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礼来的管线布局集中，主要聚焦在代谢、神经系统、肿瘤和自身免疫领域。在备受关注的代谢领域外，近年来，礼来在自身免疫疾病领域也取得了高速的发展，2019-2023年自免业务全球销售额复合增速高达21%，2024年前三季度已实现营收31亿美元。本文将对礼来的自免领域研发管线及研发进展进行梳理，洞察礼来在自免领域的研发策略。 表1 近五年礼来自身免疫板块业绩表现（单位：亿美元） 资料来源：礼来业绩报告，作者整理 1 自免版图：手握4款上市产品 礼来在自免领域已有诸多布局。目前，礼来手握4款上市自免产品，分别为：IL-17依奇珠单抗，用于治疗银屑病，强直性脊柱炎等，2023年全球销售额达27.6亿美元；JAK1/2抑制剂巴瑞替尼，用于治疗类风湿性关节炎，斑秃等，2023年全球销售额达9.2亿美元。 2023年，礼来在自免领域取得重要进展，两款产品IL-13来瑞组单抗、IL-23p19抑制剂米奇珠单抗获批上市，分别用于治疗特应性皮炎和溃疡性结肠炎。 值得一提的是，礼来也在探索米奇珠单抗用于治疗克罗恩病，并且已取得了积极的疗效数据。10月中旬，礼来公布了VIVID-1研究的3期临床试验数据，该研究是一项米奇珠单抗和乌司奴单抗的头对头试验，结果显示米奇珠单抗的治疗效果更优：在接受治疗52周后，58.2%使用米奇珠单抗的患者获得组织学缓解，而乌司奴单抗组该比例为48.8%；在基线时具有活动性组织学疾病并且至少一次生物制品治疗失败的患者中，米奇珠单抗治疗组的组织学缓解率和内镜-组织学缓解率分别为56.5%和39.6%，乌司奴单抗治疗组分别为41.3%和27.8%。 2 扩展版图：靶点更迭、拓展新适应症 除了已上市的4款药物，礼来还有11款临床在研的自免管线。 具体来看，礼来在自免领域的靶点布局正经历着明显的代际更迭，除了JAK、白介素外，α4β7、RIPK1等新兴靶点成为礼来主要的投资方向。在适应症方面，在银屑病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等患者基数大且有效治疗药物较少的自免疾病外，礼来进一步拓展存量患者规模大且临床未满足需求较大的自免疾病，例如IBD（炎症性肠病）。 表2 礼来自身免疫在研管线（截至2024年10月29日） 资料来源：礼来2024年Q3报告，作者整理 MORF-057（α4β7）：切入IBD蓝海市场 2024年7月，礼来以32亿美元收购Morphic Therapeutic公司，获得其核心产品管线α4β7整合素抑制剂MORF-057，用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病，目前均处于临床2期阶段。 从机制上看，整合素α4β7表达于肠道归巢的记忆T淋巴细胞表面，通过与肠道血管内皮细胞表达的MAdCAM-1（粘膜血管地址素细胞粘附分子1）结合，从而阻止T淋巴细胞从血管中迁移至胃肠道黏膜下层，减轻肠道局部炎症反应。 此前，Morphic Therapeutic公布了MORF-057治疗中重度溃疡性结肠炎的2期临床试验EMERALD-1的相关数据：在接受治疗12周后，患者的Robarts病理指数评分显著降低6.4分，根据组织病理学测量临床缓解率达25.7%。 整合素α4β7是炎症性肠病领域经过验证的靶点。武田的Entyvio是一款α4β7单抗，2023年全球销量达54亿美元。相较于Entyvio，MORF-057作为口服小分子药物，给药便捷性和患者的依从性将有显著提高。 根据东方证券研究报告，目前靶向整合素α4β7的在研炎症性肠病相关药物非常少，除MORF-057外，仅4款药物进入临床研究阶段，分别为安进的Abrilumab、吉利德GS-1427、Ensho Therapeutics公司的EA1080以及Spyre Therapeutics公司的SPY001。从市场规模来看，当前全球约有600-800万炎症性肠病患者，市场规模约190亿美元。由此可见，IBD是自身免疫疾病领域中的蓝海细分赛道。 OCADUSERTIB：靶向RIPK1的小分子药物 RIPK1（受体相互作用蛋白激酶1）是TNF信号通路中的关键性信号蛋白，诱导炎症信号传导和细胞死亡，是银屑病、类风湿性关节炎和炎症性肠病的潜在的治疗新策略。 礼来的OCADUSERTIB正在研究用于治疗类风湿性关节炎，处于2期临床。根据公开资料，目前全球进入临床研发阶段且研发状态保持活跃的在研RIPK1靶向药物仅9款，例如，艾伯维的ABBV-668，正在2期临床研究中被开发用于治疗溃疡性结肠炎；赛诺菲正在开发两款RIPK1抑制剂，分别用于治疗多发性硬化和ALS以及溃疡性结肠炎，均处于2期临床研究阶段；葛兰素史克的GSK2982772正在进行2期临床，未披露具体自免适应症。 UCENPRUBART：靶向激活CD200R的单抗 UCENPRUBART是一款免疫检查点受体蛋白激动剂，CD200R在免疫细胞表面表达，激活CD200R可以降低细胞因子的释放和减少细胞增生，从而帮助炎症的消退。 目前，UCENPRUBART正在被开发用于治疗特应性皮炎，处于2期临床阶段。 根据礼来在2021年投资者会议中公布的资料来看，UCENPRUBART在治疗特应性皮炎患者的1b期临床试验中已经获得临床概念验证，治疗12周之后，患者的平均湿疹面积和严重程度指数（EASI）较基线相比降低约60%。 表3 UCENPRUBART的1b期临床数据 资料来源：2021 investment community meeting Eltrekibart：化脓性汗腺炎领域的创新机制 Eltrekibart可中和与CXCR1或CXCR2受体结合的趋化因子，从而影响嗜中性粒细胞迁移到炎症部位的能力。目前，Eltrekibart正处于治疗化脓性汗腺炎的2期临床中。长期以来，化脓性汗腺炎唯一可用的生物制品是艾伯维的修美乐以及该药的生物类似药，治疗手段匮乏。 此外，值得注意的是，礼来将小分子IL-17抑制剂DC-806移出管线，另一款小分子IL-17抑制剂DC-853推进到2期临床。2023年，礼来以24亿美元收购DICE Therapeutics公司，并获得其核心管线DC-806和DC-853，用于治疗银屑病和IL-17介导的自免疾病。DC-853为迭代分子，相比于DC-806活性更强，有望实现更低的给药剂量。银屑病的市场竞争尤为激烈，包括多款IL-17抗体、IL-23抗体等，对于后来者，只有做到更优效才能突围。 3 不止礼来，自免已成为MNC布局重点领域 自免领域，作为仅次于肿瘤的第二大疾病领域，正吸引着全球药企的目光。 除礼来持续在自身免疫领域加码外，MNC近期也纷纷出手强化自免领域实力。根据公开资料显示，2024年上半年共有25家biotech被MNC收购，其中11家主要布局自免领域。从适应症角度看，除了特应性皮炎、银屑病等患者基数较大的疾病领域外，MNC在消化、lgA肾病等领域的布局力度持续提升。 表4 2024 年上半年自免领域并购事件梳理 资料来源：东方证券 礼来在自免领域的管线布局体现出靶点更迭、适应症赛道切换的两大特征；MNC在自免领域频频出手强化布局，这些都预示着自免领域的市场竞争正趋于激烈化。唯有多元化、差异化的产品布局，打开蓝海市场，才能实现突围。 参考资料 Lilly reports one-year histologic outcomes in Phase 3 study of mirikizumab compared to ustekinumab for Crohn's disease | Eli Lilly and Company 礼来业绩报告 礼来2021年投资者会议报告 《从礼来32亿美金收购看自免新方向》，东方证券，2024年7月 《这个前沿靶点研发进展如何？》医药观澜，2024年7月

编者按：本文来自新康界，作者Dongyan；赛柏蓝授权转载，编辑yuki 01 默沙东： K药营收同比增近两成至216亿美元 默沙东财报显示，今年第三季度其营收166.57亿美元，同比增长7%，其中制药业务收入同比增长8%至149.43亿美元。同期中国区业务收入9.96亿美元，于全球制药业务收入中的比重约为6.7%。 2024年前三季度，默沙东累计营收约为485.44亿美元，同比增长7%。但因第三季度业绩表现，默沙东下调了全年的收入指引，预计总营收会在636亿美元至641亿美元之间。 在产品方面，仅“K药”即PD-1抗体Keytruda（帕博利珠单抗）前三季度就为默沙东贡献了216.46亿美元，同比增长18%，其中仅第三季度就收入74.29亿美元，同比增幅21%，保持了较高的增速。默沙东方面预计“K药”全年销售额或可超过290亿美元，甚至可能突破300亿美元。 据悉，今年第三季度K药的增长主要源自于三阴乳腺癌（TNBC）、肾细胞癌（RCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）等肿瘤早期适应症的渗透进一步提高。 基于此前已获批的9项适应症，近期K药针对围手术期局部晚期头颈鳞癌的KEYNOTE-689研究也取得了积极结果，且默沙东已计划提交该适应症的上市申请。这有望成为Keytruda获批的第10项早期癌症适应症。 但在HPV疫苗上，由于中国市场销售量下滑，默沙东的HPV疫苗Gardasil/Gardasil 9产品销售额在第三季度也同比下滑了10%，约为23.06亿美元。但在全球其他市场，该产品的销售却都有两位数的增长，因此默沙东对该产品组合到2030年实现超110亿美元销售额的目标仍充满信心。 此外，在肺炎球菌感染领域，默沙东的15价肺炎球菌疫苗Vaxneuvance收入同比增长了13%至2.39亿美元。今年6月其还获批上市了21价肺炎球菌结合疫苗Capvaxive。 心血管领域，默沙东的肺动脉高压新药Winrevair全球销售额达1.49亿美元，在美国肺动脉高压市场，第三季度接受Winrevair治疗的患者新增了约1700例。自该药上市以来，接受治疗的患者已超过3700例。 02 辉瑞： 上调全年目标最高至640亿美元 2024年第三季度，辉瑞营业收入约为177.02亿美元，同比增长32%，除去Comirnaty和Paxlovid，其他产品的总收入为136亿美元，同比增长14%。 今年前三季度，辉瑞总营收约为458.64亿美元，同比增长2%。 辉瑞方面表示，基于今年以来的业绩增长态势，其决定将全年收入指引上调15亿美元，预计可达到610亿美元~640亿美元。 分业务来看，2024年第三季度，辉瑞的肿瘤业务同比增长了31%，相关产品销售中，PARP抑制剂Talzenna同比增长77%，BCMAxCD3双抗Elrexfio环比增长了80%。 此外，泌尿生殖系统肿瘤领域的销售贡献前三的药物中，CDK4/6抑制剂Ibrance（哌柏西利），第三季度销售额为10.87亿美元，但同比下降了12%。 其次是雄激素受体信号抑制剂Xtandi（恩扎卢胺）、Nectin-4 ADC药物Padcev（维恩妥尤单抗），销售收入分别为5.06亿美元、4.09亿美元。 另外，抗凝药Eliquis同期销售额约为16.17亿美元，同比增长9%；第三代ALK抑制剂Lorbrena（洛拉替尼）收入2.06亿，同比增长31%，BRAF/MEK抑制剂组合Braftovi/Mektovi收入1.73亿美元，同比增长32%。 据悉，2023年底辉瑞曾以430亿美元的价格收购了Seagen公司，因此获得4款ADC药物，包括Padcev（维恩妥尤单抗）、Adcetris（维布妥昔单抗）、Tukysa（妥卡替尼）、Tivdak，2024年第三季度，该四款产品共为辉瑞带来了8.54亿美元的收入。 03 诺华： 调高全年营收目标至两位数增长 数据显示，2024年第三季度诺华收入128.23亿美元，同比增长10%，对应净收入约为31.85亿美元，同比增长121%。今年前9个月，诺华总收入约为371.64亿美元，同比增长11%，同期净收入约为91.19亿美元，同比增长62%。 具体到不同业务及产品来看，诺华心血管-肾脏-代谢、免疫、神经科学和肿瘤业务前三季度的销售收入分别为61.73亿美元、68.86亿美元、34.59亿美元和108.08亿美元，同比均表现为增长，对应增幅分别为35%、22%、31%、15%。 产品方面，前三个季度诺华心血管-肾脏-代谢领域的两款药物Entresto（沙库巴曲缬沙坦）和Leqvio（英克司兰）分别贡献了总计56.42亿美元和5.31亿美元的收入，同比分别增长了30%、130%。 肿瘤领域产品中，CDK4/6抑制剂Kisqali（瑞波西利）前三季度的累计销售额达到21.31亿美元，同比增加了48%，占肿瘤业务的收入比重达到20%。 此外，今年第三季度，Kisqali（瑞波西利）在美国亦新增了两项适应症，包括①联合芳香化酶抑制剂作为初始内分泌疗法治疗HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成人患者，或联合氟维司群治疗内分泌治疗后出现病情进展的上述人群的患者；②联用芳香化酶抑制剂辅助治疗HR+/HER2-且复发风险高的II期和III期早期乳腺癌（EBC）患者，包括淋巴结阴性（N0）患者。 另外一款重磅肿瘤产品Pluvicto前三季度收入10.41亿美元，同比增加47%。目前，Pluvicto可用于三线治疗PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），另外诺华已提交Pluvicto用于二线治疗PSMA阳性mCRPC的上市申请。该适应症获批后，Pluvicto的全年销售额有望达到新的高度。 鉴于目前的业绩表现，诺华表示，2024年整体业绩展望将从原先的高个位数增长上调至低两位数增长。 04 礼来： 替尔泊肽全年收入或超160亿美元 今年第三季度，礼来营收约为114.4亿美元，净利润约为9.7亿美元，因该业绩低于市场预期，礼来决定将今年的全年营收预期上限从466亿美元稍下调至460亿美元。 2024年前三季度礼来整体营业收入为315亿美元，同比增长27%，净利润61.8亿美元。 具体产品来看，礼来的重磅产品替尔泊肽前三季度合计销售额达到了110亿美元，其中替尔泊肽降糖版Moujaro销售额80.10亿美元，去年同期为29.58亿美元，替尔泊肽减重版Zepbound销售额30.18亿美元，预计替尔泊肽产品全年收入超过160亿美元。 仅从第三季度来看，降糖版Moujaro销售收入约为31.1亿美元，较去年同期实现翻倍增长，但减重版Zepbound销售收入12.6亿美元，低于市场预期的17亿美元，对此礼来方面认为是由于产能受限，因此宣布将持续拓展产量。 管线方面，第三季度财报还显示，礼来停止了三条管线的研发，包括口服小分子IL-17a抑制剂DC-806、PD-1激动剂抗体Peresolimab以及一款用于心血管疾病的APOC3 siRNA。 其中口服小分子IL-17a抑制剂DC-806是礼来2023年刚刚以24亿美元的高价收购所得，但当时收购的还有改善活性与药代的DC-853，一款Fast-follow药物，此次停止DC-806的研发后，礼来将全力支持DC-853的研发。 另外一款被停止研发的Peresolimab，是目前全球进展最快的PD-1激动剂抗体，2023年礼来曾公布其用于治疗难治性类风湿关节炎（RA）的2a期临床试验结果阳性。 据悉，默沙东、BMS、吉利德等MNC都曾通过收并购的方式获得过PD-1激动剂抗体，但大多数都没有更多新的进展或宣告终止开发。 05 渤健： 前三季营收下滑3%至72亿美元 财报显示，2024年第三季度渤健营收约为24.66亿美元，同比减少2.5%。其中用于阿尔兹海默病的LEQEMBI（仑卡奈单抗）第三季度全球销售额约 6700万美元，环比第二季度增长了66%，其中美国市场的销售额约3900万美元。 其他产品中，多发性硬化症领域第三季度贡献营收10.54亿美元，同比减少9%；罕见病领域实现营收4.95亿美元，同比表现为增长10%；产后抑郁药物ZURZUVAE（舒拉诺龙）第三季度的收入则约为2200万美元。 整体而言，今年1-9月，渤健总营收72.21亿美元，同比下滑3%，其中产品收入53.81亿美元。同时，渤健还提高了2024年的全年财务指引，从增长9%提高至增长11%，核心药品的收入预计会与2023年的大致持平。 END 内容沟通：郑瑶（13810174402） 左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联