末期血流速度；PSVICA/PSVCCA 颈内动脉 PSV 与颈总动脉 PSV 的比值 02. 颈动脉斑块的测定 在颈动脉分叉处近心端 1.0～1.5 cm 处，避开颈动脉斑块，测量内膜前缘到外膜前缘的垂直距离为颈动脉内中膜厚度（IMT）。 颈动脉 IMT ≥ 1.0 mm 或分叉处 IMT ≥ 1.2 mm 为内中膜增厚；当 IMT 局限性 ≥ 1.5 mm，大于周围正常 IMT 值至少 0.5 mm，或大于周围正常 IMT 值 50% 以上，且凸向管腔的局部结构变化，可定义为动脉粥样硬化斑块形成。 图. 颈动脉内中膜厚度的测量方法（颈动脉血管腔内膜面的前缘到中膜-外膜面的前缘垂直距离） 图. 斑块的测量方法（图 4A 为纵切面、图 4B 为横切面） 03. 颈动脉斑块稳定性的测定 通过斑块的形态、内部回声、表面纤维帽完整性等评估斑块是否稳定。以血管壁回声作为参照，斑块内组织成分的含量不同，颈动脉斑块可分为低回声、等回声、强回声及混合回声斑块。 强回声斑块因含有大量钙化而较稳定，对应「硬斑块」；回声均匀的斑块多为单纯的纤维性斑块；不稳定斑块其内部回声不均匀，见大片无回声或极低回声区时，可能存在溃疡、出血、脂质成分大片坏死等改变，具有破裂倾向，易发生血栓和（或）可能迅速发展为责任病变，与缺血性脑血管病密切相关，又称「易损斑块」，对应「软斑块」。 不规则型（纤维帽不完整）、斑块内新生血管形成和溃疡型斑块（纤维帽破裂不完整，形成「火山口征」，彩色血流多普勒显示有血流进入）也为易损斑块。 易损斑块经积极治疗可转变为稳定斑块，反之，稳定性斑块未得到及时治疗，也可能转变为易损斑块，因此，有效评估斑块的稳定性对临床决策至关重要。 颈动脉斑块定量分析增加了传统心血管疾病风险因素评估心血管疾病风险的预测价值。对轻、中度无症状性颈动脉狭窄患者，建议每年进行颈动脉超声检查随访，动态评估斑块进展和卒中风险。 图. 强回声斑块（箭头所示） 图. 低回声斑块（箭头所示） 图. 混合回声斑块（箭头所示） 3、颈动脉斑块临床表现 本病好发于中老年人，大部分早期颈动脉狭窄/斑块患者没有临床症状。 01. 无症状性颈动脉狭窄 既往 6 个月内无颈动脉狭窄所致的短暂性脑缺血发作（TIA）、卒中或其他相关神经症状，只有头晕或轻度头痛的临床表现视为无症状性颈动脉狭窄。 02. 有症状性颈动脉狭窄 既往 6 个月内有 TIA、一过性黑矇、患侧颅内血管导致的轻度或非致残性卒中等临床症状中一项或多项（如思维模糊、体位性眩晕、双眼失明、共济失调、头晕、眩晕等）的颈动脉狭窄称为有症状性颈动脉狭窄。 03. 体格检查 部分颈动脉狭窄患者颈动脉搏动减弱；在双侧颈三角及锁骨上方，部分患者可闻及血管杂音。 一般来说，音调高、时间长的杂音提示狭窄严重，但轻度狭窄和完全闭塞前可由于血流速度变慢而没有杂音。所有颈动脉狭窄患者都要进行神经系统体格检查。 4、颈动脉斑块的防治 01. 健康的生活方式 颈动脉斑块的危险因素包括高血压、吸烟、糖尿病、高脂血症等，因此健康的生活方式主要包括合理膳食，身体活动，控制体重，戒烟和限制饮酒等，减少高血压、高脂血症等心血管危险因素。非空腹血糖控制于 11.1 mmol/L 以下，治疗期间糖化血红蛋白 ＜ 7%。 02. 药物治疗 对无症状性和症状性颈动脉狭窄均应进行药物治疗，其中抗血小板治疗、降压治疗和他汀类药物治疗为其三大基石。 1）抗血小板治疗 针对颈动脉中度及以上狭窄患者均推荐行抗血小板治疗，常用药物为阿司匹林，阿司匹林不耐受者，可选用氯吡格雷等其他药物。 针对斑块很小，没有形成明显狭窄（狭窄 < 50%），且不合并冠心病、脑梗和下肢动脉严重狭窄等情况，可暂不予阿司匹林治疗。 2）降压治疗 高血压是脑卒中最重要的危险因素，降压治疗能有效降低卒中风险。普通高血压患者控制目标为 < 140/90 mmHg，合并糖尿病者应将血压进一步降低至 < 130/80 mmHg。 各类降压药物都可使用，钙离子拮抗剂对预防卒中有一定优势。 3）他汀类药物治疗 • 对于单纯颈动脉内中膜增厚患者，如果血脂在正常范围内，且无冠心病、脑梗、糖尿病等情况，不建议使用他汀类药物治疗； • 对于颈动脉不稳定斑块或斑块伴狭窄 50% 以上者，无论是否有缺血性脑卒中症状及血脂是否异常，均建议使用他汀类药物治疗，控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）< 1.8 mmol/L； • 对于颈动脉斑块伴狭窄 50% 以下者，无缺血性脑卒中症状，血脂在正常范围以内，可根据斑块的稳定性和用药风险效益比个体化考虑是否选用他汀类药物。 • 对于颈动脉斑块患者，如果近期发生缺血性脑卒中，建议强化他汀类药物治疗，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≤ 1.8 mmol/L。 他汀类药物单药治疗不能达标时，可联用依折麦布等其他降脂药物。当患者为高甘油三脂血症时，可考虑给予烟酸类或者贝特类降脂药。 03. 血管重建 颈动脉血管重建包括颈动脉内膜切除术（carotid endarterectomy，CEA）和颈动脉支架术（carotid artery stenting，CAS）。指南推荐： • 对症状性颈动脉狭窄 70～99% 的患者，可考虑行 CEA 或 CAS； • 对症状性颈动脉狭窄 50～69% 的患者，同样可考虑行 CEA 或 CAS； • 对非症状性颈动脉狭窄 ≥ 70% 的患者，在充分评估患者手术风险和获益比的情况下，且在围术期致残或致死率能够控制在 3% 以下时，可考虑行 CEA 或 CAS； 行 CAS 治疗的患者，术前应给予阿司匹林和氯吡格雷联合治疗，术后两者联用至少 3 个月。 综上所述，颈动脉粥样硬化斑块是全身性动脉硬化在颈动脉的表现，因此对高危人群应定期筛查，及时治疗，以降低心脑血管事件的发病率。 本文首发于丁香园旗下专业平台：丁香园心血管时间 排版：ly 参考文献： 1. 中国头颈部动脉粥样硬化诊治共识. 中华医学会神经病学分会   中华医学会神经病学分会脑血管病学组《中华神经科杂志》 2017 年 50 卷 8 期  572-578 页   2. 中国健康体检人群颈动脉超声检查规范.《中华健康管理学杂志》 2015 年 4 期  254-260 页 3. 头颈部血管超声若干问题的专家共识 (颈动脉部分). 国家卫生健康委员会   脑卒中防治专家委员会   血管超声专业委员会   中国超声医学工程学会   浅表器官及外周血管超声专业委员会   等  《中国脑血管病杂志》 2020 年 17 卷 6 期  346-352 4. 颈动脉粥样硬化斑块的风险评估与防治策略. 李伟   龚涛   《中华全科医师杂志》 2022 年 21 卷 2 期  101-104 页 5. 颈动脉狭窄诊治指南. 中华医学会外科学分会血管外科学组《中国血管外科杂志（电子版）》 2017 年 9 卷 3 期  169-175 页   6. 超声诊断颈动脉粥样硬化斑块的方法和规范化应用. 李艳   任俊红《中华全科医师志》 2022 年 21 卷 2 期  105-108 页 7. 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 2014. 中华医学会神经病学分会   中华医学会神经病学分会脑血管病学组   《中华神经科杂志》 2015 年 48 卷 4 期  258-273 页 8. 中国缺血性脑血管病血管内介入诊疗指南 2015. 中华医学会神经病学分会 中华医学会神经病学分会脑血管病学组等《中华神经科杂志》2015 年 48 卷 10 期 830-837 页

– 两项关键性 研究均在最大耐受性脂质调节疗法的基础上，实现了LDL-C最小二乘均值的降低，达到了主要终点，并且具有高度的统计学意义（p<0.0001） – 在BROADWAY（Obicetrapib单药治疗）试验中， 约50% 的患者 以及 在TANDEM（Obicetrapib与Ezetimibe的固定剂量组合）试验中，超过70%的患者达到了LDL-C低于55 mg/dL的目标 – 在BROADWAY试验中，使用 Obicetrapib 治疗的患者，其主要不良心血管事件的发生率在一年内降低了21% -- 在这两项研究中，Obicetrapib单药治疗以及与 Ezetimibe 的固定剂量组合均表现出良好的耐受性 意大利佛罗伦萨 2024年12月18日 /美通社/ -- Menarini Group今天宣布了由NewAmsterdam Pharma Company N.V.（纳斯达克股票代码：NAMS；或称为“NewAmsterdam”或“公司”）赞助的两项临床3期试验——BROADWAY（NCT05142722）和TANDEM（NCT06005597）的积极顶线数据。NewAmsterdam是一家处于临床后期的生物制药公司，专注于为那些现有疗法效果不佳或耐受性差的心血管疾病（CVD）患者，特别是那些低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高的患者，开发口服非他汀类药物。 BROADWAY临床3期试验（NCT05142722）旨在评估10毫克Obicetrapib对于成年患者的疗效，这些患者患有杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和/或已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），尽管他们已经接受了最大耐受量的降脂治疗，但其LDL-C水平仍未得到充分控制。 TANDEM临床3期试验（NCT06005597）旨在评估10毫克Obicetrapib和10毫克Ezetimibe固定剂量组合对患有HeFH和/或ASCVD或多种ASCVD风险因素的成年患者的影响，这些患者尽管接受了最大耐受量的降脂治疗，但其LDL-C水平仍未得到充分控制。 在BROADWAY试验中，主要终点是比较10毫克Obicetrapib与安慰剂相比，从基线到第84天时LDL-C百分比变化的最小二乘均值。 主要终点已达到统计学显著性标准，表现为LDL-C降低33%（p<0.0001）。 第84天LDL-C百分比变化： Placebo (n=844) Obicetrapib 10 mg (n=1686) Difference Mean -2 % -35 % -33 % Median -4 % -40 % -36 % LS mean +3 % -30 % -33 % 观察到的其他生物标志物变化，包括高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的升高，以及非HDL-C、脂蛋白(a)（Lp(a)）、载脂蛋白B（ApoB）和载脂蛋白A1（ApoA1）水平的降低，均呈现积极趋势，且与先前临床试验的数据一致。 作为安全性分析的一部分，重点监测了特别关注的关键不良事件（AE）。 在这些不良事件中，Obicetrapib未对血糖控制和肾功能产生负面影响。 此外，BROADWAY试验对包括死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风和冠状动脉血运重建在内的主要不良心血管事件（MACE）进行了裁定，结果显示， 使用Obicetrapib的患者在这些事件上的风险降低了21%。 主要不良心血管事件表： Placebo (n = 844) Obicetrapib 10 mg (n= 1686) Hazard Ratio 95% CI All-cause mortality – no. (%) 12 (1.4) 19 (1.1) 0.83 (0.40-1.71) Coronary heart death – no. (%) 5 (0.6) 8 (0.5) 0.80 (0.26-2.44) First 4-point MACE – no. (%) 44 (5.2) 70 (4.2) 0.79 (0.54-1.15) 4-point MACE： 包括 死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、冠状动脉血运重建 。 MACE并非BROADWAY试验的主要或次要评估终点。 总体而言，Obicetrapib显示出良好的耐受性，其安全性数据（包括血压水平）与安慰剂组相当。 Obicetrapib组的治疗中断率为11.1%，安慰剂组为12.4%。 下表总结了治疗期间新出现的不良事件（TEAE）、与研究药物相关的TEAE，以及治疗期间新出现的严重不良事件（TESAE）的发生率。 Placebo (n=8 43) Obicetrapib 10 mg (n=1 ,685) Any TEAEs – no. (%) 513 (60.9) 1007 (59.8) Any trial drug related TEAEs – no (%) 39 (4.6) 76 (4.5) Any TEAEs leading to discontinuation of trial drug – no. (% 43 (5.1) 68 (4.0) Any TESAEs – no. (%) 117 (13.9) 211 (12.5) TANDEM试验的共同主要终点包括：在治疗84天后，固定剂量组合与每种单药治疗组相比，LDL-C水平相对于基线的百分比变化；以及在第84天后，10毫克Obicetrapib与安慰剂相比的LDL-C水平变化。 次要终点包括其他生物标志物相对于基线的百分比变化，涵盖了Lp(a)、非HDL-C和APO B等。 TANDEM试验成功达成了所有共同主要终点，其中，固定剂量组合Obicetrapib与Ezetimibe在第84天实现了相较于安慰剂的最小二乘均值降低48.6%的显著效果（p < 0.0001）。 第84天LDL-C百分比变化 Ezetimibe (n=101) Obicetrapib (n=102) Obicetrapib and Ezetimibe FDC (n=102) Day 84 – from placebo Mean % -23.3 -35.5 -52.2 Median % -22.6 -37.2 -54.0 LS mean % -20.7 -31.9 -48.6 Comparison to pbo - (p<0.0001) (p<0.0001) Comparison to eze 10 mg - - (p<0.0001) Comparison to obi 10 mg - - (p=0.0007) 在试验中，Obicetrapib和Ezetimibe的固定剂量组合表现出良好的耐受性，安全性数据与安慰剂相当。 下表总结了与研究药物相关的治疗期间新出现的不良事件（TEAE）和严重不良事件（TESAE）。 Placebo (n=102) Ezetimibe (n=101) Obicetrapib (n=102) Obicetrapib / Ezetimibe FDC (n=102) Any study drug-related TEAEs 4 (3.9 %) 3 (3.0 %) 7 (6.9 %) 3 (2.9 %) Any study drug-related TEAEs leading to discontinuation of study drug 2 (2.0 %) 1 (1.0 %) 6 (5.9 %) 1 (1.0 %) Any study drug related TESAEs 0 (0.0 %) 0 (0.0 %) 0 (0.0 %) 0 (0.0 %) “心血管疾病（CVD）是导致全球死亡的首要原因，估计每年夺走1,790万人的生命。 尽管降脂疗法已广泛应用，但与心血管疾病相关的死亡人数仍在上升，患者的LDL-C水平仍高于目标值，许多患者未能达到指南推荐的LDL.C目标。 患者及其医生需要更多的选择。 我们非常高兴，BROADWAY和TANDEM数据以及之前公布的BROOKLYN数据证实，Obicetrapib作为单药治疗或与Ezetimibe固定剂量组合，能够显著降低LDL-C水平，并帮助患者达到推荐的治疗目标。 这是我们承诺为欧洲心血管疾病患者提供服务的一个重要里程碑，也是抗击心血管疾病的潜在首创低剂量、每日一次口服治疗的开端，更是我们公司30多年来的使命。” Menarini Group首席执行官Elcin Barker Ergun表示 。 BROADWAY关键性临床3期试验设计 这项为期52周的全球性关键性3期随机双盲安慰剂对照多中心研究，评估了10毫克Obicetrapib作为最大耐受量降脂疗法的辅助治疗，与安慰剂相比，在LDL-C未得到充分控制的ASCVD和/或HeFH患者中的疗效和安全性。 该研究在北美、欧洲、亚洲和澳大利亚的多个地点进行。 共有2,530名患者按2:1的比例随机分配，接受10毫克Obicetrapib或安慰剂，每日一次口服给药，可在就餐时服用，也可空腹服用，持续52周。 尽管在筛查期间近70%的患者报告使用高强度他汀类药物，但Obicetrapib治疗组患者的平均基线LDL-C水平约为100 mg/dL。 女性约占研究人群的34%，基线时参与者的中位年龄为65岁。 主要终点是与安慰剂相比，10毫克Obicetrapib在84天后LDL-C相对于基线的百分比变化，插补分析显示降低33%。 次要终点包括与安慰剂相比，10毫克Obicetrapib在第84天时ApoB、Lp(a)、ApoA1、HDL-C、非HDL-C、总胆固醇和甘油三酯的基线百分比变化，以及在第180天和第365天LDL-C水平的百分比变化（分别为-34%和-24%，且p<0.0001）。 其他结果指标包括从随机化到首次确认Obicetrapib组与安慰剂相比发生MACE的时间。 该试验还评估了Obicetrapib的安全性和耐受性情况。 TANDEM关键性临床3期试验设计 这项关键性的3期随机双盲四组安慰剂对照多中心研究，评估了10毫克Obicetrapib与10毫克Ezetimibe固定剂量组合对LDL-C水平的影响，并与10毫克Ezetimibe、10毫克Obicetrapib单药治疗及安慰剂进行了比较。 该研究在美国多个研究中心进行，共纳入407名患者，这些患者患有HeFH和/或ASCVD，或ASCVD风险等效症，且基线LDL-C水平至少为70 mg/dL。患者按1:1:1:1的比例随机分配，接受10毫克Obicetrapib与10毫克Ezetimibe固定剂量组合、10毫克Obicetrapib、10毫克Ezetimibe或安慰剂，治疗期为84天。 尽管约74%的患者在筛查期间报告高强度使用他汀类药物，但Obicetrapib-Ezetimibe治疗组患者的平均基线LDL-C为97 mg/dL。 除了测量共同主要终点和次要终点外，该试验还对Obicetrapib的安全性和耐受性进行了评估。 Obicetrapib的全球关键性3期项目 Obicetrapib全球关键性3期临床开发项目包括四项研究，涉及12,250多名患者，其中三项研究针对Obicetrapib单药治疗，一项针对Obicetrapib与Ezetimibe的固定剂量复方制剂（FDC） ： BROOKLYN评估了Obicetrapib对HeFH患者的疗效，这些患者尽管接受了最大耐受量的降脂治疗，但其LDL-C水平仍未得到充分控制（NCT05425745）。 该研究于2023年4月完成了350多名患者的入组工作。 2024年第三季度报告的顶线数据。 BROADWAY评估了Obicetrapib在已确诊ASCVD和/或HeFH的成年患者中的疗效，这些患者尽管正在接受最大耐受量的降脂治疗，但其LDL-C水平仍未得到充分控制（NCT05142722）。 该研究于2023年7月完成了2,500多名患者的入组工作。 该公司于2024年第四季度报告的顶线数据。 TANDEM评估了Obicetrapib作为FDC片剂的一部分，与非他汀类口服降低LDL疗法药物Ezetimibe联合使用，针对已确诊的ASCVD患者或存在多种ASCVD风险因素及/或HeFH的患者，这些患者尽管接受了最大耐受量的降脂治疗，但LDL-C仍未得到充分控制（NCT06005597）。  该研究于2024年7月完成了400多名患者的入组工作。 2024年11月报告的顶线数据 PREVAIL是一项心血管预后试验（CVOT），旨在评估Obicetrapib对于有ASCVD病史的患者的疗效，这些患者尽管接受了最大耐受量的降脂治疗，但其LDL-C水平仍未得到充分控制（NCT05202509）。 该研究于2024年4月完成了9,500多名患者的入组工作。 关于Obicetrapib Obicetrapib是一种正在开发的新型口服低剂量CETP抑制剂，旨在克服目前降低LDL疗法的局限性。 在ROSE2、TULIP、ROSE等2期试验，以及BROOKLYN、BROADWAY和TANDEM等3期试验中，评估了Obicetrapib作为单药治疗或联合治疗的效果，结果显示，Obicetrapib在统计学上具有显著降低LDL的作用，且其副作用与安慰剂相似。 3期研究心血管结果试验PREVAIL于2022年3月启动，旨在评估Obicetrapib降低主要不良心血管事件发生率的潜力，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风和非选择性冠状动脉血运重建。 PREVAIL的入组工作于2024年4月完成，随机分配了9,500多名患者。 关于Menarini Group Menarini Group是一家领先的跨国制药及诊断公司，营业额达47亿美元，员工超过17,000人。 公司专注于未满足需求较高的治疗领域，产品涉及心脏病、肿瘤、肺病、肠胃病、传染病、糖尿病、炎症和镇痛。 Menarini拥有18个生产基地和9个研发中心，产品畅销全球140个国家和地区。 如需了解更多信息，请访问 www.menarini.com。 关于NewAmsterdam NewAmsterdam Pharma（纳斯达克股票代码：NAMS）是一家处于后期阶段的生物制药公司，致力于改善代谢性疾病患者的治疗效果，尤其是在现有疗法不足或耐受性差的领域。 我们力求满足对安全、耐受性佳、便捷的降低LDL疗法的巨大需求。 在多项3期研究中，NewAmsterdam正在研究Obicetrapib，这是一种口服、低剂量、每日一次的CETP抑制剂。该药物可以单独使用，也可以与Ezetimibe组成固定剂量组合，作为降低LDL-C的疗法。这些疗法旨在作为他汀类药物的辅助治疗，适用于LDL-C水平升高且存在CVD风险的患者，尤其是对于那些现有疗法效果不佳或耐受性差的患者。