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▎Armstrong2025年美国癌症研究协会年会（AACR）即将于4月25-30日在美国芝加哥举行，最近会议摘要已经公开，中国创新密集亮相。以ADC领域为例，绝大部分的报告来自中国药企，创新ADC接近100款，覆盖各种技术路线和靶点上的创新，真正开始引领ADC的创新前沿。双靶点ADC为ADC领域当前最热门的方向之一，百力司康、百奥赛图、博锐生物、橙帆医药、多禧生物、恒瑞医药、基石药业、金赛药业、康宁杰瑞、康源博创、联进生物、启德医药、石药集团、拓济生物、先声药业、信达生物、映恩生物、亲和力生物等多家企业布局。双毒素ADC也开始走到台前，康弘药业、亲和力生物系统布局双毒素ADC，康弘药业的KH815为全球首款进入临床阶段的双毒素ADC新药。两种payload分别为TOP1i和RAN POL2i，同时抑制RNA合成并诱导DNA双链断裂。康宁杰瑞进一步开发了双靶点双毒素ADC，即EGFR/HER3双毒素ADC新药JSKN021。传统ADC的理念是毒素经抗体结合受体介导内吞后释放，DXd-ADC则证明了旁观者效应的重要作用，宜联生物则进一步开发了非内吞ADC，靶向游离靶标VEGF，通过肿瘤微环境特异性酶来释放毒素，进一步打开了ADC药物的应用空间。维立志博开发了首款TCE的ADC，即DLL3/CD3 ADC新药LBL-058，由DLL3/CD3双抗偶联TOP1i而成，T细胞杀伤与payload细胞毒杀伤效应协同。虽然TCE在少数靶点已经开始突破实体瘤，但TCE-ADC的设计无疑为突破实体瘤提供了一种全新强化设计的思路。总结从此次AACR会议来看，中国ADC无论在数量上，还是在差异化设计上，毫无疑问都在真正引领ADC的创新前沿，新靶点ADC、新靶点组合双靶点ADC、双毒素ADC、PDC、TCE-ADC、非内吞ADC等等，以及AACR会议不涉及的自免ADC（映恩生物已经进入临床阶段）等。未来几年，国产ADC的临床突破和出海交易仍然是值得期待的行业焦点所在。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。

一年一度的AACR盛会马上就要到来，包括本土大pharma代表恒瑞，齐鲁，百济，石药，先声药业，以及公司以宜联生物，信达，君实，再鼎，乐普生物，礼新为代表的biotech都有poster或者报告摘要等展示。下面小编收集了十多家小编感兴趣的，也基本上代表了国内最前沿研究的几家公司以供大家一起学习。 （声明：排名不分先后，就是小编个人收集顺序） 乐普生物 - MRG007是一种靶向钙粘蛋白17、聚糖连接、基于艾考替康的抗体药物偶联物，在临床前研究中显示出强大的抗肿瘤活性和良好的安全性 MRG007是一种潜在的同类最佳CDH17抗体偶联药物（ADC），由乐普生物研发，主要用于治疗消化道癌。2025年1月22日，乐普生物宣布与ArriVent BioPharma达成全球独家许可协议，授权ArriVent在大中华区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾）以外地区开发、制造和商业化MRG007。 礼新医药 - LM-350的临床前评价：一种用于胃肠道癌症治疗的创新性抗CDH17抗体药物偶联物 - LM-168的临床前评价：一种具有良好疗效和降低毒性的下一代抗CTLA4抗体 诺纳生物/辉瑞 - PF-08052666（SGN-MesoC2; HBM9033）是一种基于拓扑异构酶1抑制剂的ADC，靶向MSLN，在卵巢癌、肺癌和结直肠癌的临床前模型中显示出强大的抗肿瘤活性 PF-08052666（也称为SGN-MesoC2）是一种在研的抗体药物偶联物（ADC），由辉瑞（Pfizer）和Seagen公司联合开发， 由国内诺纳生物引进，其linker/payload平台采用了宜联生物的ADC平台。 齐鲁制药 - QL615，一种四特异性T细胞接合剂，对MET和EGFR阳性肿瘤的活性高度受限，同时通过CD2提供共刺激 - QLS1209，一种高效选择性PKMYT1抑制剂，在具有CCNE1-Amp和/或FBXW7-LoF突变的肿瘤中显示出活性 - QL535，一种新型的CD2-刺激T细胞接合器，靶向PSMA阳性前列腺癌症，与CD28三特异性抗体匹配，具有细胞毒性，最大限度地减少细胞因子释放和T细胞耗竭 - QLS5132，一种具有更宽治疗窗口的高选择性抗CLDN6 ADC - QLS4131，一种针对BCMA和GPRC5D的专有T细胞接合剂，用于治疗多发性骨髓瘤 - QLS5133——一种针对实体瘤的新型CDH6靶向抗体-药物偶联物（ADC） - QLS1103，一种治疗晚期实体瘤的高效选择性PARP7抑制剂 - QLS1304，一种治疗ER+HER2-乳腺癌症的高效选择性KAT6A/B抑制剂 石药集团 - SYS6051，下一代组织因子靶向抗体药物偶联物，用于治疗表达TF的恶性肿瘤 - SYS6042，一种新型的抗TROP2 pH敏感抗体-药物偶联物（ADC），具有改进的治疗窗口 - SWY2321是一种新型拓扑异构酶I抑制剂连接的双特异性ADC，靶向EGFR/cMet，具有强大的抗肿瘤功效 - SYS6041，下一代叶酸受体α靶向抗体药物偶联物，用于治疗表达FRα的恶性肿瘤 - 针对CD47和CD20的双特异性融合蛋白 泰诚思 - AT65474，一种具有专有有效载荷的高选择性抗CLDN6u202f ADC AT86474在临床前CDX卵巢癌小鼠模型中进行了评估，其中每周两次低至1mg /kg的剂量观察到实质性的肿瘤生长抑制。由于ROR1过表达也存在于许多实体肿瘤中，如胰腺癌、胃癌、乳腺癌和肺癌，因此AT86474的使用可以扩大，使更多的患者受益 - AT2604是一种高效的ADC，靶向碱性磷酸酶ALPP和ALPPL2 AT2604在胃癌（NCI-N87）和胰腺癌（HPAC）小鼠异种移植模型中均表现出1 mg/kg （QW3x2剂量）的强肿瘤生长抑制作用（>90%）。此外，在非人类灵长类动物中进行的一项毒素前研究表明，AT2604在NHP中耐受性良好，高达10 mg/kg （QW3x3剂量），并且没有表现出任何不可逆转的不良反应；这意味着AT2604比其他基于vedotin的adc具有更高的安全性。综上所述，这些数据支持AT2604在人体试验评估方面的持续发展。 先声药业 - 新型异基因抗cMet CAR-NK细胞产物与治疗性抗体联合治疗实体瘤 - 新型异基因抗DLL3 CAR-NK细胞疗法治疗小细胞肺癌 - 现成的BCMA/GPRC5D双靶向CAR-NK细胞疗法联合Daratumumab治疗多发性骨髓瘤 - SCR-A008的临床前发展：一种用于胃肠道癌症的CDH17靶向ADC - SIM0680，一种治疗表达ENPP3的实体瘤的强效抗体药物偶联物 - SCR-A002，一种针对实体瘤的新型FGFR2b靶向ADC - SCR-A006，一种创新且潜在的同类最佳EGFR/cMet双特异性抗体药物偶联物 - SCR-A0011是一种针对cMET和B7H3的新型双特异性ADC，具有强大的抗肿瘤功效 - SCR-A003的临床前开发，这是一种新的基于拓扑异构酶I抑制剂的抗体驱动偶联物（ADC），靶向LIV-1治疗实体癌症 - 在接受化疗的中国广泛期肺癌小细胞癌（ES-SCLC）患者中预防性使用曲拉西利：一项多中心、单臂、观察性现实世界研究 信达生物 信达宣布，将在 2025 年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布多项最新临床前数据，包括公司旗下一系列双抗、多抗及抗体偶联药物（ADC）肿瘤管线。 - IAR037的临床前数据，这是一种新型CD40/PD-L1双特异性抗体，用于治疗对免疫检查点抑制剂耐药的晚期实体瘤 - IBI3010的临床前特征，一种靶向FRα的双对位抗体药物偶联物（ADC），用于治疗表达FRα的肿瘤 标题：IBI3019，一种全球首创（First-in-Class）的EGFR/CDH17/CD16A三特异性抗体，在临床前研究中对结直肠癌（CRC）展现出强效疗效和优异的安全性特征 标题：IBI3026，一种全球首创（First-in-Class）的抗PD-1/IL-12融合蛋白，通过解除免疫反应的抑制并强效激活肿瘤微环境中的T细胞和NK细胞，展现出成为新型肿瘤免疫疗法的潜力 标题：IBI3014，一种在单一分子中整合ADC杀伤作用与检查点阻断功能的TROP2×PD-L1双抗ADC，在临床前模型中展现出良好的疗效与安全性 标题：Trop2×B7H4双抗ADC在妇科肿瘤治疗中展现出更好的疗效和安全性 标题：一种2+1形式的MUC16靶向T细胞衔接器诱导MUC16依赖性T细胞活性并表现出卓越的抗肿瘤活性 标题：一种PD1-IFNα融合蛋白，由减毒IFNα与临床验证的PD1单抗融合而成，可诱导PD1依赖性IFNα信号通路激活并展现出卓越的抗肿瘤活性 创胜集团 创胜集团宣布将于当地时间2025年4月25-30日在美国芝加哥举行的2025年美国癌症研究协会 (AACR) 年会上，以壁报形式首次公布靶向FGFR2b的新型抗体偶联药物（ADC）的临床前数据。 题目：Characterization of novel humanized FGFR2b antibody-based ADCs site-specifically conjugated with topoisomerase I inhibitor payload in preclinical tumor models 该ADC采用糖基转移酶介导的定点偶联技术，结合新型拓扑异构酶I抑制剂载荷，在临床前胃癌和结直肠癌模型中，相比非定点偶联以及以MMAE为载荷的ADC具有更强的抗肿瘤活性。 亚盛医药 本次将要展示的数据涉及公司五个品种，包括：原创1类新药奥雷巴替尼（商品名：耐立克®；研发代号：HQP1351）、Bcl-2抑制剂APG-2575、FAK/ALK/ROS1三联酪氨酸激酶抑制剂APG-2449、胚胎外胚层发育蛋白（EED）抑制剂APG-5918以及IAP拮抗剂AS03157。 1. Olverembatinib (HQP1351) in combination with lisaftoclax (APG-2575) overcomes venetoclax resistance in preclinical models of acute myeloid leukemia (AML) 2. Effects of olverembatinib (HQP1351) in combination with BCL-2 inhibitor lisaftoclax (APG-2575) in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T‑ALL) 3. Embryonic ectoderm development protein (EED) inhibitor APG-5918 exhibits potent antitumor activity and synergizes with androgen receptor (AR) inhibitor enzalutamide in preclinical prostate cancer (PCa) models 4. APG-2449, a novel focal adhesion kinase (FAK) inhibitor, enhances the antitumor activity of chemotherapy in preclinical models of small-cell lung cancer (SCLC) with activated FAK 5. Discovery of AS03157 as a highly potent and orally active antagonist of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) 君实生物 1. #CT010 Phase I dose-escalation and expansion study of JS107, a claudin 18.2 (CLDN18.2)-targeting antibody-drug conjugate (ADC), as monotherapy or in combination for patients (pts) with advanced solid tumors JS107是君实生物自主研发的注射用重组人源化抗CLDN18.2单克隆抗体MMAE（Monomethyl auristatin E）偶联剂，拟用于治疗胃癌和胰腺癌等晚期恶性肿瘤。JS107可以与肿瘤细胞表面的CLDN18.2结合，通过内吞作用进入肿瘤细胞内，释放小分子毒素MMAE，对肿瘤细胞产生强大的杀伤力。此外，由于MMA可透过细胞膜，JS107还具有良好的旁观者效应，对CLDN18.2阴性肿瘤细胞发挥杀伤作用。临床前体内药效试验显示，JS107具有显著的抑瘤效果。此外，动物对JS107的耐受性良好，JS107表现出较好的安全性。 2. #CT025 JJS203, a CD20×CD3 bispecific antibody with a 2:1 structure, demonstrated promising responses in patients with relapsed or refractory (R/R) B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) in a Phase I study JS203为君实生物自主研发的重组人源化抗CD20和CD3双特异性抗体，主要用于复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗。JS203由抗CD20段和抗CD3段组成，通过联结并活化T细胞（结合CD3）和淋巴瘤细胞（结合CD20），可有效促进T细胞杀伤淋巴瘤细胞。临床前体内药效试验显示，JS203具有显著的抑瘤效果。此外，动物对JS203的耐受性良好。 3. #LB212 Efficacy and safety of JS015 (an anti-dickkopf-1 antibody) in combination with standard of care in patients with gastrointestinal cancers JS015是君实生物独立自主研发的重组人源化抗DKK1单克隆抗体，主要用于晚期恶性实体瘤的治疗。JS015能以高亲和力结合肿瘤微环境中分泌的DKK1，阻断DKK1与其配体LRP5/6的相互作用，激活Wnt信号通路。同时，JS015还能够通过结合DKK1，促进NK细胞活化、抑制髓源性抑制细胞（MDSC）活性，抑制免疫抑制信号的传导，发挥抗肿瘤作用。 翰森制药 翰森制药原研创新药阿美乐®（甲磺酸阿美替尼片）AENEAS2（联合化疗用于晚期非小细胞肺癌一线治疗，HS-10296-306）及ARTS（非小细胞肺癌术后辅助治疗，HS-10296-302）两项Ⅲ期关键临床研究均以口头报告形式入选。 1. Aumolertinib with or without chemotherapy as first line treatment in locally advanced or metastatic NSCLC with sensitizing EGFR mutations (AENEAS2)  全体大会口头报告（Plenary Oral Presentation） 2. Aumolertinib as adjuvant therapy in patients with stage II-IIIB EGFR-mutated NSCLC after complete tumor resection: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial (ARTS) 全体大会口头报告（Plenary Oral Presentation） 作为中国首个原研三代EGFR-TKI，阿美乐®（甲磺酸阿美替尼片）创新性地引入环丙基结构，具有良好的脂溶性和稳定性，能更好地透过血脑屏障，且不良反应发生率低。目前，阿美乐®已有三项适应症获批上市，分别是：二线治疗既往经EGFR-TKI治疗进展，且T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者，一线治疗具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，以及含铂根治性放化疗后未出现疾病进展的不可切除的局部晚期EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的NSCLC患者治疗 宜联生物 苏州宜联生物医药有限公司（“宜联生物医药”），一家临床阶段的生物科技公司，将在此次AACR年会上公布3项创新研究数据，包括两款ADC项目YL217（靶向CDH17）和YL242（靶向VEGF），以及下一代双毒素ADC技术平台。 1. Preclinical development of a next generation antibody drug conjugate (ADC) targeting CDH17 for treatment of solid tumors YL217是一款靶向CDH17的抗体偶联药物，主要针对消化道肿瘤而开发。CDH17集中表达于胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肝细胞癌等肿瘤组织中，其表达与胃肠道起源的多种癌症的转移进展相关，并在晚期、高分化型肿瘤中上调。YL217采用宜联生物的新一代肿瘤微环境可激活的新型毒素连接子平台技术（TMALIN®）所开发，已启动 I期临床试验。 2. Preclinical development of YL242, a non-internalized antibody-drug conjugate (ADC) targeting soluble VEGF for treatment of solid tumors YL242是一款靶向VEGF的抗体偶联药物，VEGF是已经充分验证的肿瘤治疗靶点，但无法通过传统ADC技术而开发。VEGF富集于肿瘤组织附近，并在血管生成中发挥重要作用,其表达与多种癌症的进展相关。YL242采用宜联生物的新一代肿瘤微环境可激活的新型毒素连接子平台技术（TMALIN®）所开发，即将启动 I期临床试验。 3. An innovative dual-payload ADC combining topoisomerase 1 inhibitor and a tubulin inhibitor efficiently overcomes drug resistance 迈威生物 迈威生物宣布将于当地时间 2025 年 4 月 25-30 日在美国芝加哥举行的 2025 年美国癌症研究协会 (AACR) 年会，以壁报形式公布 6 项研究成果。 1. A B7-H3-targeting antibody-drug conjugate, 7MW3711, and PARP inhibitors synergistically potentiate the antitumor activity in B7-H3-positive cancers 7MW3711 是一种新型 B7-H3 靶向 ADC，已获得 FDA 授予的 ODD 资格，用于治疗 SCLC 患者。7MW3711由创新抗体分子、新型连接子和新型负载Mtoxin™（TOP1i）组成，针对实体肿瘤表达靶点，结构稳定、成分均一、纯度高，适合工业化放大。7MW3711 是一种新型 B7-H3 靶向 ADC，已获得 FDA 授予的 ODD 资格，用于治疗 SCLC 患者。7MW3711由创新抗体分子、新型连接子和新型负载Mtoxin™（TOP1i）组成，针对实体肿瘤表达靶点，结构稳定、成分均一、纯度高，适合工业化放大。 2. Design and synthesis of the novel camptothecin analog MF6 for application into site-specific antibody-drug conjugate 3. MW-C01/C02, novel CLDN1-targeting antibody-drug conjugates, demonstrate compelling anti-tumor efficacy and favorable safety profiles in preclinical studies 4. 2MW7061, a novel LILRB4xCD3 bispecific T-cell engager targeting monocytic acute myeloid leukemia 5. An innovative T cell engager platform with optimized CD3 affinity and formats for targeting hematologic and solid tumors 6. 7MW4911, a novel cadherin 17-targeting ADC, demonstrates potent efficacy in preclinical models of gastrointestinal cancers 7MW4911，有效载荷是MF-6，DAR值为4。迈威预计在2025年下半年在国内和美国提交IND申请，用于治疗晚期实体瘤，特别是结直肠癌、胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤。 基石药业 基石药业5款自主研发创新药物的最新临床前研究成果将同时亮相2025 AACR，包括三抗CS2009、双抗CS2011及出自公司自有抗体偶联药物（ADC）平台的三款创新ADC分子CS5006、CS5007与CS5005。 1. CS2009: A first-in-class trispecific antibody targeting PD-1, CTLA-4, and VEGFA with potential to be a next-generation backbone therapy with combined checkpoint inhibition and anti-angiogenesis CS2009是一款靶向PD-1、VEGFA及CTLA-4的三特异性抗体，其创新的分子设计预期能通过优先结合肿瘤微环境（TME）中的PD-1/CTLA-4双阳性T细胞提升疗效，同时避免作用于CTLA-4单阳性细胞以降低系统性毒性，是潜在的同类首创/同类最优的下一代肿瘤免疫骨架产品。临床前研究显示，相较于潜在竞品（如PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗及抗PD-1/抗CTLA-4联合疗法），CS2009具有更强的抑瘤效力，且安全性突出。CS2009的全球多中心I期临床试验正在澳大利亚开展，涵盖多种晚期癌症，例如非小细胞肺癌、卵巢癌、肾细胞癌、宫颈癌、肝细胞癌、胃癌等。 2. CS5006: A novel integrin β4-targeted antibody-drug conjugate (ADC) with robust antitumor activity in preclinical studies CS5006是一款同类首创、靶向全新靶点ITGB4的ADC，在非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌等实体瘤领域有广阔的应用前景。临床前研究显示，ITGB4 ADC在多种动物模型中均表现出强效抑瘤作用，且耐受性良好，这也为推动该同类首创分子的后续临床前开发、以及进入临床评估提供了有力的数据支持。 3. CS2011: A novel bispecific antibody targeting EGFR and HER3 that demonstrates promising anti-tumor activity in preclinical evaluation CS2011（EGFR/HER3双特异性抗体）为CS5007（EGFR/HER3双特异性ADC）的双抗骨架，EGFR/HER3双抗可协同阻断EGFR与HER3信号传导，显著增强抗肿瘤疗效，同时最大程度减少对正常组织的毒性。CS5007的构建依托于基石药业自主知识产权的ADC平台，具备同类最佳的潜力。CS2011与CS5007的目标适应症涵盖非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌及结直肠癌等实体瘤。 4. CS5007: A novel EGFR and HER3 dual-targeted antibody-drug conjugate (ADC) with potent antitumor activity 5. CS5005: A novel SSTR2-targeted antibody-drug conjugate (ADC) with robust anti-tumor activity in preclinical studies CS5005是一款同类首创、靶向SSTR2的ADC，可精准狙击SSTR2阳性肿瘤，如小细胞肺癌、神经内分泌癌、神经内分泌瘤等。分子结构上，CS5005由基石药业专有的高亲和力与高选择性的抗SSTR2抗体、亲水性的β葡萄糖醛酸连接子以及高效的TOP1抑制剂组成，其在体外及体内研究中均展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。 和誉医药 和誉医药将在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上以壁报的形式发布其自主研发的EGFR Exon20ins抑制剂ABSK112和PRMT5*MTA抑制剂ABSK131以及KRAS抑制剂的最新临床前研究成果 1. Preclinical evaluation of ABSK112, a selective and CNS-penetrant compound with strong HER2 inhibitory activity for treating HER2-driven solid tumors Abstract Presentation Number：LB240 ABSK112是一款具有较好活性、选择性和入脑特性的二代EGFR Exon20ins口服抑制剂。在临床前研究中，ABSK112展现出较好的入脑特性，针对野生型EGFR的更优选择性，以及广泛的Exon20ins突变覆盖谱，并在多种EGFR Exon20ins突变的小鼠肿瘤模型中表现出较好的体内药效，有望在临床上获得更好安全窗和药效。（信息有些打架，待确认） 2. KEAP1 loss-of-function modulates ROS and AKT-mTOR pathway leading to resistance to KRAS inhibitor Abstract Presentation Number：LB278 3. The MTA-cooperative PRMT5 inhibitor ABSK131 exhibits potent activity and broad synergistic potential in MTAP-deleted cancer models Abstract Presentation Number：LB427 在大约10%-15%的人类肿瘤中MTAP基因呈纯合缺失状态。已经证明PRMT5*MTA抑制剂与MTAP基因缺失呈合成致死关系。一代PRMT5抑制剂因为无法区分PRMT5*MTA和PRMT5，导致在临床应用中受限于其狭窄的治疗窗口。一些选择性的PRMT5*MTA抑制剂已经进入到了临床阶段，但它们的活性和选择性还有待进一步提高。ABSK131是一种高选择性的可入脑的MTA协同PRMT5抑制剂，其卓越的特性支持其快速的临床前开发。该抑制剂具有更好的活性，选择性以及透过血脑屏障的能力。 4. Discovery and characterization of a highly potent and orally available small-molecule inhibitor for diverse KRAS mutations Abstract Presentation Number：LB431 真实生物 真实生物自主研发的新一代“小分子药物”+“新型毒素”的双平台项目，被列为“Late-Breaking Research（最新突破性研究）”亮相展示于此次AACR年会。 报告题目： Overcoming resistance to camptothecin-based topoisomerase I inhibitors through a novel core scaffold design strategy” 公司在研的新一代毒素可以解决耐药问题，对比常用的ADC毒素（例如SN-38、DXd等喜树碱类化合物）抗肿瘤活性相当，但是成药性更高（比如透膜性、非外排等）。在已发现的多个候选毒素中，在耐DXd癌细胞株中的效力比DXd高出50倍以上。 再鼎医药 1. 标题：一款可应用于实体瘤治疗的新型靶向LRRC15的抗体药物偶联物（ADC）的发现与特性研究 2. 标题：通过抗PD-1单链抗体顺式递送活性降低的IL-12而展现出强效抗肿瘤活性 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

点击上方蓝字 关注我们 编者按：三阴性乳腺癌（TNBC）一直被认为是预后最差的乳腺癌类型，因为此类乳腺癌异质性强，缺乏明确有效的治疗靶点。尽管靶向、免疫治疗取得了一定的进展，但并未使晚期TNBC患者预后带来“质的飞跃”。抗体偶联药物（ADC）的更新迭代，为TNBC患者带来了新的治疗希望。近日，中山大学肿瘤防治中心王树森教授、蒋逵葵医生在《转化乳腺癌研究》（Translational Breast Cancer Research，TBCR）发表综述文章，总结了ADC治疗晚期TNBC的研究进展。《肿瘤瞭望》特邀王树森教授团队介绍该综述的亮点内容和精彩观点如下。 原文链接： https://tbcr.amegroups.org/article/view/95768/html 要点精粹 · TNBC侵袭性强、预后差，仍以化疗为主，靶向、免疫治疗虽有突破，但并未尽如人意 · “魔法子弹”ADC理念历经百余年发展，经过数代的改良创新，新一代ADC在疗效和安全性方面均有显著提升 · 在晚期TNBC领域，SG、T-DXd等靶向Trop-2或HER2的ADC取得了突破性研究进展，并已改变临床实践，尤其SG成为国内外多个指南共识推荐的晚期TNBC二线治疗首选方案 · ADC在TNBC领域的应用将得到拓展，包括晚期一线治疗、早期新辅助和辅助治疗等，有望进一步改变临床实践 中国乳腺癌患者中TNBC占比约为10.4%～13.5%，此类乳腺癌侵袭性强、转移风险高、患者预后差[1]，整体预后仍不如HR阳性和HER2阳性等其他乳腺癌亚型，是临床治疗的难点和研究的热点。目前，化疗仍是晚期TNBC的主要治疗选择，但毒副作用大，且疗效有限，≥2线治疗的晚期患者接受单药化疗的中位无进展生存期（PFS）小于3个月，客观缓解率（ORR）仅为11%[2]。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）和PARP抑制剂（PAPRi）等免疫、靶向治疗为晚期TNBC患者增加了新的治疗选择，但ICI主要在PD-L1阳性患者中有获益，且大多数接受ICI治疗患者都会出现获得性耐药，后续治疗仍然困难[3]；而PAPRi的相关研究虽然有PFS获益，但OS的改善没有达到统计学显著性[4-5]，且国内相关药物的临床使用尚未获批。 由此可见，当前的研究进展或治疗药物仍难以满足晚期TNBC患者的临床需求。近年来，抗体偶联药物（ADC）在肿瘤治疗领域取得令人耳目一新的进展，ADC能否成为突破TNBC治疗困境的利刃，临床医生和患者对此充满期待。 TNBC领域ADC药物治疗的重要进展 ADC药物通常由三个部分构成：针对肿瘤靶抗原的单抗、高效的细胞毒性载荷以及连接二者的连接子；通过高选择性的药物递送，可降低小分子细胞毒性药物的脱靶毒副作用，有效提高抗肿瘤治疗的获益风险比[6]。根据ADC三个组成部分的迭代过程，ADC药物可以大致划分为3代：第一代ADC药物存在免疫原性高、药物异质性大等问题；第二代ADC通过改进抗体和连接子，降低免疫原性和提高药物稳定性，但仍有一定的药物异质性和脱靶毒性；第三代ADC的药物抗体比（DAR）和同质性得到优化，脱靶毒性更低，且旁观者效应对临近的抗原低表达肿瘤细胞也有杀伤能力。目前，已有多种针对不同靶点的ADC在晚期TNBC领域取得研究进展。 1 靶向Trop-2的ADC 人滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）是一种跨膜糖蛋白，表达于多种恶性肿瘤细胞表面，作为肿瘤相关钙信号转导子影响预后和耐药性。Trop-2约在90% TNBC中呈中等或强阳性高表达[7]，被视为TNBC新型ADC药物的重要靶标。目前靶向Trop-2的ADC主要包括戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）、Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）和SKB264。 表1. TNBC领域靶向Trop-2的ADC结构简介 _ Trop-2单抗 连接子 载药 DAR SG 人源化IgG1 CL2A（pH敏感性） SN38（伊立替康衍生物） 7.6:1 Dato-DXd 人源化IgG1 GGFG四肽（酶敏感性） DXd（喜树碱衍生物） 4.0:1 SKB264 人源化IgG1 TL033（pH敏感性） T030（Belotecan衍生物） 7.4:1 SG SG由人源化IgG1和伊立替康衍生物SN38通过CL2A连接而成，DAR为7.6:1。SG具有对pH敏感的连接子，在肿瘤微环境或瘤细胞内的酸性环境中均可释放药载，并渗透进入邻近的Trop-2低表达癌细胞，发挥杀伤效应，从而构成双重“旁观者效应”。 III期ASCENT研究中，将SG或医生选择的化疗（TPC）用于治疗难治性或复发性晚期TNBC患者，这些患者接受过≥2线化疗（中位4线）且无脑转移，结果显示SG组的中位PFS是TPC组的三倍多，疾病进展或死亡风险降低61%（5.6 vs 1.7个月，HR 0.39）；而ORR则是TPC组的7倍（35% vs 5%），常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞减少症等血液学毒性和腹泻，给予减药、暂停给药及对症处理后大部分患者可耐受[8-9]。EVER-132-001是一项多中心桥接试验，在80例曾接受≥2线标准化疗的中国晚期TNBC患者中验证了SG的疗效和安全性，并发现50%患者的瘤体尺寸缩小≥30%，且TRAE与UGT1A1基因型之间未发现关联[10]。值得注意的是，不同基线胚系BRCA1/2突变状态、Trop-2表达水平的患者均可从SG治疗中获益，即便Trop-2表达水平极低，SG的疗效仍显著优于化疗，这可能与SG具有双重旁观者效应相关，药载SN-38会因此进一步增强杀伤效应[11]。 Dato-DXd Dato-DXd由人源化IgG1和喜树碱衍生物DXd通过GGFG连接而成，DAR为4:1。I期TROPION-PanTumor01研究入组了44例接受过中位3线治疗的转移性TNBC患者，Dato-DXd治疗后ORR为32%，DCR为80%，中位PFS为4.3个月，中位OS为12.9个月，最常见≥3级TRAE是口腔炎、恶心、呕吐及乏力等[12]。 SKB264 SKB264由人源化IgG1和Belotecan衍生物T030通过TL033连接而成，DAR为7.4:1。一项II期队列扩展非随机研究（NCT04152499），纳入了59例经治的转移性TNBC患者，其中88%的患者接受过≥3线的治疗，SKB264治疗后ORR为40%，CBR为80%，≥3级TRAE发生率55.9%，最常见的是中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，没有TRAE导致的死亡或间质性肺病[13]。 2 靶向HER2的ADC HER2通过多种信号途径调控细胞分裂和血管生成，在乳腺癌中，HER2阳性表达率为15%～25%[14]；大约有35%的TNBC存在HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH阴性）[15]。乳腺癌的HER2表达具有异质性，表现为分子亚型、突变谱、HER2蛋白水平和免疫浸润等不同，并导致靶向HER2的ADC药物疗效不一[16]，而靶向Trop-2抗原的ADC药物不直接受HER2低表达或零表达水平的影响[11]，这对于乳腺癌具有重要意义。 目前在TNBC中有较多研究的HER2 ADC为德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd），通过可酶切四肽接头将HER2单抗与DXd连接而成，DAR约为8。DESTINY-Breast04研究入组了557例既往接受过中位3线治疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者，但HR阴性/HER2低表达患者仅58例，病例数有限且非预先指定分析的亚组，只能将该亚组患者的疗效列为探索性终点，最终观察到T-DXd治疗后PFS（8.5 vs 2.9个月）、OS（18.2 vs 8.3个月）和ORR（50% vs 16.7%）均较TPC对照组得到改善，16.2%的患者因TRAE而停药[17]。另一项II期DAISY研究则入组包括HER2过表达（72例）、HER2低表达（74例）和HER2零表达（40例）三个队列，HER2低表达或零表达队列（含TNBC）患者须为蒽环类和紫杉类药物经治，结果T-DXd治疗后HER2低表达和零表达队列的ORR分别达到37.5%和29.7%，中位PFS分别为6.7个月和4.2个月[18]。 3 靶向其他抗原的ADC 除Trop-2和HER2抗原外，目前还有HER3、B7-H4和LIV-1等其他抗原与ADC药物的研发相关，主要来自I/II期的早期研究探索。 _ U31402-A-J101[19] NCT05263479[20] NCT01969643[21] 药物 HER3-DXd HS-20089 Ladiratuzumab vedotin 靶抗原 HER3 B7-H4 LIV-1 临床研究分期 I/II期 I期 I期 样本量 53例 16例 40例 ORR 22.6% 37.5% 28.0% 中位PFS 5.5个月 - - 中位OS 14.6个月 - - 常见TRAEs 胃肠道症状和血液毒性 血液毒性，胃肠道症状，肝损伤 胃肠道症状，疲劳，周围神经疾病 ADC对TNBC指南的影响及用药顺序 在TNBC领域，SG和T-DXd是目前循证医学证据较为丰富的ADC，均已影响临床实践指南。SG的应用不受生物标志物的限制，基于多项有力的临床研究证据，CACA、CSCO、NCCN、ESMO等多个国内外指南一致推荐SG作为晚期TNBC二线治疗的优选[22-25]。T-DXd主要针对HER2低表达的晚期TNBC，NCCN、CSCO推荐其作为此类患者的二线治疗方案[23-24]；中国抗癌协会（CACA）乳腺癌诊治指南与规范（2024年版精要本）在转移性乳腺癌区分和治疗策略中指出，HER2低表达人群后线治疗可选用T-DXd，但也注明该依据来自于小样本数据[22]，提示循证等级有限。 SG和T-DXd的治疗适应症存在重叠，尚不能确定最佳的用药顺序策略。一项大型网状荟萃分析纳入33项2线及后线治疗的临床研究（合计11321例患者），根据优选概率排名曲线（SUCRA）计算结果，SG在所有研究终点上都优于其他单药治疗，在HER2低表达转移性TNBC人群中，T-DXd与SG疗效相似，但PFS和OS指标的改善次于SG，提示SG可能为晚期TNBC的最佳单药治疗方案[26]。ESMO-MCBS在线指南和2023 ESMO HER2低表达共识均明确推荐，对于HER2低表达晚期乳腺癌一线化疗失败后，HR阳性应优先考虑T-DXd，HR阴性（即TNBC）应首先考虑SG[27-28]。由此，晚期TNBC临床治疗格局已经焕然一新，正式进入了全新时代。 此外，ADC的用药顺序与其治疗耐药性息息相关，肿瘤细胞抗原靶点和/或药载靶点的分子改变均可介导对ADC的耐药性[29]，临床实践中为减少交叉耐药性，应尽量避免选择具有抗原靶点或药载靶点的药物进行序贯治疗。ASCENT研究中，SG针对难治性（新辅助/辅助化疗后≤12个月复发）患者仍有一致的疗效获益，为了尽可能减少交叉耐药对患者的不利影响，临床仍需重视当前指南对SG 2线治疗的首选定位，避免过度延迟启用SG治疗。 TNBC领域ADC联合治疗研究及前序拓展 ADC类药物相较于传统化疗具有更好的靶向性，使其疗效和毒副作用均表现更优，因此有望成为联合治疗的新选择。在ADC联合免疫治疗方面，Ib/II期MORPHEUS-panBC研究显示，SG联合阿替利珠单抗用于未接受过系统治疗的PD-L1+、不可手术的局部晚期或转移性TNBC患者，ORR达66.7%，显示了积极的一线治疗潜力[30]；在联合靶向治疗方面，SEASTAR研究初步探索了SG联合PARP抑制剂瑞卡帕尼（Rucaparib）的疗效，结果所有３例PARP经治后疾病进展的患者出现部分缓解[31]。 此外，ADC在TNBC领域的应用线序将继续前移，ASCENT-03和ASCENT-04试验均包含部分未经治疗的晚期TNBC患者，前者比较SG与TPC方案的疗效，后者比较SG联合帕博利珠单抗与化疗联合帕博利珠单抗的一线疗效；已报道的NeoSTAR研究则显示，SG用于TNBC新辅助治疗的病理完全缓解（pCR）率达30%，ORR达64%[32]；III期SASCIA及ASCENT-05研究将进一步探讨SG用于新辅助治疗后高复发风险的TNBC患者。期待这些研究能够进一步改变TNBC的临床治疗格局。 总结和展望 TNBC是治疗预后较差的乳腺癌亚型，存在巨大的未被满足的临床治疗需求。近年来，ADC药物在mTNBC治疗中取得了显著进展，尤其是T-DXd、SG的出现，改变了晚期TNBC的临床实践。其中，SG已被多个国内外指南推荐为mTNBC二线治疗的首选方案；T-DXd也被指南推荐应用于HER2低表达的TNBC。随着ADC在晚期TNBC取得突破性进展，未来的研究探索和临床应用将得到进一步拓展，包括晚期一线治疗、早期新辅助和辅助治疗的研究正在开展中。SG此类新型ADC，有望成为TNBC的治疗基石，为改善患者预后带来新的希望。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]Li C Y, Zhang S, Zhang X B, et al. 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PMID: 38092228. 王树森 教授 中山大学附属肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家 教授、主任医师、博士生导师 国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员 中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员 国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员 中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员 中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员 中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员 广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员 广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员 广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员 广东省南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会副主委委员 广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。