Livzon Pharmaceutical Group, Inc.

9月7日，由中国医药工业信息中心主办，中国医药工业研究总院指导，四川省经济和信息化厅承办，四川省医药行业协会智慧支持的“2024年（第41届）全国医药工业信息年会暨2023年度中国医药工业百强榜单发布会”在成都开幕。 大会同期发布了备受行业关注的2023年度中国医药工业百强企业。中国医药集团有限公司、华润医药控股有限公司、齐鲁制药集团有限公司位列前三甲。 1 中国医药集团有限公司 2华润医药控股有限公司 3齐鲁制药集团有限公司 4上海复星医药（集团）股份有限公司 5中国远大集团有限责任公司 6石药控股集团有限公司 7广州医药集团有限公司 8上海医药（集团）有限公司 9扬子江药业集团有限公司 10修正药业集团股份有限公司 11江苏恒瑞医药股份有限公司 12正大天晴药业集团股份有限公司 13诺和诺德（中国）制药有限公司 14拜耳医药保健有限公司 15四川科伦药业股份有限公司 16江西济民可信集团有限公司 17晖致制药（大连）有限公司 18阿斯利康制药有限公司 19长春高新技术产业（集团）股份有限公司 20威高集团有限公司 21山东步长制药股份有限公司 22新和成控股集团有限公司 23珠海联邦制药股份有限公司 24人福医药集团股份公司 25丽珠医药集团股份有限公司 26赛诺菲（中国）投资有限公司 27西安杨森制药有限公司 28北京诺华制药有限公司 29杭州默沙东制药有限公司 30石家庄以岭药业股份有限公司 31鲁南制药集团股份有限公司 32华北制药集团有限责任公司 33江苏济川控股集团有限公司 34深圳市东阳光实业发展有限公司 35江苏豪森药业集团有限公司 36普洛药业股份有限公司 37天津市医药集团有限公司 38上海罗氏制药有限公司 39浙江华海药业股份有限公司 40山东新华制药股份有限公司 41江苏鱼跃医疗设备股份有限公司 42沈阳三生制药有限责任公司 43天士力医药集团股份有限公司 44费森尤斯卡比（中国）投资有限公司 45云南白药集团股份有限公司 46成都倍特药业股份有限公司 47乐普（北京）医疗器械股份有限公司 48山东鲁抗医药股份有限公司 49信达生物制药（苏州）有限公司 50浙江康恩贝制药股份有限公司 51石家庄四药有限公司 52默克制药（江苏）有限公司 53葵花药业集团股份有限公司 54浙江海正药业股份有限公司 55浙江医药股份有限公司 56青峰医药集团有限公司 57深圳市海普瑞药业集团股份有限公司 58浙江九洲药业股份有限公司 59华兰生物工程股份有限公司 60哈药集团有限公司 61天津红日药业股份有限公司 62先声药业有限公司 63瑞阳制药股份有限公司 64江苏康缘药业股份有限公司 65东北制药集团股份有限公司 66北京泰德制药股份有限公司 67神威药业集团有限公司 68漳州片仔癀药业股份有限公司 69东富龙科技集团股份有限公司 70辰欣科技集团有限公司 71烟台绿叶医药控股（集团）有限公司 72上海创诺医药集团有限公司 73上海莱士血液制品股份有限公司 74四川好医生攀西药业有限责任公司 75江苏恩华药业股份有限公司 76楚天科技股份有限公司 77四川新绿色药业科技发展有限公司 78浙江仙琚制药股份有限公司 79悦康药业集团股份有限公司 80厦门万泰沧海生物技术有限公司 81成都康弘药业集团股份有限公司 82浙江京新药业股份有限公司 83健康元药业集团股份有限公司 84上海勃林格殷格翰药业有限公司 85玉溪沃森生物技术有限公司 86贵州健兴药业有限公司 87山东齐都药业有限公司 88仁和（集团）发展有限公司 89江苏苏中健康科技有限公司 90南京健友生化制药股份有限公司 91山东金城医药集团股份有限公司 92海思科医药集团股份有限公司 93朗致集团有限公司 94中国医药健康产业股份有限公司 95河南羚锐制药股份有限公司 96深圳信立泰药业股份有限公司 97烟台东诚药业集团股份有限公司 98山西亚宝投资集团有限公司 99卫材（中国）投资有限公司 100郑州安图生物工程股份有限公司 排名范围：按照工业和信息化部“2023年《中国医药统计年报》汇编工作的通知”要求，如期上报完整数据和相关材料的全部医药工业企业 指标依据：按2023年医药工业企业法人单位的主营业务收入前100位 排序数据来源：2023年《中国医药统计年报》

众所周知，近年来基因治疗迅猛发展，已有数十款药物陆续上市。国内的研发管线也在爆发中，陆续有产品进入IND/BLA的审批阶段。FDA在药品审批时需要申请人提供基因治疗产品完整的CMC信息。CMC信息涵盖保障产品安全、鉴别、纯度、规格、效价这些质量属性。 我们发现临床研究的各个阶段都有可能因为CMC问题导致hold，BLA阶段也会因为CMC问题导致退审。例如在Zolgensma的 BLA中，一共收到了64份IR，其中CMC相关共有38份，涵盖生产工艺、分析方法、稳定性等各个方面。据了解全球范围内因为CMC问题被延迟审批的占比在80%左右。比例之高令人咋舌，也让行业从业人员愈发重视CMC。 然而中国的基因治疗行业发展还处于早期阶段，CMC人员缺乏专业的知识体系和经验，对技术和法规的把握都不够，给项目推进到商业化带来潜在巨大风险。为此，同写意联合基因治疗专业CDMO行诚生物赋能行业，推出【基因治疗CMC避坑指南】系列内容，旨在帮助行业人员系统学习CMC各个板块内容，快速补齐CMC短板，避免在CMC问题上踩坑走错路走弯路。 系列内容将分别从以下四个模块十个专题详细阐述： 基因治疗工艺开发 1.病毒载体的生产细胞选择及变更 2.病毒载体的生产上下游工艺的选择 3.质粒生产的污染及交叉污染风险解析 分析方法开发 4.rAAV载体的基因组滴度测定及方法变更 5.生物活性分析方法的建立，验证及变更 6.复制型腺相关病毒rcAAV的检测及验证 7.阶段性适应的检测方法的建立，验证及方法变更 质量控制和申报要求 8.阶段适应性的质量体系建立 9.基因治疗产品药学部分注册申报资料和技术要求 CDMO选择 10.基因治疗CDMO选择指南 （关注我们，及时学习后续更新内容） 专题五 生物活性分析方法的建立，验证及变更 基因治疗产品的安全性、有效性和一致性至关重要，生产过程中需要对其质量进行严格的监控和评估。生物活性分析（Bioassay）主要是指检测生物药物活性/效价（Potency）的方法，生物活性是生物药至关重要的质量属性，是确保药物有效性的重要指标。因此，建立、验证和变更生物活性分析方法对于确保基因治疗产品的质量和一致性具有重要意义。 本期内容就将探讨基因治疗产品生物活性分析方法的建立，验证及变更。内容将对生物活性分析方法验证的基本要素，常见的检测方法，分析方法的建立、验证、监控及再验证和变更进行详细阐述，相信对大家会有帮助。 1 生物制品生物活性/效价测定方法验证的基本要素 安全、有效、质量可控是保证药物成功上市的三要素。药效学研究药物的生化、生理效应及机制以及剂量与效应之间的关系，其目的是确定新药预期用于临床的疗效；确定新药的作用强度；阐明新药的作用部位和机制。 分析方法是生物制品质量控制的基础，准确可靠的分析方法可提高标准制定的科学性。分析方法验证的基本要素有：验证方案、各验证指标的验证策略、验证结果的记录、方法的监控及再验证。 获得稳定的生物活性分析结果需要受控的环境、校准的仪器、合格的试剂，经验丰富且理解细胞生物学、了解监管要求和最新技术趋势的分析人员。分析方法需要经过完整的开发、表征和详细的方法学验证才能使用。 有效的生物活性测定方法需要符合以下几点要求： 1.反映作用模式（MOA） ，活性或预期的生物作用； 2.定量，测定结果的准确性和可靠性，能够在QC实验室检测； 3.符合预先定义的接受或剔除标准； 4.批与批之间的一致性和稳定性； 5.有适当的参考材料，标准品和对照品； 6.经过验证的, 针对线性/范围, 准确性, 精确性, 特异性, 灵敏度和 稳健性。 2 常见的rAAV生物活性检测方法 rAAV感染细胞时，先与细胞表面特异性受体结合，激活胞内信号通路，进而触发AAV通过受体介导的胞吞作用进入细胞；在内涵体、高尔基体等细胞器的协助下完成胞内运输；rAAV的入核机制尚无统一结论，一旦病毒进入细胞核，病毒从衣壳中释放基因组，借助宿主系统单链AAV（ssAAV）基因组合成为双链DNA后，继而进行转录、翻译，实现目的基因的表达，自互补AAV（scAAV）感染细胞后互补部分互补形成双链DNA，进而表达目的基因。 因rAAV产品特异性大，转基因功能不清楚或是具有复杂的作用机制，导致生物活性分析方法开发周期长和结果变异性大，很难建立相同的平台方法。 常见的生物活性检测手段如下： 01 感染滴度 现在普遍使用的是TCID50的方法（半数细胞培养感染剂量），测定AAV进入细胞并利用细胞内物质复制和产生子代感染性病毒颗粒的能力。通常的实验流程是AAV样品通过梯度稀释,并在腺病毒的辅助作用下感染96孔板中的靶细胞，通过qPCR扩增获取扩增信息从而判定感染的培养孔是否有阳性感染。通过起始滴度和基于病毒感染细胞的统计数值, 采用组织培养半数感染剂量公式—Spearman- Karber公式来评估感染滴度。 TCID50实验结果变异系数大是最难克服的挑战，通常文献发表的TCID50感染滴度检测结果%CV值＞70%，其中辅助病毒的稳定性、易感细胞的类型、培养的时间、细胞和培养液的量、引物筛选和体系、人员的培训熟练程度、实验室的背景污染等都会影响检验结果。除了TCID50的方法，也有其他一些方法，比如感染中心检测法（infectious center assay，ICA），也用于感染滴度的分析。一般在基因治疗项目初期，例如毒理、IIT或IND申报和质量研究阶段使用。 02 表达 • 转录mRNA 一旦进入细胞核，rAAV基因组就从衣壳中释放出来。为了实现外源基因的表达，单链AAV(ssAAV)基因组可以通过互补链合成或碱基配对，以正负链杂交的方式复制成为双链DNA后借助宿主细胞的表达系统表达目的基因，实现目的基因调控。rAAV基因组整合至宿主细胞基因组的概率极低，一般独立于宿主DNA，在细胞核中主要以环状的dsDNA附加体（circularized dsDNA episomes）形式存留，环状dsDNA附加体在细胞内进行转录并翻译修饰蛋白。 在项目初期，可能没有检测目的蛋白的抗体，无法进行目的蛋白表达量的测试，在此阶段，可以通过检测其转录后mRNA的拷贝数量，来测试rAAV的生物活性。rAAV转录的mRNA寿命短且拷贝数低，因此难以在小量样本中进行检测。RT-PCR是一种能检测细胞内低丰度特异mRNA的方法，其原理是首先以mRNA为模板，在逆转录酶的催化下，合成与mRNA互补的cDNA。然后以cDNA为模板，用PCR技术对靶序列进行扩增，使微量mRNA经放大后检出。一般在基因治疗项目初期，例如毒理、IIT或IND申报和质量研究阶段使用。 • 目的产物的表达 随着rAAV项目的研究进展深入，针对目的产物如蛋白，酶，因子等表达测试方法也应尽早开发。根据不同产品的特性，有多种技术可实现目标产物的定量。以蛋白为例，检测包括配体结合法（Ligand binding assay，LBA）如ELISA、液相色谱-质谱（LC-MS）、流式细胞术、蛋白质免疫印迹（Western Blot）和组织染色技术。每种技术都有各自应用场景，如目的蛋白为分泌性表达，可采用ELISA方法检测细胞培养上清液或体液中目标蛋白含量；如目的蛋白不能分泌表达，可采用Western Blot或质谱方法；如需要检测细胞膜蛋白，可采用流式细胞术；如要确定蛋白质在细胞和组织内分布，可采用免疫荧光检测。 常见的检测手段是配体结合方法，需要制备对应的蛋白标准品和抗体来进行目的蛋白活性的测试，通常涉及到侵染细胞的培养、病毒感染、目的蛋白提取，然后利用标准品来定量细胞中目的蛋白的表达水平。目的蛋白表达测试方法一般会在临床三期或BLA之前使用，并在商业化阶段作为最有效的活性检测手段来检测产品。 • 目标产物的生物活性及功能 rAAV目的蛋白生物学活性及功能，根据项目不同，检测手段也会有不同。有模式动物法，需要建立相应的基因疾病的动物模型，通过注射药物观察动物的疾病恢复状态来判断产品的有效性；也有体外细胞方法，需要制备与蛋白活性机制相对于的基因缺陷的靶向细胞，目的蛋白表达后会对靶向细胞产生抑制或增殖的效果，来检测rAAV产品的活性，验证产品的药效是否有保障。动物模型法虽然直观并可以判断产品的有效性，因为方法的变异性比较大，建议在可能的情况下，尽早建立能够在QC实验室实现的体外检测。生物活性测试方法一般也会在临床三期或BLA之前使用，并在商业化阶段作为最有效的活性检测手段来检测产品。 3 生物活性分析方法的建立 目前rAAV产品生物学活性检测方法可以使用RT-PCR的方法来分析目的基因的转入水平（mRNA），也可以利用western blot/ELISA方法检测目的蛋白的表达，或是更进一步结合bio-assay分析表达产物的生物学活性。目前法规对于这一块并没有明确要求采用什么方法，但是FDA potency指导原则建议生物活性检测方法应代表产品的作用机制，应考虑基因转移的测量指标和所转移基因的生物学效应，同时建议开发多个互补试验，测定与质量、一致性和稳定性相关的不同产品属性。 基因治疗生物活性分析方法的建立首先需要明确测定目的和原理。方法测定通常关注基因治疗产品在特定细胞或动物模型中表达的蛋白质量或功能性变化。因此，方法设计应基于治疗产品的基因结构、表达特性以及预期的治疗效果。具体步骤包括选择合适的细胞或动物模型、确定表达蛋白的检测方法（如免疫学方法、生物活性测定等）、设定合理的实验条件和参数等。 在方法建立阶段，首先明确实验目的和原理，并合理设计实验，确定实验所需的材料和设备，设计适于操作的实验步骤和对实验结果进行统计分析的方法。实验设计应考虑样本的来源和特性、实验条件的控制以及实验结果的准确性和可重复性。可以选择一种基于细胞培养、病毒感染、目的蛋白表达量和靶细胞活性等流程来建立rAAV生物活性的检测方法。在实验步骤中，需要详细描述了细胞培养、转染、处理和检测等过程，并确保实验操作的一致性和规范性。在数据采集方面，使用酶标仪、qPCR仪、流式细胞仪等设备对实验结果进行了定量和定性分析，并记录了所有实验数据以备后续分析。 4 生物活性分析方法的验证 在方法建立完成后，需要进行了一系列的验证实验，以评估生物活性分析方法的准确性、灵敏度、特异性和稳定性。在精确性验证方面，需要重复了多次实验，并比较了不同实验之间的结果，确保分析方法测试具有良好的可重复性和准确性，目前为止对于AAV类产品的特性研究并不充分，相关的一些检测方法也是发展比较滞后的，前面提到的AAV的potency的定量分析难度很大，方误差很大，CV可能会达到50%，甚至100%这个水平。 因细胞功能学试验的方法重复差异比较大，建议开始可以设定为±50%的差异，后续根据试验的数据来修正。在灵敏度验证方面，需要对不同浓度的样品进行了检测，并确定了生物活性分析方法的检测限和线性范围。特异性验证，生物活性分析测试对目标基因具有较高的特异性，能够准确地区分目标基因和非特异基因。另外也需要进行稳定性验证，确保生物活性检测方法方法在不同实验条件下具有良好的稳定性和可靠性。 分析方法验证方案不仅包括验证设计、验证指标、合理的可接受标准和数据分析计划，还应涵盖不符合可接受标准时可采取的措施等。一个设计良好的验证方案应综合考量试验内和试验间变异的来源。使用分析方法质量源于设计（AQbD）的理念非常重要，好的分析方法一定是开发出来的，而不仅仅是验证的结果。尤其是在考察方法耐用性和设计验证方案中有效执行分析方法质量源于设计的理念，对方法的持续优化、验证和数据的可靠性都具有重要的意义。 基于统计学的实验设计在生物活性分析中也发挥重要作用，使用统计学分析的方法从大量随机性的数据中获得生物活性分析的规律，将极大的提高数据的可靠性、方法稳定性和结果的准确性。 生物制品生物活性/效价测定方法常见的验证指标包括专属性、相对准确度、精密度、线性和范围，后4个指标的验证通常可进行合并设计。 虽然检测限、定量限、耐用性未被列入生物制品生物活性/效价测定方法验证指导原则的要求，但是对一些会导致偏差产生的关键因素在预验证阶段仍需进行考察研究，例如孵育时间、孵育温度、细胞代次、细胞数量、边缘效应、移液一致性、梯度混匀次数、显色方式等等。尤其是当这些关键因素与验证中引入的其他因素有相互作用时，更应该引起关注，并在方法开发阶段进行考察，建立一系列的系统适用性要求。 5 生物活性分析方法的监控 验证完成后可以使用生物活性分析方法进行检测，但仍需对其性能进行持续的监控。 最简单的监控方法即是对适宜的参数采用统计过程控制（SPC）图进行持续监控，如标准品的剂量反应曲线和质控品的效价测定值等。通过SPC图可以有效识别到方法的漂移和波动，并应及时进行归因分析，95%置信区间（95%CI）也有助于对混杂的数据进行统计。此外，对于已验证的方法发现其不适合设计的使用用途时，应及时开发更稳定的生物活性分析以避免监管机构对于产品性质的质疑。 6 方法再验证及变更 当药品生产工艺变更、制剂的组分变更、试剂的变更或其他原因需对测定方法进行较大改动时，应评估这些变更对方法造成的修订和质量标准的改变，重新进行完整的方法验证或通过桥接将原始测定数据过渡到修订方法。经过变更的方法经过验证后需要表现出更高的性能和稳定性，对基因治疗产品的质量评估产生了积极影响。 表（1）生物活性方法生命周期各个阶段 — 总结 — 生物活性分析作为基因治疗rAAV产品至关重要的质量属性，需要在GMP的基本要求下进行开发、验证、并加强方法的生命周期管理，从而获得持续稳定的生物活性分析的数据。通过建立、验证和变更生物活性分析方法，可以提高基因治疗产品质量控制的水平，确保了产品的质量和一致性。生物活性分析方法的成功建立和验证为基因治疗产品的开发和生产提供了可靠的质量检测手段，并为未来的研究和改进提供了参考和基础。 基因治疗CMC避坑指南系列文章 1.基因治疗CMC避坑指南｜专题一：病毒载体的生产细胞选择及变更 2.基因治疗CMC避坑指南 | 专题二：病毒载体的生产上下游工艺的选择 3.基因治疗CMC避坑指南｜专题三：质粒生产的污染及交叉污染风险解析 4.基因治疗CMC避坑指南｜专题四： rAAV载体的基因组滴度测定及方法变更 关于同写意  同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。 尊享多重企业/机构会员特权  ● 分享庞大新药生态圈资源库； ● 同写意活动优享折扣； ● 会员专属坐席及专家交流机会； ● 同写意活动优先赞助权； ● 机构品牌活动策划与全方位推广； ● 秘书处一对一贴心服务。 入会请联系同写意秘书处  同写意创新链盟机构  （上下滑动查看更多） 通瑞生物 | 科济药业丨立迪生物 | 森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 | 朗信生物 | 亦笙科技 | 中健云康 | 九州通 | 劲帆医药 | 沙砾生物 | 裕策生物 | 同立海源 | 药明生基 | 奥浦迈 | 原启生物 | 百力司康 | 宁丹新药 | 上海细胞治疗集团 | 滨会生物 | FTA | 派真生物 | 希济生物 | 优睿赛思 | 血霁生物 | 优睿生物 | 邦耀生物 | 华大基因 | 银诺生物 | 百林科医药 | 纳微科技 | 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近日，丽珠医药集团股份有限公司全资子公司丽珠集团丽珠制药厂（以下简称“丽珠医药”）与专注于抗真菌感染创新药和口服环肽创新药平台的深圳市祥根生物有限公司（以下简称“祥根生物”）联合宣布，双方就SG1001达成战略合作并签署大中华区权益交易协议。   根据协议，丽珠医药将获得SG1001在大中华区（中国大陆、澳门、香港和台湾）用于抗真菌等治疗领域所有可开发剂型和适应症的独家研发、生产及商业化权益，祥根生物将保留SG1001在合作区域外的研发、生产及商业化的权益。   SG1001 是祥根生物研发的具有自主知识产权和全新结构的真菌dhodh 抑制剂，为化学药品1类创新药。该项目在第十四届中国深圳创新创业大赛中获得三等奖。   二氢乳清酸脱氢酶（dhodh）是一种氧化还原酶，可催化嘧啶从头生物合成，将二氢乳清酸转化为乳清酸，是真菌类嘧啶生物合成的关键酶。SG1001片通过选择性抑制真菌 dhodh从而抑制真菌类嘧啶生物合成，影响细胞壁的形成，抑制真菌生长。目前，该产品已获得国内临床试验许可，拟用于侵袭性真菌病的治疗。   丽珠医药执行董事、总裁唐阳刚先生表示：“丽珠持续加码创新药研发，与祥根生物的合作可以进一步深化丽珠在抗感染领域新药研发管线的布局。我们看好SG1001未来的市场潜力，将加速推进该产品的临床开发，争取早日实现商业化。”   祥根生物董事长黄生宏先生表示：“我们很高兴能与丽珠达成合作。我们相信SG1001项目在丽珠的主导下，能够加速临床试验和商业化进程，早日为我国真菌感染患者提供一款全新的药物，为患者的治疗和生命健康带来新的希望，也必将加快SG1001的出海进程。”   真菌感染被称为隐藏的杀手，是肿瘤、艾滋病、器官移植等患者最后死亡的一个重要原因。其中，侵袭性曲霉病是一种预后极为严重的深部真菌感染，多发生于肺部，具有较高的致死率。全球每年有超过200多万人在慢性阻塞性肺病、重症感染、肺癌癌症或血液系统恶性肿瘤的背景下发展为侵袭性曲霉菌病，年粗死亡率为85.2%。目前的一线治疗通常疗效有限且有严重不良反应，并且越来越容易获得耐药性。长期粒细胞缺乏、异基因造血干细胞移植、血液恶性肿瘤、实体器官移植、使用糖皮质激素、进展期艾滋病 AIDS、慢性肉芽肿性疾病、应用免疫抑制剂等被认为是诱发侵袭性曲霉病的主要因素，其中长期粒细胞缺乏、异基因造血干细胞移植、血液恶性肿瘤是其高危因素。