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满足全球患者的临床需求是跨国药企的共同目标。在这种追求之下，全球同步研发逐渐成为跨国药企研发战略的一部分。 由于庞大的人口基数，中国存在着众多未被满足的临床需求，这也决定了中国会是跨国药企缩短创新药物上市时间差的首选目标市场。但是这件事情的达成需要面对诸多挑战。 十年前，中国的药品审评审批积压严重，境外原研药的注册申报也因此受累，导致其进入中国市场的时间严重滞后于海外市场，而“三报三批”程序的实施又让境外原研药在华上市时间再延迟2年。 而随着药监改革的逐渐深入，诸如取消境外药品批准证明（CPP）[1]、实行临床试验默示许可制度[2]等利好创新药开发的政策出台，进口创新药物在华获批上市的速度大幅提升，这也吸引了更多的跨国药企将全球同步研发的目光聚焦于中国。 今年以来，多家跨国药企又引领了一波新趋势——“中国首发”，使得全球创新药物在华上市速度迈入新的阶段。跨国药企对中国市场的开拓热情愈来愈高，甚至已经有MNC将中国市场的优先级置于欧美市场之前。 勃林格殷格翰在其中功不可没。 勃林格殷格翰是最早在中国启动全球同步研发战略的跨国药企，于2019年升级的“中国关键（China Key）”项目孵化的第一个成果——佩索利单抗静脉注射制剂（圣利卓®）开启了“中美欧同步申报上市”的新篇章。今年，勃林格殷格翰又借佩索利单抗皮下注射制剂（斯全诺®）的上市鸣响了“全球同步研发且中国首发”的第一枪。 “中国关键”项目究竟有何魔力？缘何如此成功？除了加速创新药物在华上市，还为中国带来了什么？医药魔方近日借“中国关键（China Key）”五周年的契机采访了项目的关键推动者——勃林格殷格翰大中华区研发和医学负责人张维博士。 勃林格殷格翰大中华区研发和医学负责人张维博士 抓住机遇，成就关键 “中国关键”即中国全面加入勃林格殷格翰创新药物的早期临床开发项目，为加速勃林格殷格翰产品在华研发进度提供机会。这一项目的提出，发生在国家出台一系列有利于境外原研药加速进入中国的政策之后不久，其中包括国家药品监督管理局第50号令[2]实行60个工作日临床试验默示许可制度。 谈及这一项目的出发点，张维直言“不希望中国患者错过任何早日使用创新药物的机会”。 在政策出台后的几个月内，张维团队准备了足够多的资料，对新政策下的审批流程、彼时跨国药企在华临床启动时间和进度，以及勃林格殷格翰总部关注的早期在研产品的专利保护等问题进行了系统梳理，坚定地踏上了说服总部同意“中国关键”战略的征途。 所幸，这一场说服之仗打得很漂亮，“中国关键”项目在2019年10月顺利落地。 “项目执行到现在，总部也认为当初的决定是很正确并且很有前瞻性的”。能够得到总部的支持与肯定并拥有一个优秀的团队，张维非常自豪。 在“中国关键”项目落地一年后，国家药品监督管理局又出台了新版《药品注册管理办法》，提出了附条件批准、优先审评、突破性疗法等进一步加速药品审批的措施，“中国关键”项目再次搭上东风。 据勃林格殷格翰统计，“中国关键”战略启动后，其新药在中国和全球首次获批（通常是FDA）的时间差由3~5年缩短到3~5个月。而今年，勃林格殷格翰中国打破了自己的纪录，通过佩索利单抗皮下注射制剂（斯全诺®）的上市实现了“中国首发”，早于欧美和日本，成为推动中国成为全球同步研发主要阵地的关键力量。 新药上市时间差缩短是“中国关键”项目最直观的成果，勃林格殷格翰在其他方面还有亮眼的成绩。目前，中国已100%加入勃林格殷格翰全球关键性临床研究和70%多的全球早期临床研究，并且中国有8个国际多中心项目为全球首个CTA和/或NDA递交。 在加速临床开发这一节点上，勃林格殷格翰通过HOPE（Hospital Partnership Excellence）项目在各个治疗领域与31家医院签署了临床研究框架协议，为临床试验的快速启动和高效执行提供了保障。同时，勃林格殷格翰还通过推行电子知情同意书、建立临床试验用药供应平台和临床样品分析平台等措施加速和保证临床试验的稳步进行。 随之而来的是，勃林格殷格翰中国有多项临床研究达到了全球首个患者入组的里程碑，中国团队在临床研究启动速度上获得多项全球第一。 提供人才培养平台，反哺中国本土创新 “中国关键”项目执行至今，勃林格殷格翰已经为中国患者带来了多个创新成果，作为项目下一批成果的zongertinib（口服HER2特异性酪氨酸激酶抑制剂）也将进入收获期。勃林格殷格翰中国团队在First in Human阶段已参与zongertinib的开发。这款药物的Ib期研究数据已在今年的WCLC大会上公布，经治非小细胞肺癌患者接受其治疗后，客观缓解率达到了66.7%。鉴于其优异的临床数据，勃林格殷格翰中国计划递交zongertinib的上市申请。 在张维眼中，“中国关键”项目的贡献不仅仅停留在在研药物可及性这一层面，更深的层面是通过培养优秀的研究者促进创新药行业的可持续发展。“高度创新的产品的早期开发对研究者的能力也提出了更高的要求，‘中国关键’项目可以为行业培养这样的人才。” 此前提到的HOPE项目是勃林格殷格翰在全球创新药物临床试验平台与中国研究机构和研究者之间架起的一个桥梁和纽带。“中国关键”项目落地的同一时期，HOPE项目也在中国启动，签署了临床研究框架协议的中国医院以及研究者可以借此快速加入全球多中心临床研究。“HOPE项目帮助我们迅速锁定相关疾病领域的研究者，并且简化了很多对接流程，大幅提升了临床试验的启动、备案和入组等环节的速度。这对早期研究尤为重要，如果无法快速与医院和研究者达成合作共识，那么患者就会错失参与早期临床试验的机会。”张维介绍了HOPE项目的关键之处。 HOPE项目提供的增益效果有目共睹，随着全球同步研发战略的深化，这一项目也在2023年底升级为HOPE PLUS，从更多维度深化与研究机构的合作。 能够在早期就加入临床开发，对于激发研究者的潜能非常重要。张维对此作了进一步解释，“项目进行到III期或注册阶段时，临床试验方案基本已经成型，中国研究者的巧思在这个阶段被全球采纳并融入开发计划的机会是比较低的。如果想把中国的声音传递到全球层面，就必须在早期阶段做努力。” 后期项目和早期项目对研究者的研究水平要求不同。III期研究主要是招募符合标准且数量足够的患者，而早期研究对入组要求和安全性的高度重视都需要研究者具备非常高的研究水平。“中国研究者参与全球早期项目的机会其实是非常有限的。而通过跨国药企带来的这些早期临床项目，他们能够学到很多先进的理念和技术。”在张维看来，参与了早期研究的中国研究者会对临床数据有更高的洞察力，由此提出的意见和建议会更有质量，也更容易被整合到全球的开发计划中。 张维以GLP-1R/GCGR双激动剂survodutide的开发为例讲述了中国研究者在其中所做的贡献。 中国和欧美国家对肥胖的定义存在差异。中国的超重标准是体重指数（BMI）≥24kg/m2，而全球标准（尤其是美国）是BMI≥27kg/m2。这意味着，若是按照全球标准在中国开展临床，则BMI在24-27kg/m2的这部分患者会被忽略。 参与survodutide开发的主要研究者北大人民医院纪立农教授敏锐地发现了这个问题，并与张维团队一起将其反映到勃林格殷格翰总部。最终，张维团队为中国患者专门设计了临床试验，确保将BMI在24-27kg/m2的患者纳入其中。 经验丰富的临床专家会对临床研究的设计和开展起到重要的指导作用，这种人才是所有创新药企都需要的研究者。通过“中国关键”项目得到成长的中国研究者也会有机会在其他跨国药企以及中国本土药企的项目中展现其智慧，最终提升中国医疗和科研行业的整体竞争力。 总结 “对跨国药企来说，将中国市场作为全球同步研发的首选并不是一件容易的事情，做成这件事比中国本土药企要难得多。”勃林格殷格翰是第一家选择去践行这一理念的跨国药企，这不仅体现了其对中国市场的重视，也彰显了其在推动创新药物研发全球化方面的领导地位。 如今，“中国关键”项目已经落地整整五年，勃林格殷格翰通过这一项目成功将中国市场纳入其全球研发战略，实现了与全球同步的研发、注册和上市，甚至实现了“中国首发”，同时也以此鼓励了更多的跨国药企将早期项目更早地引入中国，这对中国患者来说是巨大的福音。 "中国关键"项目不仅为中国患者带来了更多的创新疗法，也通过培养一大批优秀的人才为中国医药行业的发展做出了重要贡献。随着勃林格殷格翰全球战略的焕新，中国市场的受重视程度再度拉升，“中国关键”也将迎来新的发展阶段。期待“中国关键”项目能够为更多中国患者带来福祉。 参考资料： [1] 《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发[2015]第44号令）：允许境外未上市新药经批准后在境内同步开展临床试验。鼓励国内临床试验机构参与国际多中心临床试验，符合要求的试验数据可在注册申请中使用。https://www.gov.cn/zhengce/content/2015-08/18/content_10101.htm. [2]《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018年第50号令）：药审中心在收到申报资料后5日内完成形式审查。符合要求或按照规定补正后符合要求的，发出受理通知书。受理通知书应载明：自受理缴费之日起60日内，未收到药审中心否定或质疑意见的，申请人可以按照提交的方案开展临床试验。https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypggtg/ywlchshyjgrdgg/20180727172901286.html. *本文转载自医药魔方公众号

//   “中国关键”战略实施五周年，勃林格殷格翰不仅见证了中国药监审批审评水平的提升及与同步接轨，还体会到了与中国研究者紧密合作所带来的巨大价值。未来还有哪些计划？ 勃林格殷格翰大中华区研发和医学负责人张维博士，五年前踏上了一场推动“中国关键”项目（以下简称“中国关键”）的征途，他希望将中国更紧密地融入公司全球药物研发版图，让中国的患者更早从新疗法中获益。 张维多次前往总部，系统地汇报和解释了中国2015年药品监管领域的各项改革措施，特别是2017年的35号令《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》与2018年的50号令《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》对跨国公司同步开发的利好，并深入调研了多家跨国公司在华开展临床试验的项目启动时间及进展速度。几年间，张维不断与总部沟通，确保各关键部门理解并支持这一战略愿景。 2019年，中国在勃林格殷格翰全球新药研发中的地位逐渐提升，总部对中国团队的期望也随之高涨。张维博士的团队也乘胜追击，在2019年10月，将“中国纳入”项目升级为“中国关键”项目，成为在华跨国药企中，首个默认中国加入全球早期临床试验的制药企业。为了更好地贯彻落实“中国关键”项目，勃林格殷格翰大中华区临床运营团队与公司法务团队紧密协作，启动了HOPE（Hospital Partnership Excellence）项目，加速了临床研究在中国的启动和落地，为“中国关键”战略在执行层面增加了可行性。 张维博士 回顾当年，中国的创新药生态特别是政策环境遭到了总部同事的质疑与挑战，张维博士向研发客透露了“中国关键”战略获得总部支持的紧张时刻。 白烟会议 张维表示，在推动“中国关键”战略的过程中，早期在研产品的专利保护是一个顾虑。为了解决总部的疑虑，他提前与中国专利团队探讨解决方案。 面对这一情况，张维邀请了总部负责专利的同事来中国与研发和医学，以及法务团队一起开展“白烟会议”（White spoke meeting）。“白烟会议”这一名称源自梵蒂冈选举教皇的传统：当教皇被成功选出时，会放出白烟作为信号，告知外界选举结果已达成一致。在商业决策环境中，“白烟会议”往往意味着会议中必须达成统一意见。如果无法达成一致，会议就不会结束。该会议形式强调了决策的重要性和对共识的追求。 “当时，确实有种背水一战的感觉。”张维说，他邀请了三位关键人物来到中国，让他们亲眼看看实际情况。经过长达一天的深入讨论和交流，团队成功解决了总部的疑虑。终于，在2019年10月23日的人用药品战略委员会会议上，“中国关键”战略获得了总部的赞同和支持。张维说，“这一胜利不仅是中国团队智慧的结晶，也是勃林格殷格翰全球协同作战的成果。” “中国关键”战略获得了总部的赞同和支持。张维用这张照片比喻“守得云开见月明”。 “中国关键”取得的成就 在“中国关键”战略的推动下，勃林格殷格翰不仅在中国启动了多个早期临床研究项目，还与中国顶级的医院和临床试验机构建立了合作关系。通过HOPE项目，截至9月底，公司已经与31家医院签署了临床研究战略协议，为临床试验的快速启动和执行提供了保障。同时，勃林格殷格翰还设立了一个临床药品供应平台，以应对突发状况，确保临床试验样品的持续稳定供应。 谈及“中国关键”最令人自豪的成果，张维说，国家的药政改革为勃林格殷格翰在中国乃至全球的临床研究提供了有力支持。以佩索利单抗（用于治疗成人泛发性脓疱型银屑病发作，GPP）为例，在佩索利单抗国际多中心注册临床研究中，中国入组的患者人数占据了全球入组患者比例的20%，加速了全球临床进展。该药也因此获得了美国FDA和中国CDE的突破性疗法认定，并实现了全球同步上市申请。2022年12月，国家药监局批准了佩索利单抗静脉注射液用于治疗成人GPP发作，仅比美国批准时间晚了3个月。 拓展阅读 佩索利单抗如何做到了中国首批？ 2023年5月，中国率先递交佩索利单抗皮下注射制剂的上市申请。2024年3月，该申请获国家药监局批准用于减少12岁及以上青少年（体重≥40kg）和成人的GPP发作，成为跨国药企中首个全球多中心同步研发、并率先在华获批的全球创新药，早于美国、欧盟和日本。“整个研发过程得到了药监部门和研究机构的高度认可。” 另一个具有代表性的药物是选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）zongertinib (BI 1810631)。今年8月，获得国家药品监督管理局CDE的突破性治疗认定，用于治疗携带HER2突变的晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 zongertinib得益于勃林格殷格翰的“中国关键”战略，中国从zongertinib的首次人体试验Ⅰa期就参与了全球临床研究，完完全全是从Ⅰ期就开始把中国患者纳入，同时，此次突破性治疗认定也体现了国家药监局对zongertinib潜在临床价值的认可。 总结“中国关键”战略，张维说，对勃林格殷格翰及中国医药行业的促进作用，可能从三个方面来讲。首先，这一战略加速了创新药进入中国市场。它打破了传统“欧美先行”的新药开发模式，将中国全面纳入公司的全球早期临床开发项目。这一举措令中国在新药上市审批的时间线上有望与全球并驾齐驱，甚至领先一步。 “我们改变了以往中国仅有机会参与全球Ⅲ期注册临床研究和患者入组的行业惯例 。现在，通过'中国关键'，在早期临床试验阶段就把有潜力的创新疗法带到中国，同时国家药监局也非常鼓励支持创新药在中国的研发，对符合突破性疗法的创新药可申请附条件批准，这就意味着早期项目如果有非常好的数据就能递交上市申请，让中国患者与全球同步乃至超前获得最新医疗手段。”张维说。 其次，“中国关键”战略提升了中国在全球研发中的地位。该战略使中国研究者能够在药物研发的更早阶段就参与其中。他们能分享中国的治疗经验和标准，将中国患者的需求融入到全球研发方案之中，特别是早期探索性研究本就是探索新想法的可行性，而到了Ⅲ期临床阶段方案中的关键内容已经在早期研究中确定了。 第三，在团队建设方面，公司不仅吸引了众多跨区域调动的优秀人才，还积极培养本土人才，打造了一支专业化的研发团队。例如，中国生物统计与数据科学团队在数据科学领域主导全球多个产品开发和同步注册，为公司全球研发战略提供了有力支持。随着团队不断壮大，组织架构日益完善，勃林格殷格翰在中国已建立起一支数百人的专业团队，涵盖临床药理、转化医学、非临床等多个领域。 最后，“中国关键”展现了勃林格殷格翰对中国市场的重视和长远规划。通过参与中国的医药创新体系，该战略为中国的医药创新生态注入了新的动力。 “中国关键”未来2.0版本 对于中国关键项目，未来是否会有2.0版本，并提出更高的要求？对此，张维说，目前，勃林格殷格翰已参与了全球70%~80%的早期临床试验。如果比较参与早期研发的比例，勃林格殷格翰是相当高的。因此，在临床试验同步开发上，“我们已经做得相当出色，几乎达到了极致，接下来我们的重点是如何利用这些早期项目与监管部门、医院和研究者携手发展，真正解决中国患者的未满足临床需求。” 张维说，需要思考如何利用中国关键项目与全国的研究机构和主要研究者（PI）建立更紧密的合作。特别值得一提的是，勃林格殷格翰已将HOPE项目升级为HOPE PLUS，不仅关注临床研究合作，还致力于与医院和机构共同成长，提供全面支持。 此外，在当前的市场环境下，各大跨国公司都面临从过期原研药占主导，转而向创新药占主导的市场定位转型的挑战。 这正是为什么勃林格殷格翰决定在任何新产品上市前三年，医学事务团队就必须融入研发项目，充分了解患者的医疗需求，为产品的后续上市做好充分准备。尽早了解市场情况和竞争格局，这种提前投入资源的策略是勃林格大胆创新的举措。尽管研发项目也有失败的风险，但在当前的市场环境下，如果不在早期投入资源让研发和商业端无缝衔接，就可能会错失良机。 “这不仅能及早落地早期项目的临床研究，还为后续产品的市场推广做好了准备。当然也是基于我们对自己产品的坚定信心。考虑到现在中国市场准入的不易，能够尽早让研发和医学事务团队与准入、市场等团队建立合作，无疑是非常明智的。”张维说。 同样，勃林格殷格翰内部组织架构也进行了相应调整，以更好适应和推动这一策略。张维还表示，团队在去中心化临床试验方面取得的小成就，体现了公司的创新能力和执行力。 展望未来，张维相信勃林格殷格翰将在中国取得更多研发成果，为全球患者带来更多福祉。最后，他用《诗经·大雅·荡》中的“靡不有初，鲜克有终”来勉励同行，在中国推动早期临床和项目落地要善始善终，不忘初心，保持最初那份热情与执着，才能最终收获美好的结果。 关于中国纳入 中国纳入项目（自2018年3月起）标志着中国自动成为勃林格殷格翰全球注册临床试验的默认参与者，与欧美同步递交新药及新适应症申请，彰显了中国在全球新药研发中的前沿地位。该项目还预示着中国有望成为全球新药的首发国家之一。 关于中国关键 而中国关键项目（自2019年10月起）则进一步巩固了中国在全球药物研发领域的领导角色。该项目不仅使包括勃林格殷格翰在内的跨国公司成为先行者，还确保中国自动加入全球所有早期临床试验，不受治疗领域限制。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2226期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com