Claudin 18.2 is a promising therapeutic target overexpressed on the surface of gastric cancer cells. The addition of zolbetuximab, the monoclonal antibody targeting Claudin 18.2 to chemotherapy in two recent Phase 3 studies prolonged survival outcomes, indicating that Claudin 18.2 is a valid target in gastric cancer. Asan Medical Center researchers conducted a study on Claudin 18.2 expression in patients with operable gastric cancer and defined moderate to strong claudin expression in more than 75% of tumor cells as Claudin 18.2 overexpression, which was observed in 46.5% of patients with stage I-III tumors. This suggests that zolbetuximab-based treatment may be possible in patients with LAGC.
Therefore, The investigator designed a prospective, multicenter, open-label, Phase Ib/II study to determine the efficacy and safety of zolbetuximab/DOS as neoadjuvant chemotherapy in patients with LAGC.

开始日期2025-03-01

申办/合作机构

Asan Medical Center

NCT06396091 / Recruiting临床1期

A Phase 1 Open-label Study to Assess the Safety and Tolerability of Zolbetuximab (IMAB362) in Combination With Chemotherapy (mFOLFIRINOX) in Participants With CLDN18.2 Positive Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma

Pancreatic cancer is difficult to diagnose early. By the time people have been diagnosed, the cancer has usually spread to other parts of the body (metastatic). The standard treatment is chemotherapy, but other treatments are needed to improve outcomes in people with pancreatic cancer.
In this study, zolbetuximab will be given together with chemotherapy to people with pancreatic cancer. Zolbetuximab attaches to a protein called CLDN18.2 found at high levels on the surface of the cancer tumor. This switches on the immune system to attack the tumor.
Adults 18 years or older with metastatic pancreatic cancer who have not previously had chemotherapy can take part in the study.
There are 2 main aims of this study:
* To check the safety of zolbetuximab, when given with chemotherapy in people with metastatic pancreatic cancer
* To check if people could cope with (tolerate) any medical problems during the study This is an open-label study. This means people in the study and the study doctors will know that people will receive zolbetuximab with chemotherapy. Different small groups will receive lower to higher doses of zolbetuximab with chemotherapy.
Zolbetuximab and chemotherapy will be given through a vein. This is called an infusion. People will receive zolbetuximab on the first day they receive chemotherapy. This will happen every 14 days in a 28-day cycle.
People will receive zolbetuximab and chemotherapy in the study clinic and at home. Also, doctors will check for any medical problems. People will also have a health check including blood tests. On some visits they will also have scans to check for any changes in their cancer.
People will visit the study clinic about 7 days after they stop treatment. They will be asked about any medical problems and will have a health check including blood tests.
After this, people will have several more visits to the study clinic for health checks. The number of visits and checks done at each visit will depend on the health of each person and whether they complete their treatment or not.

开始日期2024-07-22

申办/合作机构

Astellas Pharma Global Development, Inc.

NCT04086758 / Completed临床1期

A Phase 1 Pharmacokinetic Study of Zolbetuximab (IMAB362) in Chinese Subjects With Locally Advanced Unresectable or Metastatic Gastric or Gastro-esophageal Junction (GEJ) Adenocarcinoma

A Pharmacokinetic Study of Zolbetuximab (IMAB362) in Chinese Subjects with Locally Advanced Unresectable or Metastatic Gastric or Gastro-esophageal Junction (GEJ) Adenocarcinoma

开始日期2019-10-18

申办/合作机构

安斯泰来制药（中国）有限公司

100 项与佐妥昔单抗相关的临床结果

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100 项与佐妥昔单抗相关的转化医学

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100 项与佐妥昔单抗相关的专利（医药）

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项与佐妥昔单抗相关的文献（医药）

2025-02-01·CANCER LETTERS

Emerging targets in gastric and pancreatic cancer: Focus on claudin 18.2

Review

作者: Idrissi, Yassine Alami ; Saeed, Anwaar ; Tojjari, Alireza

Recently, the molecular landscape of gastric and pancreatic cancers has advanced with Claudin 18.2 (CLDN18.2) emerging as a promising therapeutic target. Claudin 18.2, a tight junction protein, is selectively expressed in cancer cells and minimally in normal tissues, making it an attractive candidate for targeted therapy. Therapies like monoclonal antibodies (e.g., zolbetuximab), bispecific antibodies, and antibody-drug conjugates have shown significant potential in improving clinical outcomes. Early-phase clinical trials demonstrate robust antitumor activity, particularly in combination with chemotherapy and immunotherapy regimens. However, challenges such as patient selection, resistance mechanisms, and toxicity management remain critical. This review highlights the therapeutic landscape, clinical advancements, and future directions of targeting Claudin 18.2 in gastric and pancreatic cancer treatment.

2024-12-01·BULLETIN DU CANCER

Review

作者: André, Thierry ; Renaud, Florence ; Cohen, Romain ; Samaille, Thomas ; Blondet, Laure ; Cervantes, Baptiste

Therapies targeting HER2 and immune checkpoint inhibitors have improved survival in patients with metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma, but the prognosis associated with these cancers remains poor. Claudin 18.2 is a tight junction protein expressed in the oeso-gastric mucosa. Some gastric and gastro-oesophageal junction adenocarcinoma overexpress this protein, as well as some pancreatic, ovarian and pulmonary cancers. In pathological context, its epitope may be exposed at the surface of cells and therefore makes it an interesting therapeutic target. Zolbetuximab, a monoclonal antibody targeting claudin 18.2, showed a survival benefit in first line metastatic treatment in patients with claudin 18.2 positive gastric and gastro-oesophageal junction adénocarcinoma, in two phase III studies. CAR T-cells specifically targeting this protein have also shown promising efficacy from the second line of treatment. Considering the probable impact of the expression status of claudin 18.2 in future treatment algorithms, this review aims to present the pathophysiology underlying the targeting of claudin 18.2, summarize state of the art results of anti-claudin 18.2 therapies and discuss future challenges for the management of patients with claudin 18.2 positive gastric and gastro-oesophageal junction adenocarcinoma.

2024-11-01·JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES

Effect of antiemetics on zolbetuximab-induced gastric injury and emesis in ferrets

Article

作者: Nagata, Masanori ; Nakazawa, Taisuke ; Ugawa, Tohru ; Yamanaka, Yosuke ; Kinugasa, Fumitaka ; Kajikawa, Satoru ; Akuzawa, Shinobu ; Haggerty, Gillian ; Weng, Jane ; Fushiki, Hiroshi ; Sawamoto, Taiji ; Suzuki, Hiroshi

Claudin-18 splice variant 2 (CLDN18.2), a tight junction protein, is a highly cell type-specific antigen that is expressed by differentiated gastric mucosa cells. The expression of CLDN18.2 in gastric mucosa cells may be retained upon malignant transformation and is displayed on the surface of several tumors, including gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma. Zolbetuximab is a genetically engineered, highly purified chimeric (mouse/human IgG1) antibody directed against CLDN18.2. Nausea and vomiting were observed as adverse events of zolbetuximab. To investigate the mechanism of nausea and vomiting in humans, we evaluated emesis (retching and vomiting) and conducted histopathologic assessment in ferrets after the administration of zolbetuximab. Emesis was frequently observed in all ferrets treated with zolbetuximab in the first hour after administration. Histopathologic assessment revealed the surface of the gastric mucosa was the primary site of emesis-associated tissue damage. The effect of antiemetics (dexamethasone, ondansetron, fosaprepitant, and olanzapine) on emesis induced by zolbetuximab was investigated. Fosaprepitant showed suppressive effects on emesis, and use of dexamethasone or concomitant use of fosaprepitant with other antiemetics tended to alleviate gastric tissue damage. The onset of emesis in humans receiving zolbetuximab may be associated with damage in the gastric mucosa, and antiemetics may mitigate gastrointestinal adverse events.

314

项与佐妥昔单抗相关的新闻（医药）

2024-12-21

·ioncology

年度盘点丨Kohei Shitara教授盘点胃肠肿瘤热门靶点研究进展和方向

点击蓝字关注我们年度盘点微专辑扫描二维码可查看更多内容年度盘点 2024 编者按：近年来胃肠道肿瘤治疗领域新药新靶点不断涌现，为患者治疗带来了新的希望。在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2024）上，日本国立癌症中心医院Kohei Shitara教授针对胃肠道肿瘤的新兴靶向药物进行了精彩的报告。《肿瘤瞭望消化时讯》在会议现场邀请Kohei Shitara教授对胃肠道肿瘤治疗新靶点的研发情况以及面临的问题进行了盘点。一致癌基因相关的热门治疗靶点 1 FGFR2[1~4] 在胃癌中，大约有3%~5%患者存在FGFR2高水平扩增，其与组织学扩散和不良预后相关。FGFR2抑制剂相关研究结果如下：在Shine研究中AZD4547与PTX对比，结果显示两组的PFS无统计学差异。Futibatinib治疗FGFR2扩增（拷贝数>10）的胃癌患者，ORR为18%。Infigratinib治疗FGFR阳性胃癌患者的ORR为25%。研究人员对FGFR靶向治疗耐药问题进行探索时发现脱靶效应或旁路机制会使缓解持续时间（DoR）缩短。 2 染色体外DNA（ecDNA）[5~7] 染色体外发现的环状DNA携带有原癌基因，其产生于染色体断裂或断裂-融合-桥接循环。可通过驱动遗传异质性、快速基因组改变（使用超级增强子）和抗性基因扩增产生肿瘤耐药。一项在HER2阳性肿瘤患者的研究显示，ecDNA的HER2拷贝数增加，化疗联合HER2治疗可延长PFS。靶向ecDNA的治疗研究方向包括：氟、奥沙利铂能否增加复制压力、DNA损伤、破坏ecDNA的灵活性；NCT05827614研究正验证检测点激酶1（CHK1）抑制剂靶向复制压力的有效性；PARP/DNA-PK抑制剂能否破坏其结构完整性。 3 FGFR2b[8~11] FGFR2的剪接变异体有FGFR2b（上皮型）、FGFR2c（间质型），大约30%的胃癌中有FGFR2b表达。一项抗FGFR2b单抗Bemarituzumab研究显示，单药治疗ORR为18%；相比TKI很少有电解质异常，但存在可逆的角膜毒性。 FIGHT试验在胃/胃食管交界处腺癌对比了FOLFOX6联合Bemarituzumab或安慰剂的疗效，中位PFS（ITT人群：9.5 vs. 7.4个月，HR 0.72）、中位OS（ITT人群：19.2 vs. 13.5个月，HR 0.77）均有延长。两项Ⅲ期研究（NCT05052801、NCT05111626）和一项篮子试验正在进行中。针对Bemarituzumab耐药的研究集中于FGFR2c和上皮间质转换（EMT）。FGFR2c增高与较差的OS相关。 4 EGFR[12~16] 在食管鳞癌（ESCC）中主要为EGFR1异常（胃癌为EGFR2），EGFR-TKI与抗PD-1联合研究已显示初步疗效。化疗联合EGFR抑制剂联在MET、EGFR、HER2、融合突变富集的结直肠癌患者中显示出一定疗效，但在胃癌、食管癌中却为阴性结果，在RAS/RAF突变较少的患者或在EGFR扩增或高表达的患者亚组中提示有获益。 Amivantamab是一种EGFR、MET双特异抗体，在抗-EGFR治疗后的CRC患者中显示出初步疗效。不良事件（AE）主要有输注反应、皮肤毒性、低白蛋白血症。在胃癌、食管鳞癌中，Amivantamab与化疗联合，在靶标高表达的患者中显示出高的治疗活性。 5 MET[12~16] ABBV-400（Telisotuzumab Adizutecan）是种靶向MET的ADC，在MET扩增的胃癌患者和CRC患者两项Ⅰ期研究中观察到了初步疗效。 6 胃癌全外显子（WES）的其他基因拷贝数改变[17~20] CCNE1扩增，在研药物有CDK2抑制剂INCB123667、Wee1抑制剂Adavosertib。MYC扩增，在研药物有MYC抑制剂OMO-103。KRAS扩增，在研药物有BI 3706674。 7 MTAP缺失[21~22] MTAP缺失可增加肿瘤对MAT2A/PRMT5轴的依赖。普遍存在染色体9p21的CDKN2A共缺失。肿瘤中MTAP缺失约占10~15%，在胰腺导管腺癌（PDAC）、胆道癌（BTC）、ESCC和胃癌中均有检出。MTAP缺失患者对PRMT5、MAT2A抑制剂敏感。 8 TP53[23~24] TP53 Y220C突变位点在DNA结合域，约3%的卵巢癌患者，0.5%~1.5%的胃肠癌（胰腺导管腺癌或胃癌）患者存在此突变。在研新药Rezatapopt（PC14586）可重激活TP53的转录活性。在PYNNACLE研究中，PC14586在野生型RAS肿瘤患者中取得了30%的ORR和7个月的DOR。不良事件有恶心、呕吐、腹泻和肌酐升高。二非致癌基因相关的热门治疗靶点 1 Claudian[25~33] Claudian家族是种紧密连接的膜蛋白，有防御和调节通透性的作用。正常情况下，Claudian18.1在肺组织中高表达，Claudian18.2在胃粘膜中高表达。Claudian在胃癌、胃食管交界处肿瘤持续表达，在胰腺等恶性肿瘤中呈异位表达。首个针对Claudian18.2靶点的单克隆抗体Zolbetuximab已成功上市，该药物是一种纯IgG1单克隆抗体，本身没有显示出任何细胞阻断活性。其疗效主要依赖于抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），而非Claudian18.2的直接作用。在SPOTLIGHT和GLOW研究的人群中，大于75%的患者免疫组化Claudian18.2呈2+或3+，Zolbetuximab联合化疗取得了PFS和OS的显著提高。研究者正筹备开展进一步的随机对照研究。目前有大于30个靶向Claudian18.2的制剂正在进行临床试验，这些产品有增强型单抗、ADC、双特异药物、CAR-T等。 Osemitamab（TST001或ASKB589）是一种高亲和性Claudian18.2单抗。在早期实体瘤研究中与CAPOX联合用药ORR达到67%，与CAPOX、抗PD-1联合用药ORR达到80%。Osemitamab联合纳武利尤单抗和CAPOX作为晚期胃或胃食管结合部腺癌一线治疗的Ⅰ/Ⅱa期研究在开展中。 CT041（satri-cel）是种靶向Claudian18.2的CAR-T细胞，在Ⅰ期Claudian18.2阳性晚期胃肠道肿瘤研究中，总ORR为39%，胃癌ORR为55%，胰腺导管腺癌ORR为20%。97%的患者发生1~2级细胞因子释放综合征（CRS），没有3级CRS。恶心发生率67%，呕吐发生率53%。 C-CAR031是一种磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）特异的、TGFβRIIDN装备的CAR-T细胞。在22例肝细胞癌患者中，ORR为50.0%（GPC3 CAR-T为15%）。中位DOR为7.4月。92%患者出现CRS，4 %（1例）患者出现3级CRS。 IM96是种靶向鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C）的CAR-T。在19例结直肠癌中ORR为26%，常见不良事件有腹泻（55%）、皮疹（70%）、黏膜炎（35%）。 CLDN/CD3双特异性T细胞Engager（BITE），同时结合表达在肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原Claudian18.2和表达在 T 细胞上的CD3，将癌细胞与免疫系统的T细胞连接起来，促进T细胞识别并杀死癌细胞。IBI研究中，胃癌患者ORR为31%，PDCA患者ORR为11.1%。QLS31905患者的ORR为11.1%。主要不良事件为CRS，胃肠道毒性。 Givastomig是种Claudian18.2 / 41BB双特异抗体，Q1802是种CLDN18.2 / PD-L1双特异抗体，已开展首次人体试验。 Claudian18.2 ADC主要有：CMG901或AZD0901是Claudian18.2单抗与微管抑制剂MMAE的偶联物；SHR-A1904是Claudian18.2单抗与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（topo1）的偶联物；IBI343是Claudian18.2单抗与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂exatecan的偶联物，已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验。以上研究Claudian18.2表达使用了不同的cut-off水平，并使用多种分层标志物，如肿瘤相关标志物MMR、HER2、CLDN18.2、FGFR2b、CPS等；免疫相关生物标志物包括PD-1、CD3、CD4、CD8、CD163、FOXP3、CCR8、CTLA4、TIGIT等。 2 TROP-2[34-36] Trop-2是一种在多种肿瘤中异常表达的糖蛋白。目前针对这一靶标的ADC有sacituzumab tirumotecan (sac-TMT)，已完成Ⅰ期研究。在TROP-2 ADC治疗中，Trop2表达可作为生物标志物。在TROP-2 ADC药物Dato-DXd研究中，自动成像分析标准化膜比例[膜Trop2 /总Trop2（膜+细胞浆）]可反映其表达，比例降低（细胞浆染色更多）者预后较好。 3 CEA[37~39] CEACAM5是一种与细胞粘附分化相关的细胞表面糖蛋白。在结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌中高表达。针对这一靶标的ADC有Tusamitamab ravtansine (SAR408701)、M9140。 4 B7-H3[40~41] B7-H3是种I型跨膜糖蛋白，和免疫检测点抑制分子同属B7家族。针对这一靶标的ADC有DS7300 (I-DXd)、YL201。 5 组织因子（TF）[42] TF在宫颈癌中高表达，针对这一靶标的ADC药物Tisotumab已经上市。ADC产品的研发也产生了新的问题，如耐药性。目前的研究主要集中于联合用药，如与免疫检查点抑制剂或CD47抑制剂联合用药、与受体酪氨酸激酶（RTK）治疗联合用药、与Weel或EZH1/2抑制剂联合用药、制备双特异ADC、ADC与ADC联合。研究者说目前在胃癌、结直肠癌、胆管癌等消化道肿瘤领域有许多新兴靶点以及相对应的靶向药物，例如，HER2靶点，当前靶向其治疗的ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd），其在抗肿瘤活性已经明确。KRAS和组织因子（TF）也是令人惊喜的靶点，不仅针对结直肠癌有效，对其他类型的肿瘤也显示出潜力。当前TF和其他靶点的联合用药已经在结直肠癌等临床试验中得到了验证。对于p53突变型结直肠癌，KRAS和Trop靶点的检出推动了化疗与靶向治疗的联合用药研究。此外，在胰腺癌中，KRAS抑制剂也展现出显著的疗效。除了述药物外，还有许多针对新靶标的药物正处于研发阶段，这标志着该领域正在蓬勃发展。同时，上消化道肿瘤的其他靶点，如靶向Claudian18.2的药物——Zolbetuximab已上市，针对该靶点的CAR-T、高特异性药物、ADC药物等也正在各类患者中进行研究。对于HER2扩增，即使不是过表达，也可以作为靶标，目前已有多个相关试验正在进行。此外，肿瘤中MTAP缺失约占10%~15%，在PDAC、BTC、ESCC和胃癌中均有检出，这也是一个令人惊喜的靶标，其对PRMT5、MAT2A抑制剂表现出高度敏感。最后，TROP-2、CCR家族、B7-H3及组织因子等许多分子也被确认为新的治疗靶标。总之，我们期望针对上消化道靶标的创新疗法能够显著提升患者的治疗效果，为患者带来更佳的预后。参考文献（上下滑动可查看） [1]JOGO T ,et al.CCR 2020 [2]Calenacci DVT et al. ASCO 2021 [3]Gastric Cancer 2021; [4]an Clsem E, etal Arnab of0nel2017; DoiT, et al. Cancer Science 2022 [5]Huang Q, et al Heliyon 2024 [6]Tang J, et al. Nature 2024 [7]Tshai C, et al ASCO 2024 [8]Tumer N, et al Nat Rev Cancer, 2010 [9]Powers J, et al.AACR 2016 [10]Kaloh M, et al, Nature Revie Clinical Oncol 2024 [11]Wainberg ZA, et al Lancet Oncol 2022,ESMO-G1 2023 [12]Nakamura Y ,Shitara K JCO PO 2020 [13]Oberstein PE, et al ASC0-G1 2024 [14]Kotani D, et al. ASCO-G1 2024 [15]Shama MR, et al ASCO 2024 [16]Strickler JH, et al.ESMO 2024 [17]Garralda E, et al. EORTC-NCI-AACR 2022 [18]Wee S,et al. EORTC-NCI-AACR 2022 [19]Garralda E, et al. Nature Med 2024 [20]Simoneli M, et al. ESMO 2024 [21]Rodon J, et al. EORTC-NCI-AACR 2023 [22]Seguchi K et al. ESMO 2024 [23]Dumbrava EE, et al ASCO 2022 [24]Schram A, et aL AACR-NCLEORTC 2023 [25]Nakayama l, Shitara K et al Nature Revise Clinical Oncol. 2024 [26]Shitara K, et al. N EnglJ Med 202 [27]Nakayama l, Shitara K. et al. Nature Revise Clinical Oncol 2024 [28]Guo W et al.ASCO GI2023 [29]Zhang M et al.ASCO GI 2023; [30]chare Q et al.ASCO 2023 [31]Shen et al. ASCO 2023 [32]PengZ,et al. ASCO GI 2024 [33]zhang X, et al. ASCO 2024 [34]Bardia A, et al. Annals of Oncol 2021 [35]Kobitzsch B, et al. ESMO Gastroinestinal Oncol 2024 [36]Wainberg ZA, et al. AACR 2024 [37]Decary S, et al. CCR2020 [38]Gazzah A, et al. Annals of Oncol 2022 [39]Kopetz S, et al. ASCO 2024 [40]Doi T. et al. ESMO 2023 [41]Zhao H, et al. ESMO 2024 [42]Park W, et al. ASCO 2024 （来源：肿瘤瞭望消化时讯）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果临床3期

2024-12-17

·今日头条

胃癌患者必须知道的明星靶点-CLDN18.2，抗癌路上的精准武器！胃癌患者需了解的明星靶点：CLDN18.2。全球首款CLDN18.2靶向药佐贝妥昔单抗已获批用于治疗晚期胃癌，显著延长患者生存期。 1. CLDN18.2的重要性 CLDN18.2在正常胃黏膜和多种恶性肿瘤中表达，是胃癌治疗

胃癌患者必须知道的明星靶点-CLDN18.2，抗癌路上的精准武器！胃癌患者需了解的明星靶点：CLDN18.2。全球首款CLDN18.2靶向药佐贝妥昔单抗已获批用于治疗晚期胃癌，显著延长患者生存期。 1. CLDN18.2的重要性 CLDN18.2在正常胃黏膜和多种恶性肿瘤中表达，是胃癌治疗的潜在靶点。 2. 佐贝妥昔单抗的疗效临床研究显示，佐贝妥昔单抗治疗可显著延长胃癌患者的无进展生存期和总生存期。 3. 其他治疗策略针对CLDN18.2的CAR-T细胞疗法和抗体药物偶联物等治疗方法正在研发中。

细胞疗法免疫疗法

2024-12-17

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胃癌患者必须知道的明星靶点-CLDN18.2，抗癌路上的精准武器！

胃癌（GC）在全球范围内属于第五大常见癌症类型。伴随分子靶向治疗的兴起，针对HER2靶点的曲妥珠单抗，已然成为HER2阳性胃癌的一线治疗用药。另外，针对血管内皮生长因子受体2的单克隆抗体雷莫芦单抗与紫杉醇联合运用，在二线治疗过程中也展现出了对患者生存状况的改善作用。而用于PD-1的纳武单抗（Nivolumab）则获批应用于三线或后续治疗阶段。不过，对于那些不可切除或者已处于转移性晚期的胃癌患者而言，其预后状况依旧难以令人满意。所以，积极开发新型治疗策略已然成为当下极为紧迫的任务。除了上面提到的靶点和药物外，一个暴露于胃和胃食管结合部腺癌（GEJ）表面，极具治疗潜力的靶点——CLDN18.2，也是胃癌患者务必知晓的。特别是随着全球首款 CLDN18.2 靶向药佐贝妥昔单抗（Zolbetuximab）震撼上市之后，更是使得CLDN18.2这一明星靶点再度引起广泛关注。一、胃癌患者必须知道的明星靶点——CLDN18.2 CLDN是体内上皮细胞粘附所必需的，对屏障功能至关重要，它是一个至少包含27种跨膜蛋白的家族，在信号转导和肿瘤发生中发挥作用，如肿瘤细胞的生长和存活、肿瘤增殖、转移和肿瘤组织中的癌症干细胞等。其中，1998年发现的CLDN18.2蛋白是在正常和恶性胃粘膜上皮细胞中，表达的紧密连接蛋白中的一种分子。在正常胃黏膜上皮中，CLDN18.2（Claudin18.2）表达严格局限于除胃干细胞区以外的胃黏膜分化上皮细胞。但在胃癌、胃食管结合部腺癌（GEJ）、食管癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等某些恶性肿瘤中，它也普遍表达。值得注意的是，在正常组织中，组织粘附复合物内的CLDN18.2表位完全无法接近；然而，在恶性转化时，细胞粘附被破坏，CLDN18.2表位暴露在胃和GEJ（G/GEJ）腺癌细胞表面，使其成为一个有希望的靶点，尤其在消化系统肿瘤中（如胃癌、胃食管结合部癌、食管癌和胰腺癌）异常过表达，比如，在胃癌或胃食管结合部癌中，在高达70%-80%的胃癌或胃食管结合部癌患者，以及60%的胰腺癌患者可检测到Claudin 18.2的高度表达。因此确诊胃癌、食管癌、胰腺癌等消化道肿瘤后，除了检测HER2、PD-L、MET等靶点外，还要再检测下是否存在Claudin 18.2。 ▼晚期胃癌CLDN18.2靶向治疗的发展 ▲图源“MDPI”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除二、针对CLDN18.2靶点的抗癌新药及新技术截至 2023 年 8 月，Clinical Trials.gov (NCT) 网站上，共有 43 项正在进行的针对CLDN18.2的临床试验，包括CAR-T疗法、ADC（抗体-药物偶联物）药物、双特异性抗体 (BsAbs)等。（一）全球首款CLDN18.2靶向疗法-佐贝妥昔单抗震撼上市，显著延长生存期！ 2024年3月26日，佐贝妥昔单抗（Zolbetuximab，VYLOY，代号IMAB362）获日本厚生劳动省(MHLW)批准上市，用于CLDN18.2阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌的治疗，它是首个同时也是目前唯一获得世界监管机构批准的CLDN18.2靶向疗法。全球知名期刊《自然医学》报道了“ 佐贝妥昔单抗的Ⅲ期GLOW临床研究（NCT03653507） ”的惊艳数据，本次共入组507例既往未接受过治疗的CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界癌患者，将其分为两组，即佐贝妥昔单抗组（接受佐贝妥昔单抗+CAPOX治疗）、安慰剂组（接受安慰剂+CAPOX治疗）。结果显示如下： 1、中位无进展生存期（PFS）：接受佐贝妥昔单抗治疗的患者，PFS显著延长，中位PFS分别为 8.21个月（佐贝妥昔单抗组） vs 6.80个月（安慰剂组）（详见下图）。12个月PFS率分别为 35% （佐贝妥昔单抗组） vs 19% （安慰剂组）；24个月PFS率分别为 14% （佐贝妥昔单抗组） vs 7% （安慰剂组）。 ▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、中位总生存期（OS）：佐贝妥昔单抗组患者的OS在统计学上显著延长，中位OS分别为 14.39个月（佐贝妥昔单抗组） vs 12.16个月（安慰剂组）（详见下图）。12个月的OS率分别为 58% （佐贝妥昔单抗组） vs 51% （安慰剂组）；24个月的OS率分别为 29% （佐贝妥昔单抗组） vs 17% （安慰剂组）。 ▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除（二）北肿公布CT041第1阶段试验最终结果：疾病控制率高达96.1% CT041（satri-cel）是一款靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的自体CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）。近日，北肿研发团队公布了关于“ CT041-CG4006的1期临床试验（NCT03874897）的最终结果 ”。本次共入组98例CLDN18.2阳性晚期胃肠道肿瘤患者，入组接受不同剂量的CT041（即CAR-T细胞）回输治疗，治疗剂量分别为2.5×108（89例患者）、3.75×108（6例患者）、5.0×108（3例患者），中位随访时间为32.4个月。结果显示：在全部98例患者中，91.8%（90例）基线有靶病灶，治疗后70例患者出现不同程度的肿瘤缩小，总缓解率为38.8% ，疾病控制率（DCR）高达91.8% ，中位总生存期（OS）长达8.8个月（95% CI：7.1,10.2），中位无进展生存期（PFS）为4.4个月（95% CI：3.7,6.6）。 ▼CT041治疗后疗效的泳道图 ▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除三、更多在研的Claudin18.2的新药/新技术除了上面提到的佐贝妥昔单抗、CT041（CAR-T）外，目前国内外还有多款在研的针对Claudin18.2的新药获新疗法，包括但不限于以下几类： 1、TQB2103 TQB2103是中国生物制药自主研发的针对CLDN18.2的ADC药物。TQB2103与表面表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后，被内化并运输到溶酶体，在溶酶体中释放细胞毒性有效载荷，从而通过脱氧核糖核酸（DNA）损伤选择性杀死肿瘤细胞。通过旁观者效应，它可以杀死相邻的阴性肿瘤细胞。目前正在进行一项I期临床试验，评估TQB2103注射液对晚期癌症患者的耐受性、安全性和有效性（NCT05867563）。 2、ASKB589 ASKB589是一种人源化抗CLDN18.2IgG1mAb，具有高亲和力和增强的ADCC。已公布ASKB589对晚期实体瘤患者的I/II期剂量递增和扩展研究的初步结果（NCT04632108）。本研究评估了ASKB589单药治疗（A部分）和与化疗联合治疗（B部分）的最大耐受剂量（MTD）、安全性和耐受性、PK、PD和疗效。在A部分9名可评估患者（≥10mg/kgASKB589）中，5名患者（45%）的肿瘤缩小，而2名患者获得部分缓解（PR）。此外，6名患者病情稳定（SD），疾病控制率（DCR）高达89%。在B部分12名可评估患者（≥6mg/kgASKB589）中，所有患者的肿瘤均缩小，9名患者获得PR，客观缓解率（ORR）高达75%，DCR疾病控制率（DCR）更是达到100%。综上，ASKB589显示出高达20mg/kg剂量的可控安全性和良好的抗肿瘤活性。 3、IMC002 IMC002是一种基于抗CLDN18.2VHH抗体的自体CAR-T细胞疗法，具有高特异性，与CLDN18.2无交叉反应。一项1期、开放标签、多中心、剂量递增研究旨在评估IMC002对CLDN18.2阳性胃肠道肿瘤患者的安全性、可行性和初步疗效，包括但不限于晚期胃癌、食管胃交界处腺癌和晚期胰腺癌（NCT05946226）。约9-18名CLDN18.2阳性晚期胃肠道肿瘤患者将依次纳入三个剂量递增队列，以评估自体IMC002治疗的安全性和可行性。患者入组后将接受白细胞分离术和IMC002产品制备。如果病情迅速进展，患者可按照研究者的决定接受桥接疗法。在接受环磷酰胺、氟达拉滨和白蛋白紫杉醇淋巴细胞清除治疗后，患者将被分配到三个剂量递增组接受CAR-T细胞治疗。 4、SYSA1801 SYSA1801是一种靶向CLDN18.2的ADC，可递送微管抑制剂MMAE。临床前研究表明，SYSA1801在表达CLDN18.2的胃癌、胰腺癌和肺癌的多种细胞系和PDX中表现出显著的体内和体外抗肿瘤活性。I期试验纳入的33名耐药复发性实体瘤患者中，26名（78.8%）患有胃癌。在第I部分中，患者接受了高达3mg/kg的SYSA1801。在17名可评估的胃癌患者中，ORR为47.1%（8名患者为PR），DCR为64.7%（3名患者为SD）。SYSA1801的最佳剂量正在探索中（NCT05009966）。 5、LM-302 LM-302（TPX-4589）是一种针对CLDN18.2而开发的新型ADC，由重组人源化抗CLDN18.2IgG1mAb（LM-102）与细胞毒性有效载荷MMAE偶联而成。根据临床前数据，在高表达和低表达的胃和胰腺CLDN18.2肿瘤模型中，LM-302体外有效抑制肿瘤细胞增殖，体内减少肿瘤生长。此外，在GC肿瘤模型中，与佐贝妥昔单抗相比，LM-302表现出更好的内化和疗效。目前，针对CLDN18.2阳性晚期实体瘤患者的LM-302的I期研究正在评估中（NCT05001516）。此外，目前正在进行一项I/II期、开放标签、多中心研究，旨在评估LM-302联合特瑞普利单抗（抗PD-1抗体）对晚期实体瘤患者的安全性和耐受性（NCT05188664）。四、小编寄语 CLDN18.2作为胃癌治疗领域的新兴靶点，为胃癌患者带来了新的希望。随着研究的不断深入和临床实践的逐步积累，基于CLDN18.2的治疗药物和方案将不断优化和完善。未来，我们有望看到更多高效、低毒的CLDN18.2靶向治疗药物问世，并且在联合治疗模式的探索上取得更大突破，从而显著提高胃癌患者的治疗效果，改善患者的生存质量和预后，为胃癌的攻克迈出坚实的一步。胃癌患者及其家属应该与医生积极沟通，了解CLDN18.2靶点相关知识以及其在治疗方案中的应用可能性，共同参与到胃癌的精准治疗决策过程中，以争取更好的治疗效果和生存机会。五、参考资料 [1]Inamoto R,et al.Claudin18. 2 in advanced gastric cancer[J]. Cancers, 2023, 15(24): 5742. https://www.mdpi.com/2072-6694/15/24/5742 [2]Shah M A,et al.Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18. 2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial[J]. Nature medicine, 2023, 29(8): 2133-2141. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-023-02465-7 [3]Qi C,et al.Claudin18. 2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results[J].Nature Medicine, 2024:1-11. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-024-03037-z 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

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-	佐妥昔单抗	-	DB15118

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适应症	国家/地区	公司	日期
CLDN18.2阳性胃食管交界处腺癌	英国	Astellas Pharma, Inc.	2024-08-14
CLDN18.2阳性胃腺癌	英国	Astellas Pharma, Inc.	2024-08-14
CLDN18.2阳性胃癌	日本	Astellas Pharma, Inc.	2024-03-26

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胃癌	申请上市	中国	Astellas Pharma Europe BV	2023-08-01
胃食管交界处腺癌	申请上市	中国	Astellas Pharma Europe BV	2023-08-01
局部晚期胃食管交界处腺癌	临床3期	美国	Astellas Pharma Global Development, Inc.	2018-11-28
局部晚期胃食管交界处腺癌	临床3期	中国	Astellas Pharma Global Development, Inc.	2018-11-28
局部晚期胃食管交界处腺癌	临床3期	日本	Astellas Pharma Global Development, Inc.	2018-11-28
局部晚期胃食管交界处腺癌	临床3期	阿根廷	Astellas Pharma Global Development, Inc.	2018-11-28
局部晚期胃食管交界处腺癌	临床3期	加拿大	Astellas Pharma Global Development, Inc.	2018-11-28
局部晚期胃食管交界处腺癌	临床3期	克罗地亚	Astellas Pharma Global Development, Inc.	2018-11-28
局部晚期胃食管交界处腺癌	临床3期	希腊	Astellas Pharma Global Development, Inc.	2018-11-28
局部晚期胃食管交界处腺癌	临床3期	爱尔兰	Astellas Pharma Global Development, Inc.	2018-11-28

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03504397 (SPOTLIGHT, NEWS) 人工标引	临床3期	胃食管交界处腺癌一线 CLDN18.2 Positive \| HER2 Negative	61	佐妥昔单抗+mFOLFOX6	襯繭憲膚齋獵艱願簾夢(蓋襯鹹艱窪網範夢餘壓) = 襯蓋鑰窪壓糧觸鏇觸顧鬱淵鹽襯築簾製齋築範 (觸窪壓繭膚網艱鏇衊遞, 6.7 ~ 16.7) 更多	积极	2024-09-28
				安慰剂+mFOLFOX6	襯繭憲膚齋獵艱願簾夢(蓋襯鹹艱窪網範夢餘壓) = 觸憲繭廠鹽構製繭壓選鬱淵鹽襯築簾製齋築範 (觸窪壓繭膚網艱鏇衊遞, 6.0 ~ 8.4) 更多
NCT03653507 (GLOW, NEWS) 人工标引	临床3期	胃癌 \| 胃食管交界处腺癌一线 HER2 Negative \| CLDN18.2 Positive	145	佐妥昔单抗联合CAPOX	壓鹽膚蓋夢範鬱壓獵醖(醖築製蓋製簾襯積壓製) = 鏇構鹽範壓構遞網網鬱醖構選醖鏇鬱積襯築範 (壓範鏇鏇築鑰範廠夢淵, 6.1 ~ 9.1) 更多	积极	2024-09-28
				安慰剂联合CAPOX	壓鹽膚蓋夢範鬱壓獵醖(醖築製蓋製簾襯積壓製) = 範醖醖積觸窪選窪遞窪醖構選醖鏇鬱積襯築範 (壓範鏇鏇築鑰範廠夢淵, 5.0 ~ 8.0) 更多
NCT03653507 \| NCT03504397 (SPOTLIGHT \| GLOW, ESMO2024)	临床3期	CLDN18.2阳性胃食管交界处腺癌一线 CLDN18.2+ \| HER2-	1,072	Zolbetuximab + chemotherapy	夢鬱醖壓鬱憲廠憲獵網(鬱網憲壓遞窪網構鹽窪) = 壓糧構鬱鹹選築觸繭糧齋鹹襯膚糧觸鑰簾艱選 (憲鹹簾鬱艱製選艱製簾, 8.4 ~ 10.4) 更多	积极	2024-09-16
				Placebo + chemotherapy	夢鬱醖壓鬱憲廠憲獵網(鬱網憲壓遞窪網構鹽窪) = 夢蓋壓餘範鏇範糧願遞齋鹹襯膚糧觸鑰簾艱選 (憲鹹簾鬱艱製選艱製簾, 7.6 ~ 8.4) 更多
NCT03504397 (SPOTLIGHT study, ASCO2024)	临床3期	CLDN18.2阳性胃食管交界处腺癌一线 CLDN18.2+ \| HER2−	565	Zolbetuximab + mFOLFOX6	積憲顧網積鏇製觸夢顧(窪膚憲願獵積鑰鹽願膚) = 鹹遞壓網憲廠選簾膚艱獵鹽範網網齋餘衊襯構 (範遞齋獵鏇鹽蓋願鹽築 ) 更多	积极	2024-05-24
				Placebo + mFOLFOX6	積憲顧網積鏇製觸夢顧(窪膚憲願獵積鑰鹽願膚) = 鹽糧壓廠餘積鹹鑰網糧獵鹽範網網齋餘衊襯構 (範遞齋獵鏇鹽蓋願鹽築 ) 更多
NCT03653507 \| NCT03504397 (Pubmed \| Future Oncol)	临床3期	胃食管交界处癌 CLDN18.2-positive \| HER2-negative	-	Zolbetuximab plus chemotherapy	鏇選簾艱遞餘齋網膚齋(網襯衊獵遞鹽窪獵積觸) = 衊鹹餘願願製選鬱繭鹽淵範構夢範獵鹽膚憲憲 (積鹹鹹衊網膚壓鑰願壓 ) 更多	积极	2024-05-24
				Placebo plus chemotherapy	鏇選簾艱遞餘齋網膚齋(網襯衊獵遞鹽窪獵積觸) = 夢膚簾鏇醖鏇選網蓋醖淵範構夢範獵鹽膚憲憲 (積鹹鹹衊網膚壓鑰願壓 ) 更多
NCT03653507 \| NCT04086758 \| NCT00909025 \| NCT03504397 \| NCT03505320 \| NCT01630083 \| NCT01197885 \| NCT03528629 \| NCT01671774 (ASCO_GI2024) 人工标引	N/A	食管腺癌 \| CLDN18.2阳性胃食管交界处腺癌 \| CLDN18.2阳性胃腺癌一线 CLDN18.2 Positive	-	Zolbetuximab (First Dose (800 mg/m2))	鹽鬱鏇繭蓋獵淵鏇網遞(餘夢淵鬱積鏇選範膚簾) = 餘廠齋鹹醖願顧膚構糧遞窪網膚網構獵壓淵衊 (膚廠糧願憲遞齋鹽鬱廠, 96) 更多	积极	2024-01-18
				Zolbetuximab (Steady State (600 mg/m2 Q3W))	鹽鬱鏇繭蓋獵淵鏇網遞(餘夢淵鬱積鏇選範膚簾) = 願壓鏇鏇醖齋襯範壓膚遞窪網膚網構獵壓淵衊 (膚廠糧願憲遞齋鹽鬱廠, 91) 更多
NCT03653507 \| NCT03504397 (SPOTLIGHT, ASCO_GI2024) 人工标引	临床3期	胃腺癌 \| 胃食管交界处腺癌一线 HER2 Negative \| CLDN18.2 Positive	-	Zolbetuximab + mFOLFOX6	餘積廠繭範遞簾觸網鏇(糧鏇繭構顧遞構齋窪齋) = 餘選膚選艱繭築積壓願衊遞衊繭觸襯範餘襯遞 (範顧憲築範膚鹹選網窪 ) 更多	积极	2024-01-18
				Zolbetuximab + CAPOX	餘積廠繭範遞簾觸網鏇(糧鏇繭構顧遞構齋窪齋) = 膚遞衊衊製獵膚淵齋衊衊遞衊繭觸襯範餘襯遞 (範顧憲築範膚鹹選網窪 ) 更多
SPOTLIGHT study (ESMO_ASIA2023)	临床3期	CLDN18.2阳性胃食管交界处腺癌一线 CLDN18.2+ \| HER2−	565	Zolbetuximab + mFOLFOX6	遞夢衊淵選範簾憲範構(廠遞衊簾鬱積構蓋選壓) = 鑰膚遞壓壓齋網齋夢醖範築鹹壓鹽選窪築築齋 (憲遞膚顧繭積鹽構網網 ) 更多	积极	2023-12-03
				Placebo + mFOLFOX6	遞夢衊淵選範簾憲範構(廠遞衊簾鬱積構蓋選壓) = 鹹憲淵願繭願築憲蓋製範築鹹壓鹽選窪築築齋 (憲遞膚顧繭積鹽構網網 ) 更多
GLOW study (ESMO_ASIA2023)	临床3期	CLDN18.2阳性胃食管交界处腺癌一线 CLDN18.2+ \| HER2−	507	Zolbetuximab + CAPOX	觸鏇獵範繭構網構選齋(鬱齋網鹽積襯簾簾觸廠) = 鬱觸醖網遞襯齋構遞餘鬱積選壓鬱遞遞鹽壓齋 (網窪獵齋鏇餘衊鹽簾艱 ) 更多	积极	2023-12-03
				Placebo + CAPOX	觸鏇獵範繭構網構選齋(鬱齋網鹽積襯簾簾觸廠) = 壓獵築積艱築壓糧鹽餘鬱積選壓鬱遞遞鹽壓齋 (網窪獵齋鏇餘衊鹽簾艱 ) 更多
NCT03653507 \| NCT03504397 (GLOW, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床3期	CLDN18.2阳性胃食管交界处腺癌 \| CLDN18.2阳性胃腺癌一线 Claudin-18 isoform 2 Expression \| HER2 Negative	565	Zolbetuximab + oxaliplatin+folinic acid+fluorouracil	積膚膚艱壓糧襯廠餘網(廠網範願製網觸鹹構鑰) = 顧觸廠簾糧範鹹觸蓋鹹夢繭顧鑰襯鏇鹹願鬱醖 (構範壓憲獵衊膚壓網遞, 1.64) 更多	积极	2023-10-23
				Placebo + oxaliplatin+folinic acid+fluorouracil	積膚膚艱壓糧襯廠餘網(廠網範願製網觸鹹構鑰) = 顧襯鬱壓願遞鬱憲積膚夢繭顧鑰襯鏇鹹願鬱醖 (構範壓憲獵衊膚壓網遞, 1.8) 更多