Atorvastatin strontium

2004年，辉瑞用于心血管疾病的阿托伐他汀（Lipitor）销量首次突破100亿美元，成为医药史上首个“百亿美元分子”，并连续7年维持百亿美元销售水平。 2012年，由于2011年底的专利到期，辉瑞阿托伐他汀（Lipitor）遭遇仿制药冲击，年销售开始明显下滑，腰斩至55.5亿美元。 2013年，上市十年的类风湿性关节炎药物修美乐Humira（阿达木单抗）销量持续增长，成为历史上第二款“百亿美元分子”，并在2016年专利到期后，仍能保持高速增长，并于2021年首次突破200亿规模，累计为艾伯维带来超2000亿美元的收入。 此后数年，10亿美元分子不再是全球制药企业对爆款单品的唯一定义，在其之上还有“百亿美元分子”的概念。而过程中，由10亿美元分子向百亿美元分子转变的趋势，也极大地推动了全球制药企业的新药研发热情。 2024年百亿美元俱乐部 排序 名称 销量 （亿美元） 技术类型 适应症 企业 1 Keytruda（帕博利珠单抗） 294.8 单抗 抗肿瘤(多种癌症) 默沙东 2 Ozempic（司美格鲁肽） 292.96 GLP-1 降糖、减重 诺和诺德 3 Mounjaro（替尔泊肽） 164.66 GLP-1 降糖、减重 礼来 4 Dupixent（度普利尤单抗） 141.5 单抗 哮喘、湿疹、慢性阻塞性肺疾病 赛诺菲/再生元 5 Eliquis（阿哌沙班） 133.3 小分子药 抗凝血 BMS/辉瑞 6 Biktarvy（三合一单片制剂） 130 小分子药 HIV治疗 吉利德 7 Jardiance（恩格列净） 118 小分子药 糖尿病、心衰、慢性肾病 礼来/勃林格殷格翰 8 Skyrizi（利生奇珠单抗） 117.2 单抗 银屑病 艾伯维 9 Darzalex（达雷妥尤单抗） 116.7 单抗 多发性骨髓瘤 强生 10 Stelara（乌司奴单抗） 103.6 单抗 银屑病 强生 11 Opdivo（纳武利尤单抗） 101.3 单抗 抗肿瘤(多种癌症) BMS/Ono 12 Kaftrio（三联合疗法） 100 小分子药 囊性纤维化 Vertex 数据来源：企业年报、公开数据整理 当然，更关键的是，20年时间里，百亿美元俱乐部中也迎来了越来越多成员，直至2024年，全球领域已有12款药品销量超百亿美元，阵容再次扩大。 驱动因子决定爆款 首先，就2024年百亿美元分子的市场驱动因素进行分析，不同畅销药品销量背后的核心逻辑有着明显不同，通过部分“百亿美元分子榜”中具备代表性的产品可以进行简单的分析： Keytruda与Opdivo：此类抗肿瘤产品，其显著的治疗效果必定是驱动销量增长的基础条件；其次，此类品种的高销量多依靠不断完成适应症扩展得以实现，比如‌Keytruda目前在美国已获得了49项适应症批准；最后，当前医疗大环境下，肿瘤免疫疗法的发展契机也为抗肿瘤疗法销量增长提供了有力支持。 Semaglutide与Tirzepatide：作为GLP-1最具代表性的产品，其市场驱动的主要因素，一者是在控糖方面的突破性疗效，二者则是社会对减肥和健康管理需求的增加，导致其减重处于了资本风口。 Dupixent（度普利尤单抗）：其销量背后的驱动因素除了其独特的作用机制外，更在于其适应症的不断扩展，截止目前其不仅覆盖特应性皮炎、哮喘等6大适应症，更是在去年被FDA批准用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD），成为首个获批治疗该适应症的生物制剂，开启了COPD“对因治疗”的第一枪。 Eliquis（阿哌沙班）：其2024年巨大销量的背后，其实是Eliquis临床、支付与竞争的三角共振结果，临床方面长期安全性数据巩固一线地位、支付方面医保政策倾斜与新兴市场放量、竞争方面Eliquis在安全性方面的临床优势。 Biktarvy（三合一单片制剂）：用于HIV这样小众疾病的治疗，Biktarvy成功的主要原因在于以革命性疗效实现产业垄断，加之HIV治疗领域强大的治疗意愿。 Jardiance（恩格列净）：礼来和勃林格殷格翰的Jardiance（恩格列净）由于心脏、肾脏的获益，2024年销售额预计将超过百亿美元。另外阿斯利康的达格列净也增长迅速，销售额近80亿美元。 Skyrizi（利生奇珠单抗）：Skyrizi销量超百亿美元的驱动因素，一者是银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎等自免大品种适应症患者的庞大基数，另一个则是其显著的疗效的疗效与安全性。 总体而言，导致系列产品上榜“百亿美元分子”的原因大多并非单一元素，但归纳之下，庞大的市场需求、多适应症扩展、显著的临床疗效与较高的付费意愿则是绝大多数产品成功的关键。 四款新药“首次”上榜 关于百亿美元的概念，用医药行业熟知的例子来讲，其相当于2023年中国License out首付款规模的2.83倍，更相当于2023年中国医药行业IPO募资总额的5-6倍，这还仅仅只是“百亿美元俱乐部”的入榜门槛，更别提榜首近300亿美元的“药王规模”。 而值得注意的是，除了上文中所提到的“12款药品销量超百亿美元”，2024年百亿美元俱乐部最大的变化其实在于有4款药物在2024年首次销售额突破百亿美元，其分别是位于TOP3的替尔泊肽系列（164.66亿美元）、位于TOP8的利生奇珠单抗（117.18亿美元）、位于TOP9的达雷妥尤单抗（116.7亿美元）、TOP12的Kaftrio/Trikafta（100亿）。 数据来源：企业年报、公开数据整理 礼来-替尔泊肽（164.66亿美元） 2023年之后，礼来的替尔泊肽正式分为了降糖（Mounjaro）与减重（Zepbound）两个版本，其2024年分别创造115.4亿美元与49.26亿美元的销售额，全年共计销售额为164.66亿美元，同比上涨208.41%，首次上榜即位列百亿美元分子榜TOP3。 图片来源：礼来官网 而减肥版替尔泊肽（Zepbound）问世即进入爆发期，在头对头试验中碾压司美格鲁肽，成为2024年礼来最大业绩增量。同时除了降糖和减重适应症，礼来还在探索替尔泊肽用于其他疾病治疗的可能性，在研适应症包括阻塞性睡眠呼吸暂停、代谢相关脂肪性肝炎等8个疾病，已经开展临床研究数量超过140个，2024年12月，更是在美获批阻塞性呼吸睡眠（OSA），有望为未来业绩增长增添新动力。 更关键的是，替尔泊肽的化合物专利（授权公告号CN107207576B）申请日为2016年1月，预估于2036年到期，这表示其短期内都无需担心来自其生物类似药的威胁，尚有相当长的生命周期。但是，GLP-1类药物天然劣势也是替尔泊肽未来最大的业绩风险点，在目前小分子GLP-1产品研发成为大趋势的前提下，能否扛住压力也令人期待。 艾伯维-利生奇珠单抗（117.18亿美元） 继2019年欧洲失去专利保护后，“前药王”修美乐（Humira）的销售额就一路下滑，艾伯维也因此迫切需要大力扶持下一个接棒者，目前来看Skyrizi明显具备了相关潜质。 数据来源：艾伯维年报、公开数据整理 2024年，得益于其在炎症性肠病和皮肤病治疗等领域广泛的应用前景，Skyrizi（利生奇珠单抗）全球销售额首次突破100亿美元，同比增长50.9%。 作为一款靶向IL-23（白介素-23）的单克隆抗体，Skyrizi通过阻断 IL-23 信号通路，抑制与炎症相关的 T 细胞激活，从而有效减少炎症反应和皮肤症状。目前，Skyrizi正处于狂揽自免适应症阶段，斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎已先后被其拿下，未来有望在更多大品种自免适应症方面发力。 而市场方面，Skyrizi与其他 IL-23 抑制剂（如 Tremfya）相比，具备明显竞争优势，比如给药频率更低（每 12 周一次）、有效性更强（头对头研究中显著优于 TNF-α 抑制剂Humira）。但同时，另一层面上自免市场越来越火热的同时，其内卷问题也无法避免，而IL-23被称为最卷靶点之一，不仅被强生、艾伯维、礼来等巨头都被裹挟其中，且临床阶段还有大量管线处在临床开发阶段，而Skyrizi要想从中杀出重围，难度可想而知。 更关键一点， IL-23靶向注射剂患者顺应性不足的局限性很大程度上影响了Skyrizi的市场天花板，如今，随着全球越来越多IL-23口服药物的布局，比如强生/Protagonist首个口服IL-23受体的靶向口服肽JNJ-2113，某种程度也可能成为该领域的BIC产品，这一点上艾伯维或许还需要尤为注意。 强生-达雷妥尤单抗（116.7亿美元） 2016年，Darzalex获FDA批准，用于联合来那度胺和地塞米松或联合硼替佐米和地塞米松治疗既往至少接受过一种治疗的多发性骨髓瘤（MM）患者。作为首个针对CD38靶点的全人源化单抗，其高亲和力、高特异性及低毒副作用的特点，使得患者在使用过程中不仅能够获得更好的疗效，还能减少不良反应的发生。 数据来源：强生年报、公开数据整理 市场层面，强生Darzalex在一众多发性骨髓瘤疗法中脱颖而出，销量逐年上涨，直至2024年，其全球销售额达116.70亿美元，同比增长19.8%，首次突破百亿美元大关，位列百亿美元分子榜TOP9。 但Darzalex逐年取得亮眼业绩的同时，也使CD38靶点的热度再次提升，逐渐内卷起来。首先，赛诺菲的Sarclisa作为全球第2款获FDA批准的抗CD38抗体药物，实力同样不容小觑。另外天境生物引入的菲泽妥单抗、康诺亚的CM313、尚健生物的双抗SG2501、武汉友芝友双抗Y150等等也是未来Darzalex的直接竞争者。 图片来源：药智数据（点击查看大图） 更关键的是，作为爆款药品最大的风险点，达雷妥尤单抗的组合物专利将于2026年3月到期，目前仅国内就有正大天晴、复宏汉霖、齐鲁制药、石药集团等多家药企都在拼命布局生物类似药。 福泰-Kaftrio/Trikafta（100亿） 福泰制药（Vertex）的Trikafta是治疗罕见病囊性纤维化（CF）的药物，2024上半年，Trikafta营收49.33亿美元，同比增长13.74%。预计全年收入或可成功突破100亿美元。 该药是一种复方制剂，由Elexacaftor、Tezacaftor和Ivacaftor三种活性成分组成，其中Elexacaftor和Tezacaftor均为囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（CFTR）矫正剂，Ivacaftor为CFTR强化剂。 囊性纤维化（Cystic Fibrosis,CF）是一种遗传性外分泌腺疾病，主要影响胃肠道和呼吸系统，通常具有慢性梗阻性肺部病变、胰腺外分泌功能不良和汗液电解质异常升高的特征。囊性纤维化的发病率因国家、种族而异，中国CF基因携带频率为1/167~190之间，患病率约为12万分之一。 两款新药无奈“落榜” 当然，2024年除了有四款药品首次进入“百亿美元分子”榜外，与之相反还有两款新药无奈跌出榜单，其分别是辉瑞的Comirnaty（新冠疫苗）与艾伯维的Humira（阿达木单抗），其2024年全球销售额分别为53.53亿美元（-52.3%）与89.93亿美元（-37.6%）。 抛开新冠疫苗Comirnaty不提，因为其在后疫情阶段的销量下跌早已在大众预料之内，而艾伯维的Humira跌出榜单对于全球制药行业而言，却有着别样的意义，即专利对于爆款药品的重要影响。 众所周知，艾伯维如今的市场地位大多归功于其Humira（阿达木单抗），而随着2016年主要专利到期，Humira开始出现增长乏力趋势，虽期间通过系列布局，将市场独占期从2016年巧妙地延长至2023年1月，但仍难改其没落之路，不出意外，2023年FDA批准安进研发的Humira生物类似药Amjevita进入美国市场，Humira当年的销售额已大幅下滑至140亿元左右，2024年销售额进一步下降，成功跌出百亿美元俱乐部。 而更关键的是，据William Blair报告内容显示，从2023至2025年期间，全球MNC畅销药品中有50种产品将失去专利保护，销售总额将由2025年的1628亿美元下降到2029年的670亿美元，未来3～5年，百亿美元俱乐部中或许还将有至少两款畅销药品跌出榜单。 默沙东-K药（2028年） 表面上看，如今默沙东的K药荣登药王宝座，风生水起，但其实留给K药的时间已然不多，据资料显示重磅抗癌药Keytruda的专利将于2028年到期。 而为了延长Keytruda的生命周期，一方面默沙东积极推进PD-1皮下制剂的研发，另一方面在全球范围内不断引进新药产品与Keytruda联合，最终是否会沦为Humira一样的解决，也值得深思。 BMS-Eliquis（2026年） 与默沙东类似，百时美施贵宝最具价值的资产Eliquis也正在失去关键专利保护，并且时间上比之默沙东更为紧迫。 其实，Eliquis专利早于2022年就已到期，但得益于补充保护证书（Supplementary Protection Certificate）的荫护，其保护期已延长到2026年。实际上，Eliquis仿制药已经获得了FDA的临时批准，但BMS与仿制药商已经达成和解，仿制药不会在2027年之前上市。 而另一面，Eliquis的专利到期通过对于辉瑞也是重大打击，让本就缺乏百亿美元级别大品种的情况更是雪上加霜，还在2024年期间，辉瑞收购的诸多管线开始发力，尤其是部分ADC产品。 当然，专利过期导致竞品频出，终究只是导致畅销药品销量大幅下降，甚至跌出榜单的原因之一，除此之外，某些革命性产品的出现，对传统产品的销量影响同样不小，比如近几年火热的GLP-1产品，在司美格鲁肽与替尔泊肽接连登榜百亿美元俱乐部的背后，则也是其他糖尿病产品销量大降，比如默沙东的磷酸西格列汀、礼来的度拉糖肽。 通用名 生产企业 适应症 2023年销售额(亿美元) 2024年销售额(亿美元) 同比增长率 新冠疫苗（COMIRNATY） 辉瑞 新冠病毒感染 112.2 53.5 -52% 阿达木单抗（HUMIRA） 艾伯维 自身免疫性疾病 144.04 89.9 -38% 磷酸西格列汀（JANUVIA/JANUMET） 默沙东 糖尿病 33.66 22.7 -33% 度拉糖肽（TRULICITY） 礼来 糖尿病 71.33 52.5 -26% 依库珠单抗（SOLIRIS） 阿斯利康 罕见病 31.45 25.9 -18% 数据来源：企业年报，公开数据整理 而未来，随着全球医药界的不断努力，越来越多如GLP-1类产品、GSK乙肝功能性治愈新药Bepirovirsen（GSK836）这样革命性产品的出现，或许全球畅销药更迭频率还将继续提高。 下一代药王“呼之欲出” 虽然，BCG（波士顿咨询公司）曾经预测，直到2028年，默沙东Keytruda都将以绝对优势稳居全球最畅销药物榜首‌。但考虑到GLP-1药物几乎拉满的增长预期，2024年司美格鲁肽系列产品销量与K药相差无几的全球销售额，下一代药王呼之欲出。 数据来源：企业年报、公开数据整理 从辉瑞Lipitor成为第一款“百亿美元药王”，到如今默沙东K药荣登榜首，全球药王已经过了四代更迭，即Lipitor、Humira、Comirnaty与Keytruda，其间每次榜首替换，看似都与专利悬崖相关，但具体时间却明显更早。 正如前文所讲，K药的专利期将于2028年到期，为此默沙东正在积极探寻各种方法延迟其生命周期，包括拓宽适应症、新增给药方式、不同疗法联合治疗，但能否在2025年卫冕药王，尚存悬念。 而与之相反，随着全球领域以司美格鲁肽为代表的GLP-1药物的强势增长，2024年司美格鲁肽总销售额已达292.96亿美元，同比增长38.43%，与药王只有2亿美元的差距，并且同比增速明显高于K药，加之新适应症的不断获批，极有可能在2025年挑战新药王宝座。 最后，除了司美格鲁肽，礼来的替尔泊肽也具备争夺药王的潜力，虽然目前来看，其与司美格鲁肽的销量差距仍超100亿美元，但降糖与减重两款子产品的销量均尚处于爆发阶段，加之去年底替尔泊肽Zepbound再获FDA批准新适应证——阻塞性呼吸睡眠（OSA），大概率未来的药王争霸将在GLP-1产品间进行。 小结：“支付能力”是关键 其实，从近20年的“百亿美元分子”增加与“药王”更迭中不难看出，决定全球药品是否跌出榜单的关键因素或许在于专利悬崖时间，但决定药品能否进入“百亿美元俱乐部”的关键却是彼时相关适应症的“支付意愿与支付能力”。 20年之前，全球抗肿瘤药物市场还没有如今这么丰富多样，当时的畅销抗肿瘤药物大多是针对广泛肿瘤类型的传统化疗药物，首款百亿美元分子也还是用于降血脂的立普妥。 但随着基础研究水平的上涨，抗肿瘤市场巨大的临床需求，以及关乎生命场景下带来的巨大支付意愿与支付能力，在短时间迅速创造了一系列畅销抗癌药，也正是因此，Keytruda、Opdivo等系列靶向抗癌药销量逐级上涨，最终进入百亿美元俱乐部。 如今，在人们基础生活水平逐渐上涨之后，现有疾病模式与临床需求也在发生着巨大的变化，比如减肥市场需求迅速暴涨，其背后强大的支付意愿正是GLP-1产品迅速成为药王竞争者的关键。同时，围绕新药的核心本质，即解决迫切临床需求这句话，未来更多疾病负担大，但治疗方法有限的疾病领域，比如CF（‌囊性纤维化）未来的销售表现也必将越来越好，请拭目以待。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 博药内容中心 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦