生物医药系列产品
数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
全球在研
胃癌
ADC项目进展
2023-12-12
·
交易
·
药智网
抗体药物偶联物
临床2期
胃癌
是常见的
恶性肿瘤
,根据世界卫生组织
癌症
研究机构(IARC)发布的2020年全球最新
癌症
数据,2020年全球
胃癌
新发病例数为108.9万,中国
胃癌
新发病例是47.8万,占全球的43.9%。对于
不可切除或转移性胃癌
和胃食管结合部(GEJ)
癌症
患者来说,化疗仍然是大多数患者的标准治疗选择。化疗方案虽能有效杀伤
肿瘤
细胞,但常对正常细胞造成严重损害。因此,在获得显著化疗疗效的同时最大限度地减少脱靶毒性和附带损伤成为
胃癌
治疗的一个重要障碍。近年来,抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugated, ADC)的出现给
胃癌
患者带来了新希望。ADC作为强效细胞毒药物和单克隆抗体的复合物,ADC分子进入体内后,可通过单克隆抗体的导向作用与靶细胞表面的抗原结合,进入靶细胞内,进入细胞内的ADC分子可通过化学和酶促作用释放出效应分子以达到消灭靶细胞的目的。与传统的细胞毒药物相比,ADC药物靶向
肿瘤
细胞的能力更强;而与单克隆抗体相比,ADC药物则具备了更强的细胞毒作用。而且部分ADC通过结构优化还展现出了“旁观者效应”,这对于异质性很强的
肿瘤
的治疗具有重大意义。这一独特机制使得ADC药物在多种
实体瘤
中展现出优异疗效。在
胃癌
领域,ADC药物也展现了良好的治疗效果。目前全球已有两个ADC药物获批
胃癌
适应症,分别为
第一三共
的
德曲妥珠单抗(T-DXd)
和
荣昌生物
的
维迪西妥单抗(RC48)
。表1. 全球在研
胃癌
ADC项目进展(部分)药品名称靶点研发企业在研阶段(
胃癌
/
实体瘤
)德曲妥珠单抗trastuzumab deruxtecanHER2
第一三共
/
阿斯利康
批准上市维迪西妥单抗RC-48HER2
荣昌生物
批准上市
ARX-788
HER2Ambrx Inc/
浙江医药
临床Ⅲ期SHR-A1811HER2
恒瑞医药
临床Ⅲ期DP-303cHER2
石药集团
临床Ⅱ期DX-126-262HER2多禧生物临床Ⅱ期MRG002HER2
美雅珂
临床Ⅱ期LM-302CLDN18.2
礼新医药
临床Ⅱ期
RC118
/YH005CLDN18.2
百奥赛图
/
荣昌生物
临床Ⅱ期SYSA-1801CLDN18.2
石药集团
/
Elevation
临床Ⅱ期SO-N102CLDN18.2
Sotio
AS临床Ⅱ期BL-B01D1EGFR; HER3
百利天恒
临床Ⅱ期MRG003EGFR美雅珂临床Ⅱ期ladiratuzumab vedotinLIV-1Seagen/
默沙东
临床Ⅱ期
Zilovertamab
vedotinROR1
默沙东
临床Ⅱ期RC88MSLN
荣昌生物
临床Ⅱ期
Dato-Dxd
(
Datopotamab deruxtecan
)TROP2
第一三共
/
阿斯利康
临床Ⅱ期IBI126/ SAR408701 (
tusamitamab ravtansine
)CEACAM5
赛诺菲
/
信达生物
临床Ⅱ期A166HER2
科伦博泰
临床Ⅰ期GQ1001HER2
启德医药
临床Ⅰ期SHR-A1904CLDN18.2
恒瑞医药
临床Ⅰ期JS107CLDN18.2
君实生物
临床Ⅰ期SKB315CLDN18.2
科伦博泰
/
默沙东
临床Ⅰ期ATG-022
CLDN18.2
德琪医药
临床Ⅰ期CMG901CLDN18.2
康诺亚
/
乐普生物
/
阿斯利康
临床Ⅰ期注. 数据为作者手动整理,如有疏漏,欢迎指正。资料来源:企业公告、博药整理除了已获批上市的两个ADC,全球还有多个ADC药物正在进行
胃癌
适应症的临床研究。值得一提的是,国产ADC药物发展迅猛,占据全球
胃癌
ADC项目的半壁江山,进展较快的有
恒瑞医药
的
SHR-A1811
和
SHR-A1904
、
浙江医药
的
ARX-788
、
石药集团
的
DP-303c
、
多禧生物
的
DX-126-262
、
礼新医药
的
LM-302
等。从靶点来看,
HER2
和
CLDN18.2
在研项目最多,其他靶点还有
EGFR
、
HER3
、
LIV-1
、
ROR1
、
MSLN
、
TROP2
、
CEACAM5
等。HER22010年,ToGA研究证实,
曲妥珠单抗
联合化疗方案将
HER2阳性晚期胃癌
HER2
阳性晚期胃癌患者的总生存期(OS)提升到13.8个月,自此
HER2阳性晚期胃癌
HER2
阳性晚期胃癌进入抗
HER2
靶向治疗时代。但此后几年制药公司开展的多个针对
HER2阳性晚期胃癌
HER2
阳性晚期胃癌的研究都以失败告终。直到
Enhertu
的出现,证明了靶向
HER2
的ADC药物在
HER2阳性胃癌
HER2
阳性胃癌的治疗潜力。
德曲妥珠单抗
(T-DXd,
DS
-8201,Enhertu)
T-DXd
是
第一三共
开发的一种由靶向
HER2
的人源化单克隆抗体(曲妥珠单抗)通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接组成的ADC药物。2021年1月,美国FDA批准
T-DXd
用于既往接受过
曲妥珠单抗
治疗的
局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌
HER2
阳性胃或胃食管交界处腺癌成人患者的治疗。这是国际上最早获批
HER2阳性晚期胃癌
HER2
阳性晚期胃癌适应症的ADC。该适应症的批准是基于DESTINY-Gastric01试验的结果。这是Ⅱ期临床试验,评估了
T-DXd
治疗亚洲(韩国和日本)
HER2阳性胃癌
HER2
阳性胃癌患者的疗效和安全性。结果显示,接受
T-DXd
治疗的患者(n = 126)ORR达到 40.5% (95% CI, 31.8%-49.6%),而接受
伊立替康
或
紫杉醇
治疗的患者确认ORR为 11.3%(95% CI,4.7%-21.9%)(n=62;P< .0001)。此外,中位总生存期(OS)分别为:
T-DXd
组 12.5 个月(95% CI,9.6-14.3),化疗组 8.4 个月(95% CI,6.9-10.7)(HR,0.59;95% CI,0.39-0.88;P = .0097)。随后的DESTINY-Gastric02试验——一项针对来自美国和欧洲(比利时、西班牙、意大利和英国)24 个研究中心的成年患者的单臂 2 期研究,进一步证明了
T-DXd
的广泛适用性。在中国,今年2月和7月,国家药监局先后批准了
德曲妥珠单抗
用于治疗
HER2阳性成人乳腺癌
HER2
阳性成人乳腺癌患者和
HER2低表达成人乳腺癌
HER2
低表达成人乳腺癌患者。针对
胃癌
适应症,
第一三共
开展了DESTINY-Gastric01的中国桥接研究——DESTINY-Gastric06。此外,
德曲妥珠单抗
还在进行DESTINY-Gastric 04研究,头对头对比
HER2阳性晚期胃癌
HER2
阳性晚期胃癌患者中T-DXd单药与标准方案(
雷莫西尤单抗
联合
紫杉醇
方案)的疗效与安全性。今年11月,国家药监局将
德曲妥珠单抗
新适应症拟纳入优先审评,拟定适应症为单药适用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的
局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌
HER2
阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。
维迪西妥单抗
(RC48,
爱地希
)
维迪西妥单抗
是我国首个自主研发的ADC药物,也是
胃癌
领域国内首个获批的ADC药物。该药由人源化抗
HER2
单克隆抗体Hertuzumab与单甲基澳瑞他汀E(MMAE)通过可裂解连接子偶联而成。中国国家药监局于2021年6月批准
维迪西妥单抗
上市,适用于至少接受过2种系统化疗的
HER2过表达局部晚期或转移性胃癌
HER2
过表达局部晚期或转移性胃癌(包括
胃食管结合部腺癌
)患者的治疗。
维迪西妥单抗
治疗
胃癌
的注册性临床试验显示,对于127名曾接受过二线化疗治疗的
HER2中高表达的晚期或转移性胃癌
HER2
中高表达的晚期或转移性胃癌患者,其客观缓解率(ORR)达到24.4%,中位总生存时间(OS)达到7.9个月。同年12月,
维迪西妥单抗
通过国家医保谈判,被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2021版)》乙类部分。ARX788ARX788是
浙江医药
子公司
新码生物
自主研发的一款
HER2
ADC,由
曲妥珠单抗
和
微管蛋白
聚合抑制剂AS269偶联而成。2021年3月,该药获得FDA授予孤儿药资格,用于治疗
HER2阳性胃癌
HER2
阳性胃癌和
胃食道结合部癌
。
ARX788
治疗
HER2阳性晚期胃腺癌
HER2
阳性晚期胃腺癌的剂量递增的Ⅰ期临床试验结果显示,
ARX788
在
HER2阳性晚期胃腺癌
HER2
阳性晚期胃腺癌患者中具有良好抗
肿瘤
活性和耐受性。总人群中确定客观缓解率(cORR)为37.9%,中位反应持续时间(DOR)为8.4个月。中位无进展生存期(mPFS)和总生存期(OS)分别为4.1个月和10.7个月。目前,
ARX788
单药二线治疗
HER2阳性晚期胃癌
HER2
阳性晚期胃癌的国际多中心、随机、开放、阳性对照的Ⅱ/Ⅲ期ACE-Gastric-02研究(CTR20211583)正在全球范围开展。
Claudin 18.2Claudin 18.2(CLDN18.2)
属于跨膜上皮紧密连接蛋白家族,在健康组织中,它只在胃黏膜上有所表达,但是在多种
癌症
中广泛表达,包括
胃癌
/
GEJ癌
。目前有多种靶向
Claudin 18.2
的ADC药物处于临床开发阶段,进展较快的有
礼新医药
的
LM-302
、
石药集团
的
SYSA-1801
、
恒瑞医药
的
SHR-A1904
等。LM-302LM-302是
礼新医药
开发一款ADC新药,由
Claudin 18.2
特异性抗体、可裂解连接子、以及毒素载荷甲基澳瑞他汀 E(MMAE)组成。
LM-302
在临床前研究中显示出良好的安全性及体内外活性,尤其在
Claudin 18.2
低表达的
肿瘤
模型中显示出超过对照抗体
Zolbetuximab
的良好药效。2021年,美国FDA授予
LM-302
针对
胰腺癌
,
胃癌
及胃⻝管交界部癌和
胆管癌
的三项孤儿药资格。目前,
LM-302
在中国处于Ⅱ期临床阶段;在美、澳处于Ⅰ期临床阶段。2022年5月,
礼新医药
授权
Turning Point
(已被
BMS
收购)在
LM-302
在全球除大中华区与韩国以外国家及地区的独家开发和商业化权益,交易总金额超过10亿美元。SYSA-1801SYSA1801是
石药集团
研发的重组抗人
CLDN18.2
单克隆抗体-MMAE偶联药物。
SYSA1801
治疗
CLDN18.2表达晚期恶性实体瘤
CLDN18
.2表达晚期恶性实体瘤患者的Ⅰ期临床研究数据显示,
胃癌
人群(17例受试者)的ORR和DCR分别为47.1%(95%CI 23.0-72.2%, 8PRs)和62.7%(95%CI 38.3-85.8%, 3SDs)。此外,有2例
胃癌
受试者的疗效格外亮眼,1例既往接受靶向
CLDN18.2
单抗治疗失败者在接受
SYSA1801
治疗后获得PR,另1例接受
SYSA1801
治疗后获得持久的PR,至截止日期时已经长达44周。结果表明,
SYSA1801
在给药剂量范围内安全耐受性较好,目前正在开展剂量扩展阶段研究。SHR-A1904SHR-A1904为
恒瑞
研发的靶向
Claudin 18.2
ADC,目前正在中国、美国、澳大利亚进行临床I期试验。今年10月,
恒瑞医药
与德国默克就其自主研发的
PARP1
抑制剂HRS-1167达成独家许可协议,协议附带
Claudin18.2
ADC药物SHR-A1904的独家选择权,潜在合作总额可能高达14亿欧元。其他靶点其他适用于
胃癌
的ADC还有
百利天恒
的
BL-B01D1
(EGFR+
HER3
双靶点ADC)、
Seagen
与
默沙东
合作的
ladiratuzumab vedotin (LIV-1 ADC)
、
默沙东
的
zilovertamab vedotin
(
ROR1
ADC)、
荣昌生物
的
RC88
(MSLN ADC)、
第一三共
与
阿斯利康
合作的
Dato-Dxd
(
TROP2
ADC)、
赛诺菲
与
信达生物
合作的
IBI126
/
SAR408701
(CEACAM5 ADC)等,详见表1.小结近年来,ADC在
胃癌
领域取得了显著进展。然而,ADC也有一定的局限性,例如ADC药物的临床优势虽然非常明显,但安全性仍然面临挑战;同时,ADC药物也难以避免耐药性的出现。随着技术的不断进步,各企业正在对ADC进行优化,新一代ADC药物将进一步改善
晚期胃癌
患者的用药困境。来源 | 博药(药智网获取授权转载)撰稿 | 森林责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
启德医药科技(苏州)有限公司
石药集团有限公司
Bristol Myers Squibb Co.
[+24]
适应症
实体瘤
晚期恶性实体瘤
癌症
[+10]
靶点
CLDN18.2
HER2
EGFR
[+10]
药物
德曲妥珠单抗
维迪西妥单抗
重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联物(Ambrx)
[+19]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
来和芽仔聊天吧
热门报告
特应性皮炎深度解析:药物开发、专利分析与风险评估
智慧芽生物医药
2024年7月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
GPRC5D靶点专利调研报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务