全球新药进展早知道 06-21

2023-06-21

优先审批突破性疗法生物类似药快速通道并购

药物研发进展

1.勃林格殷格翰IL-36R单抗佩索利单抗拟纳入优先审评

6月20日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网最新公示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）递交的佩索利单抗注射液（皮下注射）上市申请拟纳入优先审评，拟定适应症为预防泛发性脓疱型银屑病（GPP）发作。佩索利单抗是一款选择性靶向白细胞介素-36受体（IL-36R）抗体，此前其静脉注射液已在中国获批用于治疗成人GPP发作。GPP是一种罕见的皮肤疾病。与寻常银屑病不同，该病临床表现为皮肤会广泛爆发充满脓液的水泡（脓疱），并伴有痛感，而且可能伴发高热等全身症状。GPP在病程中呈反复发作或持续性发作，可能导致患者住院治疗，甚至可能伴随严重并发症危及生命，包括心力衰竭、肾衰竭和败血症，而疾病发作的不可预测性和严重程度极大地影响了患者的生活质量。IL-36是树突细胞和T细胞的强效调节剂，参与树突细胞与辅助性T细胞的激活、抗原呈递和刺激促炎因子产生。研究表明，IL-36在皮肤中大量表达，并在银屑病等皮肤病发病机制中扮演重要角色。佩索利单抗（spesolimab，BI 655130）是勃林格殷格翰开发的一款靶向IL-36R的人源化单克隆抗体。它可抑制IL-36的信号传导，阻断IL-36产生的炎症反应，从而抑制GPP的炎症信号通路，实现脓疱和皮损的快速清除，具有治疗皮肤病、掌跖脓疱病、溃疡性结肠炎等多种炎症性疾病的潜力。此前，佩索利单抗静脉注射液已在中国获批用于治疗成人GPP发作，并于近期递交用于预防GPP发作的新适应症上市申请。

2.微芯生物PPAR激动剂西格列他钠片新适应症申报上市

6月20日，CDE官网显示，微芯生物的PPAR激动剂西格列他钠片申报新适应症。根据临床试验进展，推测此次申报的新适应症为联合二甲双胍治疗经二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者。试验登记平台显示，微芯生物开展了西格列他钠联合二甲双胍治疗经二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者的III期临床试验。该研究已于2023年2月15日完成。西格列他钠是微芯生物自主研发的全新机制降糖药，属于全新化学分子实体的国家1类新药及国家 “重大新药创制”专项成果。2021年10月，西格列他钠在中国获批上市，单药适用于配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。西格列他钠成为了全球第一个获批治疗T2DM的PPAR全激动剂。西格列他钠所针对的是胰岛素抵抗这一T2DM发生和发展的核心机制，通过适度激活PPAR三个受体，使得糖、脂、能量和蛋白代谢达到动态平衡。前期临床综合研究结果显示，西格列他钠具有良好的安全性和药代、药效动力学特征，在T2DM患者的血糖和血脂调控上显示了明确的疗效。

3.安进RNAi疗法AMG 890拟纳入突破性疗法，用于治疗心血管疾病

6月20日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，安进（Amgen）申请的1类新药AMG 890拟纳入突破性治疗品种，拟用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）成人患者，以降低冠状动脉心脏病死亡、心肌梗死和紧急冠状动脉血运重建的风险。公开资料显示，AMG 890（olpasiran）是安进在研的一款小干扰RNA（siRNA），目前在海外正处于3期临床试验中。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是心血管疾病中的常见病变，包括急性冠状动脉综合征、外周动脉疾病、心脏病发作和卒中等疾病，有着非常高的发生率和死亡率。ASCVD风险的增加与甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等多种血脂指标异常的血清水平升高有着密切关系。虽然饮食控制和锻炼能够有效控制血脂水平，但是大多数ASCVD患者无法持续维持。此外，现有的降血脂疗法治疗周期长，对患者的用药依从性提出了较高的要求。高脂蛋白a（Lp[a]）定义为血浆中脂蛋白a水平>125nmol/L（或约50mg/dL），是心血管疾病的重要风险因素。AMG 890是一种小干扰RNA（siRNA），旨在降低人体载脂蛋白a的产生，载脂蛋白a是脂蛋白a的关键成分。siRNA是一种RNA干扰的效应分子，可在包括人类的多种细胞和组织内发挥强大的基因沉默效应。目前，安进已经启动AMG 890的随机双盲、多中心临床3期试验，以进一步评估该产品对ASCVD患者产生心血管事件的影响。在中国，安进已完成一项评价AMG 890在华人血清脂蛋白(a) 升高受试者中的安全耐受性的单次给药1期研究。

4.天广实三代CD20单抗拟突破性疗法，治疗原发性膜性肾病

6月20日，CDE官网显示，天广实生物的重组人源化单克隆抗体MIL162注射液拟纳入突破性治疗品种，用于治疗原发性膜性肾病（pMN）。MIL62是天广实自主研发的一种创新型的II型抗CD20重组人源化单克隆抗体，采用了独特的岩藻糖全敲除技术增强抗体ADCC，是中国首款国产第三代CD20抗体。在临床前体外及体内研究中，与第一代抗CD20抗体利妥昔单抗相比，MIL62表现出更强的ADCC活性和清除体内异常激活B细胞的能力。MIL62已经开展了多项临床II期/III期试验，涵盖淋巴瘤与自身免疫性疾病的多个细分治疗领域，其临床开发的适应症包括：CD20单抗难治性滤泡性淋巴瘤、慢性肾病领域的原发性膜性肾病和狼疮性肾炎、神经自免领域的视神经脊髓炎以及风湿免疫领域的系统性红斑狼疮等。目前，MIL62治疗原发性膜性肾病的III期临床试验正在进行中。MIL62治疗膜性肾病的II期临床数据。结果显示，MIL62单药治疗组的24周肾脏总体缓解率显著优于环孢素组，分别为62.7%、34.8%（P=0.025）。MIL62在6个月肾脏总体缓解率和缓解起效时间均显著优于环孢素、以及利妥昔单抗MENTOR研究的历史数据（35.4%）。在改善患者疾病相关重要指标方面，与环孢素组相比，MIL62单药治疗组的患者在抗PLA2R抗体滴度、尿蛋白、血清白蛋白和肾小球滤过率等指标的改善均具有显著获益，MIL62在延缓肾功能恶化进展方面比环孢素具有显著优势。安全性方面，MIL62单药治疗组未出现药物不耐受事件，常见的不良反应（≥10%）仅为输液相关反应，而对照组环孢素组出现了较多的牙龈增生、血糖血压升高、消化道症状以及肝肾功能等相关不良反应。MIL62除输液反应之外，其他安全性特征均优于对照组环孢素。

5.宸安生物/博唯生物司美格鲁肽生物类似药启动III期临床

6月19日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，宸安生物/博唯生物登记了司美格鲁肽注射液（CA505）治疗2型糖尿病患者的多中心、随机、开放的III期临床试验。这项III期临床试验以原研药物司美格鲁肽注射液（诺和泰）为对照，旨在评估CA505治疗成人2型糖尿病的疗效、安全性以及多次给药后关键药代动力学（PK）参数（AUC0-τ、Css,min）的相似性。该研究拟纳入476例体重指数（BMI）≥20.0且≤40.0 kg/m2的成人患者，他们确诊为2型糖尿病，并在筛选前60天内使用二甲双胍单药治疗剂量≥1500 mg/天（或最大耐受剂量≥1000 mg/天）的稳定治疗，稳定治疗定义为未改变药物及每日剂量，筛选时患者糖化血红蛋白（HbA1c）为7.0%~11.0%，空腹血糖≤15.0 mmol/L。主要终点是32周HbA1c较基线的变化值，次要终点包括20周HbA1c较基线的平均变化值、20周和32周静脉空腹血糖较基线的平均变化值、20周和32周餐后2h血糖较基线的变化、32周体重及血压（收缩压和舒张压）血脂较基线的变化、HbA1c的达标率等。目前，国内已有多家企业开发司美格鲁肽生物类似药开发，其中华东医药、丽珠医药、联邦制药以及宸安生物/博唯生物进展最快，已将产品推至III期临床。

6.抗真菌感染新药olorofim上市申请遭拒

6月19日，F2G公司宣布收到FDA就olorofim用于治疗侵袭性真菌感染的上市申请发出的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中称，该公司需要提交额外的临床数据及相关分析。2022年12月，F2G公司基于IIb期FORMULA-OLS研究的部分数据向FDA提交了olorofim的上市申请。该研究是一项单臂、开放标签临床试验，拟纳入200例无合适替代疗法的16岁及以上侵袭性真菌感染患者。研究的主要终点为第42天DRC通过临床缓解（clinical response）、真菌学缓解（mycological response）、放射学缓解（radiological response）评估的总体缓解率（ORR）。截至2022年10月，共有100例患者完成了治疗。结果显示，包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的ORR为44%。如果把达到疾病稳定（stable disease，SD）状态的患者包括在内的话，ORR为69%。此外，第42天和第84天患者的全因死亡率（all-cause mortality）分别为15%和20%。安全性方面，唯一显著（8%）的严重不良事件是药物性肝损伤（DILI），并且这被认为可能是olorofim导致的。其中，2例患者因DILI而停用olorofim。F2G公司表示，FORMULA-OLS研究目前已入组203例患者，未来将向FDA提交该研究的新数据。Olorofim是F2G公司开发的一款全新机制的抗真菌感染药物，通过抑制嘧啶合成途径中的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）来杀死真菌细胞。该产品也是F2G公司管线中唯一一款产品。2022年5月，盐野义与F2G公司达成合作，以4.8亿美元的总交易额获得该产品在欧洲和亚洲的商业化权益。

7.治疗肝细胞癌！复诺健生物溶瘤病毒疗法获FDA快速通道资格

6月19日，复诺健生物（Virogin Biotech）发布新闻稿称，已收到美国FDA治疗药品办公室的正式书面回函，其开发的溶瘤病毒产品VG161被授予快速通道资格，用于治疗经标准治疗失败的晚期肝细胞癌。根据复诺健生物新闻稿，FDA在回函中表示，对于经过目前可用的一线或二线治疗后进展或不耐受的不可手术切除的晚期肝细胞癌患者，VG161能够延缓肿瘤进展或改善生存期，达到FDA审评标准。VG161是新型抗肿瘤免疫增强型I型单纯疱疹溶瘤病毒，它同时携带IL12、IL15/15RA（IL15和IL15受体α亚基）和PD-L1阻断肽（PDL1B）的基因，是一款已实现一个病毒表达4个具有协同性抗肿瘤免疫刺激作用的基因的溶瘤病毒。通过瘤内注射进入肿瘤组织，病毒在肿瘤细胞内复制和溶解肿瘤细胞的同时，携带的4个免疫刺激因子均被有效表达，实现了溶瘤活性与免疫刺激的协同。同时，病毒所表达的4个免疫刺激因子之间也发生进一步的协同增效，从而把抗病毒免疫反应转化为特异性的抗肿瘤免疫反应。在多个肿瘤模型，特别是临床未满足需求很高的肝癌、软组织肉瘤和胰腺癌模型上，VG161显示了明显的抗肿瘤药效。各项临床前安评实验和生物分布实验显示，该产品具有良好的安全性和肿瘤特异性分布。根据复诺健生物新闻稿，此次FDA授予VG161快速通道资格的决定，充分表明其认可该产品具有解决未满足的临床需求的潜力，并将使复诺健生物在后续的药物研发与审评过程中，获得更多与FDA沟通交流的机会，并加快VG161后续研发和批准上市。

8.天辰生物在ERS 2023上首次公开 LP-003 的I期临床研究结果

6月20日，天辰生物总经理刘恒博士应邀在2023年欧洲鼻科学大会/国际鼻过敏和感染大会/世界鼻科学大会上口头汇报了天辰生物LP-003的I期临床数据。本次会议上公司首次公开了LP-003 I期临床的部分研究成果，其临床数据进一步佐证了LP-003具备更强效，安全、用量低和超长效等特点和成为Best-in-class的潜力。此次获欧洲鼻科大会组委会邀请作口头汇报并入选大会best poster更是体现了顶尖学术机构对于天辰生物LP-003 I期临床研究结果的认可和对其未来商业化的期许。在药效动力学PD研究中，1,0 mg/kg剂量组对受试者体内IgE的抑制达42天，3.0 mg/kg及以上剂量组对受试者体内IgE的抑制时间更是长达168天以上，远高于奥马珠单抗的约14天。相比竞品，LP-003极有可能在药效、用量、用药频率等方面实现显著的提升。安全性方面LP-003未观察到3级及以上不良反应事件的发生。60例受试者中共有3人检测出ADA。天辰生物联合创始人孙乃超博士是第一代抗IgE抗体的主要发明人，LP-003是孙博士基于其三十多年对IgE靶点深刻且独到的理解开发所得的全新一代抗IgE抗体。目前LP-003已启动II期临床研究，首个适应症为过敏性鼻炎。过敏性鼻炎是临床上常见的慢性疾病，仅国内就有数千万的患者面临常规药物治疗效果有限的困境，临床上迫切需要一款疗效更好，依从性更佳的药物。天辰生物将继续推动LP-003的临床研究，并积极拓展慢性荨麻疹、哮喘等更广泛的过敏领域适应症，为患者寻求更好的治疗方法和解决方案，提高患者生活质量，减轻患者负担。

9.君实生物PD-1/VEGF双抗申报临床

6月20日，君实生物注射用JS207临床申请获国家药品监督管理局受理。JS207为君实自主研发的重组人源化抗PD-1/VEGF双特异性抗体，主要用于晚期恶性肿瘤的治疗。鉴于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共表达，JS207可同时以高亲和力结合于PD-1与VEGFA，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合，具有免疫治疗药物和抗血管生成药物的协同作用，达到更好的抗肿瘤活性。PD-1抗体与VEGF阻断剂的联合疗法已在多种瘤种（如肾细胞癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌）中显示出强大的疗效，与联合疗法相比，JS207作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更有效地阻断这两个通路，从而增强抗肿瘤活性。临床前体内药效实验显示，JS207具有显著的抑瘤作用，并呈现剂量效应。此外，动物对JS207的耐受性良好。JS207是君实生物申报临床的第3款双抗，其中PD-1/TGF-β双抗JS201和CD3/CD20双抗JS201目前均处于I期临床阶段，君实处于临床前开发阶段的双抗包括EGFR/cMET双抗、IL-2/PD-1双抗、CD112R/TIGIT双抗。截至目前，国内外尚无同类靶向PD-1/VEGF的双特异性抗体产品获批上市。全球开发进展最快的为康方生物/Summit合作开发的候选药物依沃西单抗，该药物已开展3项头对头研究。包括已于2022年11月9日在中国启动的头对头K药一线治疗NSCLC的III期研究（CTR20222137）；头对头替雷利珠单抗一线治疗鳞状NSCLC的III期研究以及近日其合作伙伴Summit启动的依沃西单抗联合化疗头对头K药联合化疗一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌的III期研究（HARMONi-3）。

行业资讯

1、108亿美元！默沙东完成收购，增强此领域管线

6月20日，默沙东（MSD）宣布以总额达108亿美元的款项完成对Prometheus Biosciences的收购，使得Prometheus成为默沙东的全资子公司。默沙东通过此次收购获得新的溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）和其他自身免疫性疾病候选药物来增强其免疫领域产品管线。Prometheus的先导临床候选药物PRA023，将被命名为MK-7240，是一种针对肿瘤坏死因子（TNF）-样配体1A（TL1A）的人源化单克隆抗体（mAb），这是一个与肠炎和纤维化有关的靶标，正在作为治疗免疫介导疾病，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和其他自身免疫性疾病的疗法进行研发。2022年12月，Prometheus宣布PRA023在ARTEMIS-UC和APOLLO-CD的试验中取得了积极结果，前者是针对中度到重度UC患者的安全性和有效性进行的2期、安慰剂对照研究，后者是针对中度到重度CD患者的安全性和有效性进行的2a期开放标签研究。在治疗中重度溃疡性结肠炎的随机双盲2期临床试验中，PRA023达到主要终点。12周治疗后，PRA023组中26.5%的患者达到临床缓解（clinical remission）的主要终点，对照组这一数值为1.5%（p<0.0001）。PRA023组中36.8%的患者达到内镜改善的次要终点，安慰剂组的数值为6.0%（p<0.0001）。在治疗中重度活动性克罗恩病患者的开放标签2a期临床试验中，PRA023组中26.0%获得内镜缓解，与预先确定的历史安慰剂组缓解率（12%）相比达到统计显著水平（p=0.002）。PRA023组中49.1%的患者获得临床缓解，与预先确定的历史安慰剂组缓解率（16%）相比达到统计显著水平（p<0.001）。PRA023在两项试验中均表现出良好的耐受性。

2、24 亿美元！礼来收购 DICE Therapeutics，加注免疫领域

6 月 20 日，礼来宣布与纳斯达克上市企业 DICE Therapeutics 达成了收购最终协议，以每股 48 美元现金（总计约 24 亿美元）溢价 40% 收购 DICE 所有流通股。这项收购预计在 2023Q3 完成。DICE Therapeutics 拥有的 DELSCAPE 平台旨在释放口服药物的潜力，针对慢性自身免疫性疾病和炎症性疾病开发一系列高效口服小分子药物，其关键项目为 IL-17小分子抑制剂产品组合。在2016 和 2017 年，DICE Therapeutics 亦曾与赛诺菲和罗氏（基因泰克）达成平台研发合作。在 DICE 的口服 IL-17 抑制剂产品组合中，进展最快的 DC-806 已经推进到 II 期临床，此外还有 DC-853 在早期开发中，拥有差异化的活性和代谢稳定性。IL-17 是已验证的自身免疫领域靶点。目前已上市的 3 款同靶点药物以诺华的司库奇尤单抗（Cosentyx）为首，2022 年度 3 款药物共实现超 73 亿美元的全球销售额。不过，这些药物均为单抗类药物，采用皮下注射方式给药，DICE 则通过开发口服小分子药物为切入口，开发具有潜在差异化优势的新药。值得一提的是，依奇珠单抗（Taltz）正是礼来的重要管线之一。通过收购囊获同靶点口服药物有望完善巩固其自免领域产品布局。DICE 认为，结合 IL-17A 单抗注射剂 Cosentyx 的治疗优势与 PDE4 口服药物Otezla 的给药便利性，是银屑病口服药物开发的一大机会。预计到 2026 年，银屑病单项适应症将为 IL-17 类药物带来 75.05 亿美元收入、而全适应症有望超过 110 亿美元规模，该公司的 IL-17 管线有望成为一个强力竞争者。

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