Tulisokibart

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！ 从没有人否认自免的巨大市场，就像海妖的歌声，让人心向往之却也心生胆怯。在细胞和基因治疗领域，勇敢的Biotech公司正向这片神秘海域发起挑战。 今年4月，Cullinan Oncology宣布更名为Cullinan Therapeutics，将公司的研发管线扩展至自身免疫性疾病领域。这并非孤例——CRISPR Therapeutics、TG Therapeutics、Atara Biotherapeutics、Mustang Bio和Caribou Biosciences等众多明星Biotech，也都宣布进军自身免疫性疾病领域。 如今，这群冒险航海队列中又加入了一名新成员——Kymera Therapeutics。 1 选择大于努力？ 作为PROTAC明星公司之一的Kymera成立于2016年，2020年8月以每股20美元的发行价在纳斯达克上市。 近期，这家Biotech基于其免疫学项目的“重大进展和潜力”，正在将重点从肿瘤学转移到免疫学领域。 10月底，Kymera的创始人、总裁兼首席执行官Nello Mainolfi博士表示，“将我们的资源和努力集中在免疫学工作上，反映了我们在项目优先排序上的考量，以解决有重大需求的大型患者群体，并明确具有重大的商业机会”。 据Kymera称，他们正在重点推进口服STAT6降解剂KT-621，这款候选产品具有治疗TH2炎症多种适应症的潜力，包括特应性皮炎、哮喘和COPD。Mainolfi补充道，Kymera是第一个将这种机制的候选药物推向临床的公司，I期临床的初步数据预计将在明年上半年公布。 Kymera拥有的自免候选产品还包括一款与赛诺菲合作的KT-474。2020年，两家公司达成数额可高达20亿美元的研发合作，共同开发针对IRAK4的蛋白降解疗法，治疗免疫炎症疾病。 KT-474是一款IRAK4降解剂，正在开发用于治疗化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）等有显著患者需求的免疫炎症疾病，以及其他潜在疾病。KT-474通过与IRAK4结合，募集E3泛素连接酶给IRAK4打上泛素的“标签”，这些“标签”会指引IRAK4蛋白被细胞的蛋白酶体降解。E3连接酶筛选是Kymera的关键技术之一。 此前公布的I期临床试验结果显示，在治疗特应性皮炎时，中重度患者在接受治疗28天后，瘙痒程度减轻63%，评估患者疾病程度和严重性的EASI评分下降36%。 7月，在独立数据审查委员会对在研蛋白降解药物KT-474的初步安全性和有效性数据进行审查后，赛诺菲计划扩大正在进行的HS和AD的II期临床试验。Kymera预计正在进行的第二阶段的扩展将加快整体开发时间表，然后是第三阶段试验。 此外，Kymera新闻稿显示，除了上述两款产品外，公司管线中还由一种TYK2降解剂，预计将在2025年上半年进入人体测试。 Kymera管线，图源：公司官网 由于对STAT6降解剂项目的投入，以及其研发部门的持续增长，Kymera第三季度在研发上的支出为6040万美元，去年同期为4810万美元。 2 诸神攻自免 Evaluate的报告，预测了2030年TOP10畅销药。从图中可以明显看出，霸榜多年的肿瘤药正逐渐被替代。除了大热的减肥领域，自免药物也在逐渐加大比重。 TOP10畅销药，图源：Evaluate 沙利文数据预测，到2030年，全球自身免疫性疾病药物市场规模有望达到1760亿美元，2022—2030年复合年增长率为3.6%。 调转船头不是“小而美”Biotech的特权，“巨轮”MNC也在为了生计调整转舵方向。 据不完全统计，仅在2024年上半年，25家被MNC收购的Biotech公司，有11家公司的核心管线专注于自免领域。 7月，礼来以32亿美元收购Morphic Therapeutic，聚焦口服小分子α4β7抑制剂MORF-057。Morphic正在针对溃疡性结肠炎（UC）与克罗恩病（CD）两大适应症开展了2项II期临床试验。 5月，渤健宣布与Human Immunology Biosciences（HI-Bio）达成收购协议，将以11.5亿美元预付款和高达6.5亿美元的潜在里程碑付款收购HI-Bio。后者核心资产felzartamab是一款靶向CD38的单抗，正在开发用于多发性骨髓瘤、原发性膜性肾病、IgA肾病、抗体介导的排斥反应等多个适应症的临床研究。 不过对渤健来说，更可期的未来信号，发生在9月。渤健和优时比也在携手20多年后迎来了在研药物dapirolizumab pegol联合疗法治疗治疗红斑狼疮（SLE）的III期试验达到主要终点的好消息。 4月，Vertex Pharmaceuticals宣布以49亿美元收购Alpine Immune Sciences。Alpine的核心管线是自免药物povetacicept（ALPN-303）——一种突变TACI-Fc融合蛋白。 一项开放标签、多剂量递增的Ib/IIa期研究RUBY-3研究的初步结果表明，povetacicept在IgAN患者中显示出良好的耐受性和疾病活动度的改善，包括UPCR的降低和肾功能的稳定，同时伴随着Gd-IgA1的减少。 还有一个不可不提及的百亿美元巨额交易——默沙东在去年4月以108亿美元收购Prometheus Biosciences，聚焦于其核心产品PRA023。这是一款针对TL1A的抗体，收购后更名为tulisokibart。TL1A是一种重要的细胞因子，在IBD中扮演着关键角色。这款产品目前已进入III期临床阶段，是全球第1款进入III期阶段的TL1A单抗。 自免巨头也在加固城池。 老牌“一哥”艾伯维半年内四次出手，围绕IBD猛圈地。 6月，艾伯维与创新生物制药公司明济生物达成合作，获得其下一代TL1A抗体FG-M701，该药物是一款处于临床前开发阶段的产品，适应症为IBD。 几天后，艾伯维又宣布收购致力于开发炎症性疾病创新疗法的Biotech公司Celsius Therapeutics，其主要研究药物CEL383是一种抗TREM1单抗，适应症依然是IBD。 此前的3月，艾伯维也先后与Parvus Therapeutics和Landos Biopharma达成交易，获得相关IBD候选产品。 对“一哥”之位虎视眈眈的强生，在今年不到半个月的时间里，官宣8.5亿美元和12.5亿美元的两笔自免领域的收购，交易另一方为专注于开发免疫介导疾病双特异性抗体的私营生物技术公司Proteologix，以及Numab的全资子公司Yellow Jersey Therapeutics。 围绕自免进行的重磅交易并不鲜见，整体上看，MNC新布局的自免疾病药物靶点比较新颖，大多还未有药物获批上市。差异化是决胜关键，就看谁先越过终点线。 参考文章： 1、Kymera zeros in on immunology, seeks partners for cancer candidates；fiercepharma 2、潜在“first-in-class”蛋白降解剂临床进展积极，加速挺进关键性临床开发；药明康德 3、渤健求变，挺进自免；同写意 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

来源：药研网 前言 自免靶点药物是指针对自身免疫性疾病的药物，这些药物通过作用于相关的生物靶点来调节免疫系统的功能。近年来，随着对自身免疫疾病机制的深入理解，这一领域的药物开发取得了显著进展。 前有阿达木单抗登顶“药王”，现有度普利尤单抗强势增长，自免药物市场方兴未艾，药企纷纷加注潜力靶点，一场治愈自身免疫性疾病的竞赛正在热火朝天地开展。 自免赛道 千亿级蓝海市场 尽管肿瘤是第一大疾病领域，市场空间广阔，但由于抗肿瘤新药研发风险大、成本高，再加上全球药企的争相涌入、同质化问题凸显，早已是红海竞争。 事实上，仅次于肿瘤赛道的自身免疫赛道市场蛋糕也不小。根据弗若斯特沙利文数据，2022年全球自免药物市场规模约1323亿美元，预计至2030年全球市场规模将达到1767亿美元。 自免疾病领域不仅市场增速快，而且时常见证多个“百亿美元分子”重磅药物的诞生。2023年全球药品销售额TOP10中，3款为自免类药物，合计销售额达484亿美元，包括赛诺菲/再生元的Dupixent，艾伯维的Humira，强生的Stelara。 图：2023年全球药品销售额TOP10药物 自免疾病靶向制剂 自身免疫性疾病（AID）是由于机体免疫系统错误地攻击正常细胞而引起的一类疾病。常见的自身免疫性疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症等。研究表明，炎症因子的异常表达在这些疾病的发生和发展中起着关键作用。 自身免疫疾病的治疗，过去主要是非甾体抗炎药、传统改善病情抗风湿药、糖皮质激素等传统的抗炎治疗。随着医学技术的持续发展，目前自免疾病领域常用的创新药已经转变为创新靶向制剂，也就是抗TNF（肿瘤坏死因子）制剂、抗IL（白介素）制剂和JAK1抑制剂等。 表：传统抗炎药和创新药针对自免疾病的治疗现状对比 实际上，在自免领域，无论是大分子还是小分子领域已经涌现出不少科学家持续探索，热门靶点更是有不少药企角逐亮相。一起来了解当下的热门药物靶点。 表：自身免疫疾病热门靶点 主要靶点及相关药物 01. TNF相关 TNF-α是一种主要的促炎细胞因子，靶向TNF-α的单克隆抗体，如英夫利昔单抗（Infliximab）和阿达木单抗（Adalimumab），已经在多种自身免疫疾病中取得了良好的临床效果。 TNF-α和TNFR结合，通过激活下游信号通路发挥调控作用。TNF-α不适当或过度激活与慢性炎症有关，并导致自身免疫性疾病如类风湿关节炎、炎症性肠病、银屑病和非感染性葡萄膜炎的发展。 目前，国内已有多款靶向TNF-α的药物获批上市(详见下表)，此外，还有一些TNF-α抑制剂药物正处于临床试验阶段。 OX40信号通路在多种免疫相关疾病中扮演了重要角色，OX40是一种属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的共刺激分子，OX40通过与OX40L结合导致T细胞活化以及效应功能增强。OX40/OX40L阻断可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，阻断 OX40/OX40L通路对于治疗自身免疫性疾病具有重要意义。 目前正在针对OX40或OX40L自免领域的临床试验中，进度较快的分别是安进/协和麒麟的rocatinlimab，及赛诺菲的amlitelimab。 此外，TNF家族成员TL1A/DR3信号在黏膜免疫中扮演关键角色，影响T细胞亚群如Th1、Th2、Th17和Th9，以及调节性淋巴细胞和ILC2、ILC3。而阻断TL1A可能对多种由不同T效应免疫表型主导的慢性炎症性疾病具有治疗价值。临床已验证其可用于炎症性肠病（IBD）治疗。 目前，全球正在研发的TL1A项目中临床开发进度最快的是罗氏TL1A抗体RVT-3101和默沙东以108亿美元现金收购Prometheus的MK-7240，均已进入临床Ⅲ期。 近两年，多家MNC巨头已完成针对TL1A靶点的交易。2024年6月，艾伯维宣布获得明济生物TL1A抗体FG-M701的全球开发、生产和商业化的独家许可权，交易额高达17.1亿美元。由此可见，TL1A靶点已成为自身免疫和IBD领域中的热门研究焦点。 02. 白介素靶点 多个药物上市，研究前景广泛 自免行业的白介素靶点主要包括IL-17、IL-23、IL-2、IL-6等。白介素靶向药物最主要针对的适应症是银屑病，在银屑病领域头对头击败TNF-α单抗。自免药物包括靶向IL-6的托西利珠单抗、靶向IL-12/23的乌司奴单抗、靶向IL-17A的司库奇尤单抗和靶向IL-23的古塞奇尤单抗。 IL-17 IL-17细胞因子，包括IL-17A和IL-17F，在IBD的发病机制中发挥重要作用。目前，全球共上市5款靶向IL-17A/IL-17RA药物，即司库奇尤单抗、依奇珠单抗、尼塔奇单抗、布罗利尤单抗和比吉利珠单抗。其中，司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗已在国内获批，比吉利珠单抗也已在国内申报上市。截至目前，国内IL-17靶点药物适应症以银屑病、强直性脊柱炎和中轴型脊柱关节炎为主。 近期，FDA刚批准IL-17A/IL-17F抑制剂Bimzelx用于治疗活动性银屑病关节炎（PsA）成人患者、有客观炎症症状的活动性非放射学中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）成人患者以及活动性强直性脊柱炎（AS）成人患者。该药物是第一个被批准用于治疗这三种适应症的IL-17A/IL-17F抑制剂（PsA、nr-axSpA、AS）。 IL-12/IL-23 由树突状细胞产生的IL-12和IL-23均属于IL-12家族，在慢性炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。IL-23和IL-12共用p40亚基，但IL-23更广泛地参与自身免疫性疾病的发病机制。通过靶向IL-12/IL-23p40或IL-23p19，可以阻断IL-23信号。IL-23的阻断可有效治疗银屑病和PsA。 目前全球有4种IL-23抗体药物获批，分别为乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、替拉珠单抗及瑞莎珠单抗，其中前3款药物已在国内获批，瑞莎珠单抗在国内的上市申请已获批受理。 9月26日，CDE官网显示，信达生物自研的1类新药—重组抗白介素23p19亚基（IL-23p19）抗体匹康奇拜单抗申报上市，用于治疗中重度斑块状银屑病。该药物是首款递交上市申请的由中国企业自主研发的IL-23p19靶向药物。 IL-2 IL-2最早于1976年被发现，事实上已经是一个比较成熟的抗癌靶点。IL-2是对免疫系统具有多效作用的关键细胞因子之一。IL-2通过与其受体结合，发挥信号调节作用。IL-2与IL-2R亲和力的不同，决定了不同的下游信号传导，影响了最终塑造效应T细胞、Treg细胞，NK细胞等细胞的功能活性，这也为免疫相关疾病的治疗提供了重要思路。 图：IL-2在免疫反应中的作用 20世纪90年代，许多企业开始发力工程化IL-2，改变IL-2与不同受体亚单位的亲和力，从而增加活力，降低毒性，主要类型包括IL-2 muteins，聚乙二醇化IL-2，IL-2-抗IL-2免疫复合体和IL2-CD25融合蛋白。从工程化IL-2全球进展来看BMS、赛诺菲、罗氏等纷纷在这一领域布局。在国内，针对IL-2靶点的布局，以恒瑞医药（SHR-1916和RS2102）、信达生物IBI363、君实生物LTC002等为代表。 03.B细胞相关 针对B细胞的靶点包括CD20、补体系统以及FcRn等。其中CD20蛋白位于B细胞质膜表面，针对CD20的抗体能直接诱导免疫系统对于B细胞的杀伤，在血液瘤和自身免疫病治疗中有广泛应用。FcRn位于内皮细胞表面，能够结合并延长引起自身免疫性疾病的抗体的半衰期。通过单抗靶向补体系统的蛋白，可以减少补体系统对自身组织细胞的杀伤。 CD3 CD3蛋白是一种存在于人类T细胞和B细胞表面的蛋白质。在T细胞识别和应答外来抗原的过程中起着重要作用，是T细胞免疫应答的关键组成部分。 图：TCR-CD3 蛋白复合物 CD3重磅交易 CD3 抗体以及相关的生物制剂在肿瘤免疫治疗方面展现出了良好的前景。另一方面，扩展到自免疾病这一更广大的市场。近期嘉和生物GB261、同润生物CN201纷纷出海也再次验证了这款靶点的巨大潜力。8月5日，嘉和生物就CD20/CD3双抗GB261与TRC 2004达成4.5亿美元加股权的海外授权协议，双方合作将主要集中探索GB261在自免疾病方面的潜力，嘉和当日涨幅便11.57%。 CD20 CD20属于跨膜4结构域家族A（MS4A）蛋白家族，分子量为33-37KDa的非糖基化蛋白。 CD20仅在pro-B细胞到记忆B细胞谱系中表达，不在浆细胞中表达。过去几十年，抗CD20疗法一直是B细胞耗竭的主要工具。 CD20因其治疗领域的广泛性，不仅拥有B细胞肿瘤治疗研发者的爱戴，又得到自体免疫开发者的青睐。自1997年利妥昔单抗上市以来，抗CD20单抗发展迅速，已经出现了大量相关靶点的新药及仿制药。目前以此为靶点的单抗包括利妥昔单抗（商品名：美罗华）、替伊莫单抗（商品名：泽娃灵）、托西莫单抗（商品名：BEXXAR）、奥法木单抗（商品名：Arzerra）、奥瑞珠单抗（商品名：Ocrevus）以及奥妥珠单抗（商品名：Gazyva）。治疗的领域包括淋巴瘤、白血病和某些自体免疫疾病等。 FcRn FcRn是一种位于细胞膜表面的IgG抗体受体，主要在内皮细胞中表达。FcRn通过结合IgG的Fc部分，阻止IgG在体内的自然代谢，延长了IgG的作用时间。通过靶向FcRn的药物可以促进IgG降解，起到治疗自身免疫疾病的效果。目前该类药物主要应用于重症肌无力治疗。 目前，全球已有两款FcRn单抗获得FDA批准上市：Argenx/再鼎的efgartigimod和优时比的rozanolixizumab，均已获批重症肌无力适应症。还有一些 FcRn 靶点抗体类药物也在临床试验进程中，据不完全统计，目前进展靠前的在研FcRn药物具体信息总结如下： 2024年7月25日，Argenx发布二季度财报，FcRn靶向Efgartigimod加速放量，二季度销售额4.78亿美元，同比增长78%，环比增长20%！ 04.激酶靶向 JAK家族的酪氨酸激酶（如JAK1、JAK2、JAK3及TYK2）在多种细胞因子信号传导中起关键作用，尤其是在自身免疫疾病中。JAK抑制剂（如托法替尼、巴瑞替尼等）已经被批准用于类风湿关节炎和其他多种自身免疫疾病的治疗。 截至2023年11月底，全球共有14款JAK抑制剂新药获批上市，乌帕替尼（JAK1）、托法替布（泛JAK）两大单品在AS/IBD/RA/PsA/JIA等自免类大适应症领域均有所布局，其余产品主要集中覆盖IBD、RA、皮炎、骨髓纤维化等领域。国内管线中，江苏恒瑞的艾玛昔替尼（JAK1）针对AS与RA的适应症已分别于2023年8及2023年11月申报NDA，泽璟生物的杰克替尼（JAK1/JAK2/ALK2）针对RA适应症的管线已进入III期临床，凌科药业、无锡福祈与杭州高光针对RA布局的管线也均进入III期临床。 除JAK抑制剂外，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂也有望通过调节 B 细胞功能来改善自身免疫性炎症。目前正在研究BTK抑制剂在各种自身免疫性疾病中的应用，包括 RA、MS、pSS 和SLE。 总结 白介素与JAK逐渐替代TNF-α，成为新一代自免药品布局的热门靶点。2021年至今，有多款JAK抑制剂集中获批上市，自免药物领域延续高景气发展态势，靶点布局呈现明显代际。 图源：开源证券研究所 随着对自身免疫疾病机制的进一步理解，新的靶点和治疗策略不断涌现。未来的研究方向包括： 发现新的生物标志物以指导治疗 开发新型靶向药物，尤其是针对尚未有效治疗的疾病表型 结合多种治疗机制改善患者的治疗反应和生活质量 总之，自免靶点药物的研究与开发代表了自身免疫性疾病治疗领域的重要进展，期待未来将继续推动个体化治疗的发展和新的靶点发现，以改善患者的治疗效果和生活质量。 *声明：“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 世界首例通用CAR-T成功治疗自免疾病，自免CAR-T有望领先于实体瘤出线？ 恒瑞PD-1组合重新在美申报获受理，“瞄准”肝癌一线疗法 最新！罗氏核心专利布局分析