Zilovertamab vedotin

石药的压力越来越大。 在近日发布盈利预警，同时出海方面，似乎遇到了一些瓶颈。 在国内大药企之中，石药非常早就积极运作其ADC资产的license out，对象以一些中小Biotech为主，而随着这些出海管线海外初步临床结果的兑现，整体的表现只能说是不及预期。 近期，石药又license out了一条靶向ROR1的ADC管线，新的BD，能否石药带来新的开始？ 01 ELEV，一波三折的数据 2022年7月，石药集团与Elevation Oncology达成BD协议，授予其在大中华区以外地区开发及商业化SYSA1801（EO-3021）的独家权益。首付款达到2700万美元，并潜在开发及监管里程碑付款达到1.48亿美元，此外还有最多10.2亿美元的销售里程碑付款以及最高10%以上的销售百分比提成。这是石药梦开始的起点，而之后，EO-3021临床阶段陆续推进，对ELEV的股价影响堪称一波三折。 EO-3021此前已经有过较为详细的拆解：claudin18.2 ADC，DAR值为2，payload为MMAE。BD之后，这条管线长时间成为ELEV手中唯一的管线，它的价值也决定着ELEV的估值。 2023年4月26日，EO-3021在ASCO大会发布poster引起广泛讨论，同日ELEV股价开始飙升。单日涨幅达到了77.19%，之后还在股价还在不断上涨，4月25日其股价还在1.7至1.8美元，而在近日之后，最高点达到了5.89美元。 本次临床I期数据也确实亮眼，在26例胃癌患者中，其胃癌人群的ORR和DCR分别为47.1%和62.7%。这是在所有患者均为后线治疗，且三分之一患者接受了三线以上治疗的情况下。本次临床数据读书也让ELEV一战成名，不仅如此，也让投资者，尤其是国外投资者们看到了从国内低价买入管线，再到国外进行孵化，抬升股价的魅力。 但之后的数据再次更新，就没这么乐观了。2024年8月6日，ELEV的股价大跌63.38%，接近膝盖斩，全因发布了EO-3021在美国的临床I期数据。 根据其在美国的临床I期数据，剂量分四组，从1mg/kg到2.9mg/kg，每三周给药一次，由于此前石药剂量爬坡珠玉在前，此次剂量设计比石药的临床I期剂量设计窗口更窄（石药分5组剂量，从0.5mg/kg到3mg/kg），中位治疗线数为3（1-7），算非常偏后。 临床结果上，不能说临床结果非常不好，但确实对于claudin18.2不同表达水平的患者中，疗效相差非常之大： 在 IHC 2+/3+时，Claudin 18.2表达率≥ 20%的7例患者中，客观缓解率 ( ORR ) 为 42.8%，三例患者确认PR。在 IHC 2+/3+时，Claudin 18.2表达率<20%的8名患者中，ORR为0%。ORR在分别超过了40%和直接为0，在claudin18.2低表达的患者中，EO-3021收效甚微，这或许成为了其大跌的主要原因。 而ELEV也在探索别的路径，分两个方面。 一方面，ELEV在探索EO-3021的联用策略，EO-3021联用自然是未来趋势，尤其是在该ADC低表达疗效甚微的情况下。2024年底，在ESMO大会上，ELEV展示了EO-3021联用PD-1或者VEGFR2单抗的临床前数据，表现了联用对比单药的差异化潜力。 如图所示，在小鼠模型中，EO-3021单药7.5mg/kg治疗下，CR率为50%，而PD-1单抗单药12mg/kg治疗下，CR率为17%，但在联用的情况下，CR率达到了92%。 根据临床前模型联用的差异化疗效，ELEV在2024年四季度开展临床I期药物联用试验，分别与礼来 (Lilly) 和葛兰素史克 (GSK) 达成的临床供应协议，联用VEGFR2抑制剂雷莫芦单抗或PD-1抑制剂dostarlimab前者联用用于二线治疗，后者联用用于一线治疗。 （图源：Combination potential of EO-3021, a CLDN18.2 vc-MMAE ADC, with VEGFR2 or PD-1 inhibition in preclinical models of CLDN18.2-expressing cancers） 另一方面，其自主开发的管线EO-1022也逐渐进入投资者和从业者视野，该ADC是一款her3 ADC，抗体为seribantumab，载荷为MMAE，相比EO-3021，该药的差异化在于payload用的是聚糖偶联，大幅度提高了linker的亲水性。该药将于2026年递交IND。 总体来说，ELEV现在处于非常底部的位置，股价在2023年4月初次发布临床数据前的一半左右，目前市净率PB仅仅为0.47，被压缩到了极致。这个边际效益极其明显的时候，一点利好，便能带来非常明显的股价变化。但前提是，需要有利好出现。 02 CRBP，令人惋惜 2023年2月，石药与corbus Pharmaceuticals（CRBP）达成BD协议，交易标的即为nectin-4管线——SYS6002，本次交易首付款为750万美元，并有权收取最多1.30亿美元的潜在开发及监管里程碑付款以及最多5.55亿美元的潜在销售里程碑付款，此外还有额外的百分比销售分成。 本次license in对于CRBP而言价格并不算高，毕竟nectin-4 ADC的商业化潜力并不容小觑：首款nectin-4 ADC——辉瑞的padcev 2024年的销售额已经达到了15.88亿美元，超过了首款trop ADC trodelvy。 该药具体的技术拆解可见文章《石药养出两颗金蛋》，2024年1月26日，该药首次公布临床试验数据，同日，股价一天时间翻了3.5倍左右。临床数据也确实不负众望，根据对2.7mg/kg（n=7）或以上的反应进行评估表明，SYS6002的ORR为43%，DCR为71%；在大于1.2 mg/kg的剂量组的宫颈癌患者（n=7）中，其ORR为43%，DCR为86%。 但之后呢？CRBP在2024年9月16日股价大跌62%，这天具体发生了什么？基本面上没有消息。之后CRBP的股价便一路下跌，9月16日之前，其股价达到了50美元。而目前，其股价不到7.5美元，最近一次大跌是2月14日，股价大跌10%；这一天，CRBP发布了其nectin-4 ADC在美国的临床I期数据。 其实本次数据并不差，与石药发布的数据相比并没有太大差异。根据ASCO-GU大会上公布的poster，本次分4个剂量组，1.8mg/kg，2.7mg/kg，3.6mg/kg，4.5mg/kg，均为三周一次给药，与石药最高的四个剂量组相同，患者中位治疗线数为3（1-8），并且临床入组并没有限制抗原表达水平（不过在柱状图下方有nectin-4抗原表达的评分）。 （图片来源：ASCO-GU；Abstract ID: 807） 疗效大体上是达到预期的，尤其是尿路上皮癌，出现了一例CR，ORR为50%。并且头颈鳞癌（HNSCC）表现不俗，ORR为57%（4/7）。 总体而言，与石药公布的中国方面数据差距并不算大，但这次数据公布之后，CRBP仍然止不住跌的势头，如今的CRBP这样的情况，是令人惋惜的状态，之后会如何该公司会向何处去，其实也是一个较大的悬念。究竟石药这次BD，最终会以什么样的方式结局。 03 新BD——ROR1 ADC 近日，石药再次BD一款ADC——SYS6005，靶向ROR1，BD对象是Radiance Biopharma，本次BD首付款达到1500万美元，研发里程碑付款达到1.5亿美元，销售里程碑付款达到10.75亿美元。 关于ROR1 ADC，此前在文章《隐藏的头号ADC，不装了》中就已经预测到了ROR1 ADC是目前出海最有潜力的ADC靶点之一。默沙东发布其ROR1 ADC——zilovertamab vedotin的II期临床结果来看，在DLCBC一线治疗患者中，1.75mg/kg的联合治疗剂量组实现了100%的完全缓解（CR），注意，本亚组患者人数可不是个位数，达到了20人以上。 SYS6005目前刚进入临床不久，能够分析的数据不算多，而Radiance Biopharma也还没有上市，其目前进展最快的管线就是这条ROR1 ADC。 从交易对象来看，Radiance Biopharma也是典型的走license in模式的biotech。除了本次与石药的交易之外，其在2024年年初与百奥赛图发生了一次BD交集，获得了一条her2/trop2双抗ADC license的选择权。 本次BD来看，ROR1 ADC或许会在Radiance上市IPO的过程中发挥重要作用，这条管线从相同靶点管线疗效对比来看，确定性非常之高，Radiance Biopharma现在也处于早期阶段，未来对其股价的弹性边际影响非常之高。 但投资者是否会买账，是另一回事。毕竟此前两次BD的美国临床I期试验，疗效并不能算差，但投资者依旧不买账，这不仅仅是管线自身的数据的原因，同赛道的高压竞争可能也是主要的因素，更多的可能是投资者对“一般”数据带来远期的无法继续融资推进的担忧。 结语：石药今年的BD数量极其频繁，让投资者看到了这家老牌pharma老树开新花，由仿转创的决心。但另一方面，随着一些其他因素（老品种接力、集采等），也让该药企进入了一段时间艰难的时期，近日发出的盈利警告就是一个重要的信号，成药板块的利润被严重影响。 不过在出海方面，我们过去看到另一家国内大药企恒瑞医药在出海策略的成长与变迁，相信石药也能在经验的累积中实现量变到质变。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

2月19日，一向低调的石药突然冲到了舆论中心。 当日，石药集团发布公告：旗下子公司巨石生物与Radiance Biopharma达成了一项独家授权协议。巨石生物将一款ROR1 ADC药物（SYS6005）在欧美、英国、瑞士、澳大利亚和加拿大等多个海外地区的开发及商业化权益授予Radiance Biopharma。石药巨石将获得1500万美元的首付款、最高12.25亿美金以及未来的销售提成。 石药集团是传统药企转型创新药的代表企业，其创新药的研发及出海一直很受外界关注，但始终不温不火。去年年底，石药集团的ROR1 ADC才在国内获批临床，适应症为晚期肿瘤。 一款刚获批临床的药，为什么这么值钱？ 一切要从去年12月召开的ASH会议说起，彼时默沙东在会上公布了其ROR1 ADC（MK-2140）的二期临床试验。研究显示，在针对初治弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗中，该药物的联用方案下，患者总体的完全缓解率（CR率）达到97.2%，部分剂量组达到了100%。 ROR1 ADC就此一炮而红。 在年尾的冬日里，默沙东点了一把火，Radiance公司可能正是因为这个相中了ROR1 ADC的未来。石药巨石的SYS6005刚好就是这类药物。 这项交易对石药乃至投资者而言，都是一剂强心针。 ROR1 ADC终迎曙光 ROR1是一种细胞表面蛋白，1992年被首次发现。通过多年的深入研究，科学家们发现了ROR1在肿瘤细胞中高度表达，但在成人健康组织中低表达或不表达，因此成为了创新药企竞相开发的肿瘤靶点。 2020年是ROR1靶向药物的高光之年，这一领域接连爆发出三起大额交易。 2020年10月，基石药业以1000万美元的首付款、最高3.535亿美元的里程碑付款拿下了韩国生物药企LegoChem Biosciences的ROR1 ADC在韩国以外的开发和商业化权利。一月后，默沙东则以27.5亿美元现金收购了VelosBio，获得当时处在临床1期的ROR1 ADC收入囊中。不久后，勃林格殷格翰也宣布用13.09亿美元对NBE-Therapeutics进行收购，买入了该公司的ROR1 ADC。 ROR1靶点的药物涵盖单双抗、多抗、ADC、CAR-T多个技术路线，但推进到临床阶段的ROR1药物并不算多。全球仅有约15款药物进入临床阶段，很多已经长期没有研发进展，例如勃林格殷格翰买入的管线。 2022年，Oncternal Therapeutics取消了对ROR1单抗研究的优先级。同年，百时美施贵宝暂停了ROR1 CAR-T的临床。去年，多个从事ROR1 CAR-T研究的海外药企，其临床试验不幸出现了多个受试者死亡的事件。ROR1 CAR-T因此被蒙上一层阴霾。 层层筛选过后，只有ADC药物开发ROR1靶点取得了突破。2024年年底，默沙东公布了ROR1 ADC药物MK-2140的2期临床数据，共36名患者中初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者，经MK-2140联用方案治疗后，客观缓解率不同剂量组分别达到100%、93.3%和100%。ROR1药物自此迎来曙光。 DLBCL一线治疗的新星 从现有研究看，骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等的ROR1 RNA特异性较高，大部分ROR1 ADC首选的适应症都是血液肿瘤。默沙东ROR1 ADC最集中专攻的就是弥漫大B细胞淋巴瘤的一线治疗。 石药这次出海的ROR1 ADC没有明确具体的适应症，但业界猜测大概率也是血液肿瘤。 数据显示，中国弥漫性大B细胞淋巴瘤占所有B细胞非霍奇金淋巴瘤的53.92%，占所有淋巴瘤的35.75%。长期以来，以利妥昔单抗为核心药物的R-CHOP疗法是一线标准治疗方案，临床上长达20年都难有突破。罗氏自己开发了维泊妥珠单抗，才将弥漫大B细胞淋巴瘤的一线治疗更进一步。 横向对比看，默沙东的ROR1 ADC显现出了更具潜力的治疗效果。同样在2期临床中，维泊妥珠单抗的CR率为77%，其总体疗效和安全性都相对弱于默沙东ROR1 ADC。 图源：华创证券研报 今年2月，默沙东宣布启动ROR1 ADC新药联合方案用于一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的关键三期临床试验。这个三期的结果会非常关键。不仅将决定默沙东的ROR1 ADC能否对维泊妥珠单抗造成冲击，更加代表着ROR1这个靶点能否最终成药。 西边不亮东方亮 相较于海外ROR1药物一片哀嚎，国内的ROR1靶向药物看上去进展还算顺利。 最热门的ADC领域，全球6款进入临床阶段的ROR1 ADC，中国biotech参与或自主研发的占了一半。石药的SYS-6005、基石药业的CS5001进展排名前列，华东医药紧随其后。而百利天恒的4-1BB/CD3/ROR1/PDL1四抗药物是全球唯一。石药在今年又诞生了超10亿美金的重磅交易。 基石药业的CS5001目前在美国、澳大利亚和中国同步正在推进全球多中心Ib期试验，对针对弥漫大B细胞淋巴瘤的一线及后线治疗作出探索。2024年的ASH大会上，基石药业披露了Ia期临床研究结果，经治疗的非霍奇金淋巴瘤患者最终ORR达到56.3%，比默沙东的品种略有优势。有机构认为，CS5001具备该领域Best-in-class的潜力，甚至还在开发实体瘤相关临床。 但目前全球毕竟还没有ROR1靶点相关药物上市，要想证明这个靶点的真正实力，还要等待先驱者的尝试。中国企业在这股浪潮中已经占据了一定优势，如果未来能杀出重围，ROR1 ADC或许会是国内biotech弯道超车的品种。 撰稿丨杨曦霞 编辑丨江芸 贾亭 运营｜雾纪 插图｜视觉中国 声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载 医保局药价治理出新招，约谈降价或成为集采的补充 数百个品种大幅降价，2025价格整治风暴来了 新人丨康泰生物新任命副总裁