Ladiratuzumab vedotin

摘要：乳腺癌严重威胁女性健康，现有治疗手段存在诸多局限。抗体偶联药物（ADCs）结合单克隆抗体特异性与化疗药物细胞毒性，为不同 HER2 状态的乳腺癌患者带来新希望。本文梳理 ADCs 在乳腺癌治疗中的机制、临床应用及前景挑战，为读者呈现这一领域的前沿进展。 图1 展示 ADCs 在乳腺癌中的作用机制一、乳腺癌现状与 HER2 靶点 乳腺癌发病率在全球呈上升趋势，在中国女性癌症中发病率居首，死亡率位列第五。依据激素受体（ER、PR）、HER2 和 Ki-67 水平，可将乳腺癌分为四种分子亚型。HER2 作为受体酪氨酸蛋白激酶，约 15% 的乳腺癌存在 HER2 基因扩增，然而约 50% 的乳腺癌 HER2 表达缺失或低表达，其中三阴性乳腺癌预后最差。目前临床通过免疫组化（IHC）、原位杂交（ISH）和荧光原位杂交（FISH）检测 HER2 表达，将其分为阴性（IHC0）、低表达（IHC1 + 或 IHC2+/ISH−）和阳性（IHC2+/ISH + 或 IHC3+）三个等级。不同 HER2 状态的乳腺癌患者，治疗策略差异较大。  图2 呈现 ADCs 在体内的作用步骤二、抗体偶联药物（ADCs）概述 ADCs 由单克隆抗体、化学连接子和细胞毒性有效载荷共价结合而成。这种独特结构使其能特异性结合肿瘤细胞表面抗原，精准递送细胞毒性药物，同时保护健康细胞。连接子稳定性至关重要，可分为可裂解和不可裂解连接子，影响药物释放和 “旁观者效应”。药物抗体比（DAR）是评估 ADCs 有效性和潜在毒性的关键指标。ADCs 作用机制包括抗体与肿瘤抗原结合、细胞内化、释放细胞毒性药物导致肿瘤细胞死亡，“旁观者效应” 可增强对邻近细胞的杀伤作用。ADCs 已在多种癌症治疗中应用，在乳腺癌治疗中也发挥着重要作用。三、ADCs 治疗不同 HER2 状态乳腺癌的临床试验（一）HER2 阴性（IHC0）乳腺癌 Sacituzumab govitecan（IMMU - 132）：靶向 Trop2，将人源化抗 Trop2 单克隆抗体与伊立替康活性代谢物 SN - 38 连接。已获批用于经治的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，临床试验显示其显著延长患者总生存期。 Glembatumumab vedotin（CDX - 011）：针对肿瘤特异性抗原糖蛋白 NMB（gpNMB），早期研究显示对部分三阴性乳腺癌患者有效，但关键随机试验中，与卡培他滨相比，无进展生存期和总生存期无显著差异。 Ladiratuzumab vedotin（SGN - LIV 1A）：由靶向 LIV - 1 的单克隆抗体、可裂解连接子和微管破坏剂 MMAE 组成。早期临床试验在转移性三阴性乳腺癌患者中显示出一定疗效，客观缓解率和疾病控制率可观。 Datopotamab deruxtecan（DS - 1062a）：靶向 TROP2，临床研究表明其在转移性激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者中安全性良好，抗肿瘤活性显著，新辅助治疗效果也令人期待。 Trastuzumab deruxtecan（DS - 8201a）：正在进行针对不可手术和 / 或晚期 HER2 阴性乳腺癌患者的临床试验，结果值得关注。 表 1，呈现不同 HER2 类型乳腺癌已完成的临床试验 （二）HER2 低表达（IHC1 + 或 IHC2+/ISH−）乳腺癌 Trastuzumab deruxtecan（DS - 8201a）：DESTINY - Breast 04 试验表明，其显著改善 HER2 低表达转移性乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期，目前多项相关临床试验正在进行。 Trastuzumab duocarmazine（SYD985）：基于曲妥珠单抗研发，临床前研究显示其在 HER2 低表达细胞系和动物模型中疗效优于 T - DM1，初步临床试验表明其在 HER2 低表达转移性乳腺癌患者中具有安全性和有效性。 Disitamab vedotin（RC - 48 ADC）：以 MMAE 为有效载荷，对 HER2 受体亲和力高。临床案例显示其对 HER2 低表达晚期乳腺癌患者有一定疗效，多项相关临床试验正在开展。 ARX788：新一代抗 HER2 ADC，临床前研究表明其在 HER2 低表达和 T - DM1 耐药的乳腺癌模型中疗效显著，目前正在进行针对 HER2 低表达乳腺癌患者的临床试验。 MRG002：由重组人源化单克隆抗体与 MMAE 连接而成，正在进行评估其在 HER2 低表达局部晚期或转移性乳腺癌中疗效和安全性的临床试验。 MEDI4276：双互补位点四价单克隆抗体靶向 HER2，体外实验显示其在 HER2 低表达细胞系中抗肿瘤活性强，在动物模型中可使肿瘤完全缓解。 XMT - 1522：创新抗 HER2 ADC，在 HER2 低表达乳腺癌异种移植模型中抑制肿瘤生长效果优于 T - DM1，与抗 PD - 1 单抗联合使用可增强抗肿瘤疗效。（三）HER2 阳性（IHC3 + 或 IHC2+/ISH+）乳腺癌 Trastuzumab emtansine（T - DM1）：已获批用于 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗。多项临床试验表明，与传统化疗方案相比，其显著改善患者无进展生存期和总生存期，在新辅助治疗和联合治疗中也有良好表现，但部分联合治疗试验因各种原因停止。 Trastuzumab deruxtecan（DS - 8201a）：多个临床试验显示其在 HER2 阳性晚期乳腺癌患者中具有持久的抗肿瘤活性，安全性可控，对有脑转移的患者也有较好疗效，目前多项新辅助治疗和联合治疗的临床试验正在进行。 Trastuzumab duocarmazine（SYD985）：在细胞实验中与 T - DM1 在 HER2 阳性乳腺癌细胞系中效果相似，临床试验显示其可延长 HER2 阳性不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者的无进展生存期，目前正在进行与 T - DM1 对比的 III 期临床试验。 PF - 06804103：临床前研究显示其在乳腺癌模型中效果优于 T - DM1，可克服 T - DM1 耐药。I 期剂量递增研究表明其在 HER2 阳性乳腺癌患者中具有抗肿瘤活性和剂量相关的安全性。 Disitamab vedotin（RC - 48 ADC）：临床试验显示其在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中具有一定的临床获益，目前多项相关临床试验正在进行。 ARX788：I 期研究显示其在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中具有良好的抗肿瘤活性，已获批用于治疗晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌，还有多项临床试验正在招募。 XMT - 1522：对 HER2 阳性 T - DM1 耐药的乳腺癌具有显著抗癌潜力，Ib 期试验显示其在晚期 HER2 表达乳腺癌患者中有一定疾病控制率。 A166：在晚期 HER2 表达实体瘤的 I 期试验中显示出强大的抗肿瘤活性，尤其是在经过大量预处理的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中，目前正在进行 II 期试验。 ALT - P7（HM2 - MMAE）：I 期研究已完成，但具体结果尚未公布。 MRG002：正在进行针对 HER2 阳性非局部可切除晚期或转移性乳腺癌的临床试验。 BDC - 1001：结合曲妥珠单抗生物类似物和 TLR7/8 激动剂，正在进行评估其在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中疗效的临床试验。 Zanidatamab zovodotin（ZW49）：由人源化 IgG1 双特异性抗体和新型奥瑞他汀衍生物连接而成，正在进行 I 期临床试验。 GQ1001：由人源化抗 HER2 抗体与 DM1 连接，正在进行 I 期和 Ib/II 期临床试验。 FS - 1502：在 HER2 阳性乳腺癌模型中疗效优于 T - DM1，正在进行 III 期临床试验，与 T - DM1 对比疗效和安全性。 MEDI4276：在 HER2 过表达细胞系和 T - DM1 耐药细胞系中活性强，在动物模型中可使肿瘤完全缓解。四、ADCs 发展的前景与挑战（一）前景 对于 HER2 阳性乳腺癌，现有标准治疗方案存在心脏毒性等问题，ADCs 为耐药患者提供新选择。T - DXd 和 SYD985 的 “旁观者效应” 为 HER2 阴性或过表达乳腺癌患者提供替代治疗方案。ADCs 历经三代发展，新一代在靶向性、毒性控制和疗效方面不断优化，在三阴性乳腺癌等特定癌症治疗中潜力巨大。（二）挑战 耐药性问题：ADCs 长期治疗会出现耐药反应，耐药机制复杂，与抗原表达变化、ADCs 加工过程、化疗有效载荷等有关。针对耐药性，研究人员探索新策略，如扩大药物靶点范围、采用联合治疗和序贯治疗，但需注意避免交叉耐药问题。 不良反应：ADCs 常见不良反应包括细胞毒性反应、过敏反应、免疫反应、神经系统反应、消化系统反应和心血管系统反应等。不良反应机制多样，目前通过预防策略、治疗过程中的持续监测和个性化治疗来管理，确保用药安全。五、结论 ADCs 为乳腺癌治疗带来了新的方向和希望，在不同 HER2 状态的乳腺癌治疗中都展现出独特的优势，显著改变了乳腺癌的治疗模式。众多处于临床前和临床研究阶段的 ADCs 药物，为乳腺癌患者提供了更多的治疗选择。然而，ADCs 在发展过程中仍面临着耐药性、不良反应、生产成本高等挑战。未来，需要进一步深入研究其耐药机制，优化联合治疗和序贯治疗方案，加强对不良反应的管理，降低生产成本，以推动 ADCs 在乳腺癌治疗领域的持续发展，让更多患者从中受益，实现更好的治疗效果和生活质量的提升。