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A Phase 1, Single-Center, Open-Label, 3-Cohort, Fixed-Sequence, Drug-Drug Interaction Study To Assess The Pharmacokinetics Of LY4100511 (DC-853) When Orally Administered Alone, When Coadministered With Itraconazole, Fluconazole, Or Carbamazepine In Healthy Adult Participants
The main purpose of this study is to assess the effect of multiple doses of itraconazole, fluconazole, and carbamazepine on single dose pharmacokinetic of LY4100511 (DICE-853) in healthy participants. The study will also evaluate the safety and tolerability of LY4100511 (DICE-853) with itraconazole, fluconazole, and carbamazepine.
A Placebo-controlled, Phase 1, Participant- and Investigator-blinded, Single- and Multiple- Dose Study to Evaluate Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of LY4100511 (DC-853) in Healthy Asian and Non-Asian Participants
The main purpose of this study is to assess the safety and tolerability of LY4100511 (DC-853) after single and multiple dose administrations in healthy asian participants and non-Asian participants.
A Phase 1, Single-Center, Open-Label, Fixed-Sequence Study to Evaluate the Effect of DC-806 on the Single Dose Pharmacokinetics of CYP450 Enzyme and Transporter Substrates in Healthy Participants
The main objective of this study is to assess the effect of DC-806 on the pharmacokinetics (PK) of cytochrome 3A4 (CYP3A4) substrate, midazolam and its active metabolite, 1-hydroxymidazolam, cytochrome 2C8 (CYP2C8) substrate repaglinide, P-glycoprotein (P-gp) transporter substrate digoxin, and breast cancer resistant protein (BCRP)/ organic anion transporter protein-1B1 (OATP1B1) transporter substrate rosuvastatin in healthy participants.
100 项与 DICE Therapeutics, Inc. 相关的临床结果
0 项与 DICE Therapeutics, Inc. 相关的专利(医药)
▎药明康德内容团队编辑持续创新研发管线的拓展与深耕是生物医药公司永续发展的关键,也是整个行业不断进步、造福患者的源头。今日,行业媒体Endpoints News公布了2023年研发支出最高的全球前15名生物医药公司榜单。药明康德内容团队将为各位读者朋友们整理这些药企在2023年扩展研发管线所进行的布局,以进一步了解这些公司甚至是整个产业的潜在发展方向。点击文末“阅读原文/read more”,即可访问原始榜单页面。▲2023年研发投入最多TOP 15生物医药公司(图片来源:药明康德内容团队根据参考资料[1]制表)默沙东通过多项收购与授权交易,默沙东在2023年积极扩大其研发管线,研发支出占比大幅提升。例如,在去年10月,默沙东和第一三共(Daiichi Sankyo)就第一三共的三个抗体偶联药物(ADC)候选药物:patritumab deruxtecan(HER3-DXd)、ifinatamab deruxtecan(I-DXd)和raludotatug deruxtecan(R-DXd)达成了全球开发和商业化协议。今年1月,默沙东斥资近7亿元收购Harpoon Therapeutics,并获得一系列T细胞接合器在研疗法以扩展其肿瘤学研发管线。此外,默沙东在去年6月完成对Prometheus
Biosciences的收购,借此获得新的溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)和其他自身免疫性疾病候选药物来增强其免疫领域产品管线。2022年11月,默沙东通过收购Imago BioSciences扩大其血液学产品组合。罗氏罗氏在去年12月与与Carmot Therapeutics达成最终协议,将其多项GLP-1类研发管线纳入囊中,开发用以治疗肥胖与糖尿病患者。去年10月,罗氏也通过收购Telavant公司而获得其用以治疗炎症性肠病(IBD)的创新TL1A靶向抗体RVT-3101。罗氏公司的高层管理人员在今年2月份的投资者报告中提到,公司目前正进行着包含82种新分子实体(NME)在内的共146个临床项目,其中肿瘤学是其研发工作的核心领域,特别是在癌症免疫治疗方面。此外,该公司也着重于神经科学、眼科和免疫学领域管线的开发。参考阅读:罗氏2023年度财报公布,哪些创新疗法将在2024迎来里程碑?强生强生专注于肿瘤学、免疫学、心血管与视网膜相关疾病。今年1月,强生通过收购Ambrx Biopharma囊获多款临床期ADC。该公司在近期的报告中指出,该公司旗下的20款研发管线将在未来推动其5-7%的整体成长。强生旗下的几款疗法展现积极潜力,例如其与Protagonist Therapeutics共同开发的IL-23受体靶向口服多肽JNJ-2113,在日前公布的2b期试验中展现积极疗效。JNJ-2113在患有中度至重度斑块状银屑病(PsO)的成人患者中保持了52周的高皮肤病变清除率长达一年。诺华诺华在今年2月宣布将收购MorphoSys公司。这项收购将进一步扩展和补充诺华在肿瘤学领域的产品管线,同时也将加强诺华在血液学领域的全球布局。通过这项交易,诺华获得BET蛋白小分子抑制剂pelabresib(CPI-0610)与EZH1和EZH2蛋白双重抑制剂tulmimetostat(CPI-0209)两款处于临床阶段的在研疗法。此外,去年6月,诺华也与肾病精准药物开发公司Chinook
Therapeutics达成合并计划,通过此交易使得诺华获得该公司的主打项目atrasentan,这是一款处于3期临床阶段的内皮素受体拮抗剂,拟用于治疗IgA肾病和蛋白尿性肾小球疾病。阿斯利康阿斯利康积极开发多样化的研发管线。去年12月,该公司宣布收购Icosavax公司以获得其病毒样颗粒(VLP)平台技术,以及其主打项目IVX-A12。这是一种针对呼吸道合胞病毒(RSV)和人偏肺病毒(hMPV)的潜在"first-in-class"的VLP组合候选疫苗。阿斯利康也在GLP-1疗法领域进行布局。该公司在去年11月与诚益生物(Eccogene)达成独家协议,以潜在18.25亿美元的总额获得小分子GLP-1受体激动剂ECC5004(即AZD5004),用于包括肥胖症、2型糖尿病和其他合并症潜在治疗。在肿瘤领域方面,阿斯利康的PD-1和CTLA-4靶向双特异性抗体volrustomig也已进入3期试验阶段,用以治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)等患者。辉瑞辉瑞在去年3月斥资约430亿美元收购Seagen公司,获得其多款肿瘤学ADC药物,包含在去年12月获FDA完全批准用于一线治疗晚期或转移性尿路上皮癌患者的Nectin-4靶向ADC疗法Padcev(enfortumab
vedotin)。此外,辉瑞也投入于减重疗法的开发,其口服小分子GLP-1受体激动剂danuglipron的2b期临床试验结果显示,在2型糖尿病患者中,danuglipron显著降低患者的糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖水平和体重。接受最高剂量danuglipron治疗患者的HbA1c降低1.16个百分点,体重减少4.17公斤。参考阅读:8款以上潜在重磅疗法!辉瑞肿瘤学研发管线聚焦3大治疗模式(附PDF下载)礼来礼来重磅药物GIP/GLP-1受体双重激动剂tirzepatide的成功开发使其成为近年行业中令人瞩目的公司之一。去年11月,tirzepatide继获批用以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制后(商品名:Mounjaro),再获美国FDA批准(商品名:Zepbound),用以使肥胖或超重成年患者减轻体重并保持体重稳定。而礼来的潜在重磅阿尔茨海默病疗法donanemab也正在接受FDA审评,有望于近日获得批准。此外,礼来也通过收购积极扩大其管线。例如,该公司在去年6月宣布与DICE Therapeutics达成收购协议,囊获其DELSCAPE小分子药物技术平台,并获得其用于治疗银屑病等免疫学慢性疾病的口服IL-17抑制剂DC-806与DC-853。百时美施贵宝百时美施贵宝积极拓展其现有管线范围。去年10月,该公司收购Mirati Therapeutics,囊获其KRAS
G12C抑制剂Krazati(adagrasib)以及数项肿瘤学临床管线。百时美施贵宝并在去年12月与Karuna
Therapeutics达成收购协议,获得其潜在“first-in-class”疗法KarXT(xanomeline-trospium),此药物用于治疗成人精神分裂症的新药申请已被美国FDA受理。此外,该公司也在同月与SystImmune公司达成研发合作协议,将共同开发潜在“first-in-class"的表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体3(EGFR x HER3)靶向双特异性ADC疗法BL-B01D1,用于治疗肺癌、乳腺癌以及潜在其他癌症种类。GSKGSK的呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗在美国、欧盟和日本均获得监管批准,成为首款获批上市的RSV疫苗。GSK持续在呼吸道疾病管线积极布局,该公司在去年4月通过收购BELLUS获得在研疗法camlipixant,这是一种具高度选择性的P2X3拮抗剂,为潜在“best-in-class”疗法,目前正处于临床3期试验,用于成人顽固性慢性咳嗽(RCC)患者的一线治疗。今年1月,GSK再次通过收购Aiolos Bio公司获得多项呼吸道疾病管线,包含一种即将进入2期临床阶段、用于治疗成人哮喘患者的长效抗胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)单克隆抗体AIO-001。此外,GSK也在肿瘤领域中积极布局,去年12月,GSK通过与豪森药业(Hansoh Pharma)的合作,获得了B7-H3靶向ADC疗法HS-20093用以治疗卵巢/子宫内膜肿瘤在中国以外国家和地区的权益。艾伯维2023年5月,艾伯维和Genmab公司联合开发的双特异性抗体疗法Epkinly(epcoritamab)获美国FDA加速批准上市,用以治疗复发或难治性(R/R)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。这是首款获FDA批准治疗DLBCL患者的双特异性抗体疗法。去年11月,艾伯维以总额达约101亿美元收购ImmunoGen公司,获得其叶酸受体α(FRα)靶向ADC疗法Elahere(mirvetuximab soravtansine)。艾伯维在隔月收购Cerevel Therapeutics以囊获其丰富的神经科学管线。Cerevel的管线由多项临床阶段和临床前候选药物组成,这些药物被开发用以治疗精神分裂症、帕金森病和情绪障碍等疾病。此次收购加强艾伯维在神经科学领域的布局。赛诺菲赛诺菲的研发重心之一是进一步扩展重磅药物Dupixent的适应症,Dupixent已经获批治疗9种不同的适应症。近日,Dupixent在治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的两项3期临床试验中达到主要终点,有望为这款重磅药再添新的适应症。Dupixent之外,赛诺菲的研发管线中还有12款具有重磅药物潜力的新分子实体。今年1月,赛诺菲(Sanofi)和Inhibrx达成最终收购协议,获得其用以治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的潜在“best-in-class”在研疗法INBRX-101,进一步加强其在免疫介导呼吸疾病领域的研发部署。吉利德科学吉利德科学的战略转型正在逐渐成型,从2019年到2023年,临床管线数量增加了88%,有5个新药上市。肿瘤学在该公司的管线中也成了关键一环。靶向Trop-2的抗体偶联药物Trodelvy目前已获批用于3种不同癌症类型的治疗,还有超过30个活跃的临床试验,显示了治疗广泛癌症种类的潜力。吉利德科学预计在2024年将有至少5项3期临床试验的更新。肿瘤方向有Trodelvy的三个3期临床试验,HIV领域则有长效HIV药物lenacapavir的暴露后预防3期临床试验。武田武田与其合作伙伴和黄医药所共同开发的药物Fruzaqla(呋喹替尼/fruquintinib)在去年11月获得美国FDA的批准上市,治疗特定的结直肠癌患者。这个月初,美国FDA批准Eohilia(布地奈德口服混悬液)上市,治疗11岁以上嗜酸性粒细胞性食管炎(EoE)患者。新闻稿指出,这是FDA批准治疗EoE的首款口服疗法,有望解决患者的显著未竟需求。2022年12月,武田收购Nimbus的全资子公司Nimbus Lakshmi,并囊获及其酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂NDI-034858用以治疗包含银屑病在内的多种自身免疫性疾病。武田在去年初表示,该公司的10款后期开发项目有望在未来几年中递交新药上市申请或者扩展适应症。安进安进在2023年的关键成就包括通过并购Horizon以及ChemoCentryx建立罕见病方向的管线。此外,其潜在“first-in-class”在研减重疗法MariTide(AMG133)是一款抗体偶联多肽药物(antibody-peptide conjugate),在靶向胃抑制肽受体(GIPR)的单克隆抗体的特定位点上偶联了两个GLP-1类似物,在激活GLP-1受体的同时抑制GIPR。该疗法的1期临床试验结果显示,肥胖患者只需每月一针,接受高剂量MariTide治疗85天后,体重可降低14.5%(约26斤)。值得一提的是,这些患者在停药后150天,仍可维持体重降低11.2%。诺和诺德诺和诺德旗下重磅药物司美格鲁肽(semaglutide)分别在2017年与2021年获美国FDA批准上市,用于2型糖尿病患者的血糖控制(商品名:Ozempic)与治疗普通肥胖患者(商品名:Wegovy)。该药物的成功上市推动诺华诺德公司整体成长,该公司在近日召开的资本市场日(Capital Markets Day 2024)中也表示,未来将持续致力于糖尿病与减重领域的发展,除了开发下一代胰岛素与GLP-1类疗法外,也将着重改善这类患者的生活质量、降低其因相关共病死亡的风险。除了这两个领域,诺和诺德还将聚焦于以下不同领域疗法的开发,包含心血管疾病、罕见血液疾病、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)、罕见内分泌疾病、慢性肾病以及阿尔茨海默病与帕金森病。参考阅读:12周体重下降超13%!诺和诺德下一代减重疗法最新结果与公司开发战略公布参考资料:[1]中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网. Retrieved Mar 15, 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d[2] Novo Nordisk to acquire Forma Therapeutics and expand presence in sickle cell disease and rare blood disorders. Retrieved September 1, 2022 from https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=132653[3]诺和诺德官网. From https://www.novonordisk.com/science-and-technology/r-d-pipeline.html本文来自药明康德内容团队,欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转发授权请在「药明康德」微信公众号留言联系我们。其他合作需求,请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。
自免药物市场重新变得充满不确定性。自从修美乐全球销量出现拐点,K药取代修美乐,坐上“药王”宝座,自免药物的开发者们又有了新奔头。在一个非共识的市场里,建立新的秩序,无疑将带来巨大的商业价值。可以看到,全球自免药物市场加速变得拥挤。原本的自免药物巨头没有功成离场,新的跨国药企手持重金加入战局。2023年6月,诺华35亿美元收购IgA肾病药物领先公司Chinook Therapeutics,礼来24亿美元收购DICE Therapeutics,获得其口服IL-17抑制剂等自免用药。在国内,自免新药的开发,相对肿瘤新药,并不算十分热门的领域,但随着越来越多的新靶点被验证,不少企业开始加码布局自免管线。数据显示,国内有数十家新药研发企业,布局了上百条自免新药管线。其中,TNFα和IL-12/IL-23两个自免领域老靶点引发的国产生物类似药竞逐,依然激烈,而JAK、IL-17A等新靶点,则吸引大量创新药企深耕,在研产品数量最多。国产自免药无战事在国内,自免药物市场一直充满不确定性。在生物制剂取代传统抗炎药物,成为自免疾病主流治疗方案的很长一段时间里,这个领域的进口药是干不过国产的。2002年,三生国健的前身中信国健成立。3年后,三生国健推出了靶向TNF-α的重磅产品益赛普,用于治疗类风湿关节炎,2年后新增强直性脊柱炎、银屑病适应症。后来,这款药主导国内自免药市场近15年之久。根据三生国健招股书,2018年至2020年间,益赛普的销售收入是公司营收的主要来源,占比超过99%。2017年9月,益赛普纳入国家医保,进一步推高了销售额。财报显示,2018年,益赛普的销售额达到 11.1 亿元,同比增长 9.7%,占国内TNF-α药物市场份额达到64%。在这个过程中,依那西普的原研药恩利,和在海外卖翻了的TNF-α重磅药物修美乐,一直在国内被益赛普压着打。2010年,恩利和修美乐在国内上市。失去了先发优势的原研明星药,加上高出至少一倍的用药费用,在国内销售十分低迷。2018年,修美乐在样本医院的销售额才刚刚接近2000万元,是益赛普同期销量的1/20。早期国内销售的自免生物制剂 数据来源:动脉网根据公开信息整理不过,建立在外部因素之上的市场独占地位,很容易被撼动。转折发生在2019年。2019年,修美乐和类克进入医保,百奥泰的格乐立、海正药业的安健宁获批上市。当年,修美乐、格乐立、安健宁的年治疗费用分别降低到3.35万元、3.01万元和2.99万元,远低于益赛普彼时的6.69万元。2020年,修美乐在样本医院销售额达7008万元,较2019年增长270.76%。2022年,益赛普在TNF-α类药品的市场份额为27%,益赛普的市场份额较去年同期略有下降。2018年至2022年间,国内TNF-α药物市场变化 数据来源:三生国健财报实际上,益赛普独占市场背后的另一重原因,在于国内自免药物市场的整体规模一直没有起量。据Frost & Sullivan统计,尽管一直保持着上升趋势,到2022年,国内的自免药物市场规模仍没有突破50亿美元,而同期的全球自免药物市场已经接近1500亿美元。与之形成对比的是,2022年,全球肿瘤药物市场规模约1500亿美元,而国内的这一市场规模已经达到354亿美元。当然,自免药物自有其独特性。自免疾病的患者基数大,治疗周期长,加上药物在适应症之间的拓展性强,本身就很容易出现重磅药物。近年来,随着人们对自免疾病机理研究走向深入,新靶点自免药物逐步改变国内的临床实践和患者习惯,拓宽了自免药物的市场边界。益赛普被迫走下神坛之初,三生国健曾经尝试走出舒适区,去拓展新的疾病领域。但多番尝试后,三生国健又再聚焦自免新药。2023年末,三生国健在财报中表示,将集中全力在自免领域深耕。动脉网注意到,自2023年开始,三生国健陆续减少在其他领域的研发费用,甚至交易其他领域的在研管线。2023年4月,三生国健将公司在研抗肿瘤项目602、609、705、707以及眼科在研药物601A项目独家授予沈阳三生,允许其在中国大陆以及美国开发以上药物。此外,三生国健还将304R项目所产生的所有化合物及其成为药物后的其他在全球范围内的一切权利转让给沈阳三生。白介素闯入者充分挖掘过TNF-α靶向药的潜力之后,扩大自免药物市场规模的希望,落到这个行业的闯入者之上。在国内,IL-17A无疑是最热门的自免新药靶点。除了已经上市的司库奇尤单抗、依奇珠单抗等进口药,从研发进度看,公开信息可以查询的在研IL-17A新药,形成了三个梯队,即以赛立奇单抗和夫那奇珠单抗为代表的NDA药物梯队,由国内的创新药企开发,以QX002N、古莫奇单抗等为代表的已经进入III期临床阶段的管线,和尚处于研发中早期阶段的大量管线。现阶段,全球共上市5款靶向IL-17A/IL-17RA药物,即司库奇尤单抗、依奇珠单抗、尼塔奇单抗、比吉利珠单抗和布罗利尤单抗。其中,司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗已在国内获批,比吉利珠单抗也已在国内申报上市。作为自免新药,IL-17A/IL-17RA药物极大减少了自免患者的治疗支出,但花费仍然不低。以诺华制药的司库奇尤单抗为例,初始定价每支单价2998元,年治疗费用达4.04万元,而礼来的依奇珠单抗,单支定价4318元,年治疗费用为2.59万元。当然,纳入医保后的治疗价格大幅下降,这是后话。属于国产第一梯队的赛立奇单抗和夫那奇珠单抗,分别由智翔金泰和恒瑞开发,2023年3月和4月,赛立奇单抗和夫那奇珠单抗相继申请在国内上市,成为替代进口IL-17A/IL-17RA药物最有力的竞争者。目前,赛立奇单抗和夫那奇珠单抗都在大人群的临床研究中,表现出了优秀的安全性和有效性。数月前,恒瑞曾公布了夫那奇珠单抗的一项研究结果,评估其在中至重度斑块状银屑病患者中的多中心双盲2期研究(NCT03463187)取得积极结果。数据显示,在第12周,与安慰剂组相比,所有夫那奇珠单抗组的银屑病PASI 75都有所改善,40、80、160和240mg组PASI 75分别为56.8%、65.8%、81.6%和86.5%,而安慰剂组为5.4%;使用夫那奇珠单抗时,达到0或1的医师整体评估反应的患者也更高,40、80、160和240mg组分别为45.9%、47.4%、60.5%和73.0%,而安慰剂组为8.1%。未观察到意想不到的不良反应。本月初,智翔金泰也公布了赛立奇单抗的最新研究数据。数据显示,第12周,200mg赛立奇单抗试验组达到PASI 75的受试者比例为90.7%(安慰剂对照组为8.6%),达到皮损清除/几乎清除(PGA 0/1)的受试者比例为74.4%(安慰剂对照组为3.6%),达到主要临床终点。与此同时,PASI90应答率为74.4%,第52周PASI75应答率96.5%,PASI90应答率为84.1%,PGA0/1应答率为83.7%,保持了高水平的皮损改善,获得持续性的治疗应答。智翔金泰的强势入局,让国产自免一哥之争充满变数。相比之下,国产IL-17A/IL-17RA药物第二梯队的企业颇为庞大,既有国产自免的老大哥三生国健,也有跨界而来的肿瘤新药明星企业君实生物、康方生物。主要的国产IL-17A药物研发进展 数据来源:动脉网根据公开信息整理至少7家企业挤在IL-17A药物的III期临床之上,适应症选择高度重叠,破局之争不可谓不激烈。更重要的是,目前冲在研发最前线的创新药企,医学临床和商业渠道能力都不容置疑,也不相上下。作为曾经国内自免生物制剂市场的霸主,三生国健没能跑进IL-17A药物第一梯队,已是遗憾,但基于益赛普建立的,对国内自免疾病治疗特点的理解,和品牌认知,无疑会增加一些胜算。而君实生物和康方生物,作为肿瘤新药领域拓荒者,荃信生物的创始团队也并非新药新兵,他们对新药研发到上市的认知,复制到IL-17A的开发之上,也能减少这个过程的不确定性。从某种意义上讲,或许IL-17A/IL-17RA药物的上市之争,才是国内创新药企业之间,开发能力的第一次真正拼刺刀。弯道超车的JAK抑制剂?以往谈及JAK抑制剂,人们第一反应可能是做肿瘤新药。但从在研项目数量看,JAK是吸引药企数量仅次于TNFα的靶点,热度甚至比IL-17A更高。JAK-STAT信号通路由酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT组成,由细胞因子刺激的信号转导,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程,是人体内重要的信号通路之一。作为细胞质酪氨酸激酶家族的一员,JAKs共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型,亚型之间有重叠的结合对象。其中JAK1、JAK3更多负责免疫调节,而JAK2主要与红细胞和血小板的生成相关。JAK-STAT信号通路与多种自身免疫性疾病的发病机制相关,包括类风湿关节炎、银屑病和炎症性肠病等。从上个世纪90年代全球首个JAK抑制剂被发现以来,全球范围内已经有11款JAK抑制剂原研药获批上市。不同代际的JAK抑制剂 数据来源:动脉网根据公开信息整理不同代际 JAK 抑制剂之间的差异,主要体现在对体内信号通路的选择性强弱。第一代JAK抑制剂为非选择性JAK抑制剂,同时阻断多条相关信号通路,缺乏选择性。第二代JAK抑制剂减少了第一代的严重不良反应,选择性地抑制JAK家族成员。到了第三代JAK抑制剂,可高度选择性地结合细胞上的相应结构域,特异性地抑制剂细胞活性。2017年,首款JAK抑制剂登陆国内市场,快速得到临床端认可,JAK抑制剂的市场规模也迅速扩容。数据显示,2022年,国内JAK抑制剂市场规模达到9.43亿元,同比增长222.95%。据弗若斯特沙利文预测,国内JAK抑制剂的销售还将持续增长,到2024年和2030年,市场规模将分别达到100亿、481亿元人民币,2019年至2024年间的复合增长率可以达到92.2%。不过,总体来看,国产JAK抑制剂的自免适应症开发,进展稍逊于IL-17A。动脉网查询发现,现阶段,国内注册申报JAK抑制剂涉及60个品种,313个受理号。其中,在国内JAK抑制剂研发数量TOP10企业中,恒瑞、凌科药业、泽璟生物等,开发进度最靠前。恒瑞开发的SHR0302是一种高选择性的JAK1抑制剂,已在中国获批开展类风湿关节炎、白癜风、溃疡性结肠炎等多种自免疾病的临床试验。其中,SHR0302的斑秃、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等适应症进展最快,已经进入III期临床试验。泽璟制药开发的盐酸杰克替尼,也已经在进行中高危骨髓纤维化、重症斑秃、中重度特应性皮炎等自免疾病适应症的III期临床试验。除此之外,大多数国产自免JAK抑制剂还出去II期临床试验,或者更早的开发阶段。其中,凌科药业开发的LNK01003,对肠道具有限制性,将用于治疗溃疡性肠炎等疾病的治疗,颇受行业关注,目前,这款药物正在进行II期临床试验。相比IL-17A药物竞争的短兵相接,国产自免JAK抑制剂之争相对温和,但是在定价更低的JAK抑制剂市场,丢了先发优势的国产药物,能否在与进口原研药的竞争中立足,甚至凭借更强的本土化能力弯道超车,答案还不算清晰。无论是在全球还是国内,自免疾病都是第二大的临床用药市场。但与之相对应,药物供给侧的产品体系,尚不算完善。在国内,自免药物体系的缺失则更为明显。自免药物市场规模扩容之下,我们看到,越来越多的国内药企加入、加码这个并不算炙手可热的领域,而谁能笑到最后,我们拭目以待。*封面图片来源:pexels文|王世薇微信|no_th_ing添加时请注明:姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权:Rekkiiie近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
成立仅7个月,顺利IPO;资本寒冬,IPO超募3亿美元;上市仅9个月,股价涨幅311%,市值达到40亿美元。你很难想象,这些战绩,都是一家核心管线均处于临床前biotech,Apogee创造的。当然,一切并非毫无迹象可循。癌症之外,市场对于自免热度极高。近两年,大额并购案不断,度普利尤单抗的持续进击,更是刺激着市场的神经。而Apogee要做的,则是挑战甚至超越度普利尤单抗。作为一家开发炎症和免疫学(I&I)适应症差异化疗法的biotech,Apogee核心管线有二,APG777和APG808。前者是一款延长半衰期的长效IL-13抗体,用于治疗特应性皮炎(AD),后者则是一款延长半衰期的畅销IL-4Ra抗体,用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。由于APG808尚未进入临床,因此,市场当前的热情核心是源于APG777的潜力。在临床前研究中,APG777表现出与另一种IL-13药物(礼来的Lebrikizumab)“相当或优于”IL-13抑制作用,且半衰期明显更长,预计给药间隔可能是每两个月或每三个月。而度普利尤单抗需要每两周给药一次。而最新的1期研究的结果,超过了APG777的预期,其将加速二期临床,并探索3个月到6个月注射一次的治疗方案。APG777展露出优于当前同靶点药物甚至是IL-4Rα单抗的潜力,Apogee甚至称其能够成为未来500亿美元AD市场的领导者。基于此,尽管仍处于临床早期,但市场已将预期打满。那么,Apogee能撑起市场的期待吗?012年40亿美元Apogee成立于2022年,是Paragon Therapeutics拆分出的第一家公司。2022年12月7日,Apogee宣布完成1.69亿美元B轮融资。根据Apogee官网公布的信息,目前公司拥有四条具有数十亿美元潜力的管线,适应症集中于AD、COPD、哮喘等相关I&I领域。其中,APG777和APG808为核心管线。半年后,Apogee成功在美国完成IPO上市。尽管市场寒冬依旧,但Apogee依旧完成了超募,募资3亿美元,仅次于去年5月上市的Acelyrin(IPO募资额达5.4亿美元)。上市首日,公司股价首日暴涨24.88%。无论是IPO发行规模,还是首日涨幅,均显示出市场对Apogee的超高热情,然而,Apogee仅仅成立7个月时间,核心管线尚未正式进入临床阶段。如果算上IPO募资,意味着Apogee在成立半年多的时间,便累计获得了3.69亿美元的融资。这还是在市场下行、资本寒冬之中完成的。这样的成绩,对于绝大多数苦于寒冬融资无门的biotech,绝对是不敢想象的事情。那么,为什么Apogee获得资本市场的追捧?这背后是市场对于自免潜在重磅药物的追捧。2022年12月,辉瑞与Roivant Sciences宣布成立Telavant,专注于TL1A单抗RVT-3101的开发和商业化;12月,武田以60亿美元的价格从Nimbus Therapeutics收购口服的选择性变构酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂NDI-034858;2023年4月,默沙东以118亿美元收购Prometheus Biosciences,获得了TL1A资产;6月,礼来以24亿美元收购DICE Therapeutics;10月,罗氏以71亿美元收购Telavant,获得后者重磅核心产品溃疡性结肠炎候选治疗药物RVT-3101……在海外,自身免疫疾病药物市场一直是药王储备池。尽管老药王修美乐在专利悬崖之下,销量一路下滑,但度普利尤单抗等后来者的快速崛起,依旧让市场对自免领域充满想象。2023年底,Nature杂志子刊发布《TOP product forecasts for 2024》预测了2024年销售额排名TOP10的产品,修美乐掉出前十,度普利尤单抗预计将进入前三甲。2023年,度普利尤单抗销售额达到115.7亿美元,支撑度普利尤单抗销售额的一个重要适应症,便是特应性皮炎。今年,度普利尤单抗还有不少新适应症里程碑事件,未来其销售额天花板值得遐想。而Apogee要做的便是挑战甚至超越度普利尤单抗。02瞄准自免痛点度普利尤单抗的吸金力度之大,让后来者们蠢蠢欲动,特应性皮炎也成为了药企的必争之地。一来,这一市场患者规模庞大;二来,由于特应性皮炎致病机制尚未完全清晰,因此无法治愈,患者需要长期用药。最重要的是,由于现有药物普遍都有较大的副作用,或是依从性不高,如度普利尤单抗需要每两周给药一次,这使得,对特应性皮炎的治疗存在着极大的临床未满足需求。Apogee则瞄准这一痛点,其核心管线主打长效半衰期。这对于需要长期用药的自免患者,无疑是一大吸引力。其当前进展最快的管线,即意在挑战礼来Lebrikizumab、赛诺菲度普利尤单抗的重磅竞争对手APG777。与Lebrikizumab一样,APG777靶向IL-13细胞因子。在免疫系统异常炎症假说中,异常炎症,是指由于各种因素导致的患者皮肤屏障受损,患者接触过敏原后,被激活的由2型辅助性T细胞驱动异常免疫应答。理论上,阻断IL-4和IL-13这两个给Ⅱ型免疫反应通风报信的调节因子,能阻断Th2炎症的中枢通路,抑制过强的免疫反应。IL-13和IL-4作为配体,要和相应受体结合才能发挥功能。度普利尤单抗的机制是用IL-4Rα抗体与IL-4Rα结合,IL-13和IL-4自然无从与受体结合。而APG777则被设计为结合IL-13,从而通过阻止IL-13Rα1/IL-4Rα异二聚体的形成来破坏Th2信号传导。其独特之处在于,通过YTE突变优化抗体结构,使药物半衰期和给药周期大幅度延长,提高患者的用药依从性。APG777在片段可结晶(Fc)区含有三重氨基酸修饰,通常为M252Y/S254T/T256E(即“YTE”突变),旨在通过在酸性pH条件下增加与新生儿Fc受体(FcRn)的结合来延长其在非人灵长类动物和人类中的半衰期。临床前数据显示,APG777在抑制IL-13信号传导方面与礼来的Lebrikizumab有相同或更好的效力,且半衰期更长。预计APG777的人类半衰期约为80至110天。这样的研究数据,支持APG777每两个月一次的维持给药计划。因为许多AD患者会经历“针头疲劳”,尤其是儿科患者经常害怕针头,每两三个月给药一次,将会增加患者的用药依从性。这可能会为中度至重度AD患者护理标准,带来潜在的变革性变化。也正是基于这一预期,Apogee倍受资本追捧。临床前的优秀表现延续至一期临床,甚至大超Apogee预期。数据显示,APG777能够抑制AD关键生物标志物pSTAT6和TARC持续3个月以上;与IL-13类药物拥有类似的安全性,相比IL-4Rα单抗结膜炎发生率低、止痒方面表现不错;超长的半衰期,二期临床将探索3个月到6个月注射一次的治疗方案。Lebrikizumab在特应性皮炎的临床效果已经堪称优秀,相比度普利尤单抗用药方式更长效(四周一次)且安全性也更具优势,而APG777则展现出更优的潜力。3到6个月意味着,APG777每年仅需2-4次注射,而当前治疗范式为每年12-26次注射。如果能够继续保持,无疑将极大提升患者依从性。这一结果发布后,Apogee股价暴涨42%,目前总市值已达40亿美元。03一套行之有效的打法不止APG777,Apogee其他管线也主打长效。比如APG808。这是一种靶向IL-4Ra的延长半衰期单抗,用于治疗COPD。在头对头临床前试验中,已经证明,APG808在抑制IL-4Rα信号传导方面,与度普利尤单抗相同或更好的效力。此外,根据临床前研究,APG808可以每六周或每两个月维持给药一次,而第一代IL-4Rα抗体每两周给药一次,APG808将带来显著的改进。Apogee的第三个项目APG990是一种针对OX40L的延长半衰期单抗,同样用于治疗AD。虽然该靶点在肿瘤适应症研发方面遭遇挫折,但OX40或其配体OX40L的抗体一直是全球自免领域的研发热门方向。随着安进、赛诺菲的OX-40抗体的突破,竞争更是白热化。Apogee第四个项目APG222,是针对IL-13和OX40L的潜在联合疗法用于特应性皮炎。可以看到,Apogee的核心管线主打的就是半衰期延长,且围绕自免领域的热门靶点做了多重布局。除此之外,Apogee也希望不断扩大药物的适应症。比如针对APG777,Apogee表示可能会在2025年启动一项针对哮喘的2期试验,以进一步评估开发APG777用于其他I&I适应症的机会,包括斑秃、鼻窦炎、慢性自发性荨麻疹、嗜酸性粒细胞性食管炎和结节性痒疹等。表面来看,Apogee获得市场追捧,是基于其核心管线的巨大潜力。但更进一步来看,这更像是由Paragon背后的投资机构发起的,一场有预谋的“生物科技实验”。Paragon是由Fairmount Funds创办,Apogee创始股东也包括了Fairmount和Venrock两家机构。正如前文所说,Apogee是从Paragon拆分出来的第一家公司,Spyre Therapeutics则是Paragon拆出来的第二家公司。从管线策略来看,Spyre与Apogee极其相似。Spyre核心管线为针对炎性肠炎(IBD)的长效抗体,SPY001和SPY002预计2024年进入临床研究阶段。其中,SYP001的靶点为α4β7,即武田的重磅IBD药物维得利珠单抗的靶点。Spyre表示,相比维得利珠单抗目前是每两周一次给药,SYP001的目标是达到每两个月或每季度给药。SPY002则靶向重磅交易不断的TL1A。去年,默沙东和罗氏先后斥巨资收购相关管线。Spyre对SYP002同样充满信心。从资本市场表现来看,Spyre先Apogee一步完成借壳上市。去年6月,Aeglea宣布以换股交易的方式收购Spyre。尽管均处于临床前,但Spyre的管线同样吸引了大量投资者。Aeglea与PIPE投资(私募基金)达成无投票权可转换优先股的最终协议,筹集到2.1亿美元。这些资金将用于推进Spyre潜在同类最佳的IBD产品组合并支持运营,直至2026年。而自2023年11月至今,Spyre股价涨幅超过270%,最新市值达16亿美元。换句话说,在资本市场表现层面,Spyre与Apogee同样优秀。在资本情绪高涨时期,大部分管线仅处于I期临床阶段,甚至更早期的biotech也能完成上市融资。但如今的环境,市场更追求确定性。Spyre、Apogee却靠着临床前管线,迅速完成融资、上市。Paragon似乎形成了一套行之有效的路径,旗下公司所选择的领域,存在着巨大的未被满足的临床需求,均主打长效针对市场痛点,完美契合了市场对于自免潜在重磅药物的追捧。当然,一切还要靠数据说话。在自免这一大风口上,Apogee并非被吹得最高的那一个。去年5年,自身免疫新药公司Acelyrin以5.4亿美元融资,高调完成IPO上市,成为2023年美股IPO规模最大的生物医药企业,上市首日同样大涨30%。但随着其核心管线在治疗中度至重度化脓性汗腺炎的IIb/III期试验中失败,Acelyrin又回到了现实。如今,Acelyrin市值仅8亿美元。去年一年其股价较IPO发行价跌去56%,成为年内表现最差的生物医药新股。相比之下,Apogee已经用一期数据证明了其临床前数据的可延续性,也获得了市场的大力追捧;Spyre则还处于自证阶段。尽管早期数据亮眼,后期翻车的故事屡见不鲜,但华尔街大佬们愿意加入这场豪赌。注:以上图片来源氨基观察来源 | 氨基观察(药智网获取授权转载)撰稿 | 武月责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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