1款国产FIC、4款PD-1、2款BTK上顶刊……恒瑞百济君实领衔，2022年登上国际顶级期刊的新药有哪些？

2022-12-29

临床2期抗体药物偶联物

2022年，有遗憾，有可惜，但同时并不缺惊喜。当Biotech卖工厂、裁员、砍管线之举令人唏嘘，同样有创新药企悄然在国际化征途上发光；悲观的一面是，PD-1等靶点扎堆、出海折戟、竞争激烈；乐观的一面是，一些FIC产品成功站上国际顶尖学术舞台。从2021走向2022年，中国医药创新经历寒冬，但优秀的创新药始终在探潜，持续在“攀登”，背后创新药企一面总结经验和教训，一面朝着更好的目标奔去。Cell、Nature、Science（以下简称CNS）是世界公认的自然科学领域的顶级期刊，所发表的论文往往涉及某个学科领域的重大理论创新或重大发现。同时，新英格兰医学杂志(NEJM)、柳叶刀(Lancet)、美国医学会杂志(JAMA)、英国医学期刊(BMJ)作为“四大顶级医学期刊”，所发表的论文也往往涉及临床医学领域的重大理论创新或重大发现。如今，CNS、四大顶级医学期刊都能作为评价作者学术水平或学术影响力的重要指标，也足以证明新药的创新力，和在广泛人群中的影响力。这平凡又不平凡的一年里，中国多款创新药依旧成功登上顶尖级医学期刊（以上述七大期刊为盘点依据），而这些药物和背后药企的故事，足以为2023年蓄力。01恒瑞 PD-1：数登“神坛”近日，由复旦大学附属肿瘤医院肿瘤医院吴小华教授牵头开展的“卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼治疗复发转移性宫颈鳞状细胞癌的II期临床研究”结果发表于《自然》杂志子刊，研究结果显示出持续的抗肿瘤效果和可控的安全性，为复发转移性宫颈癌提供了新的治疗选择。卡瑞利珠单抗是国内第三款上市的国产PD-1，自2019年上市以来，该药仅花6个月时间以20亿元左右登顶PD-1销售额第一的宝座，并凭借多项重磅研究数据登上国际学术舞台，如2020年初《柳叶刀·肿瘤学》发表了该药在既往经过治疗的晚期肝细胞癌患者的相关临床试验数据，彼时是中国肝癌免疫治疗领域首个登顶《柳叶刀·肿瘤学》的临床研究。事实上，今年恒瑞产品在“登顶”方面颇有收获。1月，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期食管鳞癌的中国多中心、2期临床研究于《柳叶刀-胃肠病与肝脏病学》杂志全文在线发表，数据显示相较于既往化疗方案以及免疫单药治疗实现了新的大幅提升；权威医学杂志JAMA Oncology全文在线发表了阿帕替尼+多柔比星脂质体（PLD）治疗铂耐药或铂难治复发性卵巢癌患者的试验；吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌脑转移的2期PERMEATE研究成果全文在线发表于《柳叶刀-肿瘤学》；口服高选择性EZH2抑制剂SHR2554的1期临床研究成果正式全文在线发表于《柳叶刀-血液学》。02君实 VV116：“寒风”中带来一束光全球顶尖权威期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的首个中国自主研发的新冠创新药临床试验，来自于君实生物。近期，随着疫情防控的放开，对于新冠治疗药物的需求和关注度大幅上升，君实生物新冠口服药进入这本全球权威期刊颇受关注，但更显眼的是其试验数据。NEJM在线发表了君实生物新冠口服药VV116（JT001）对比奈玛特韦片/利托那韦片组合药物（Paxlovid）用于伴有进展为重度包括死亡高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）患者早期治疗的III期临床研究。该研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院牵头开展，是奥密克戎变异株流行期间首个针对中国COVID-19患者开展的小分子口服抗病毒药物“头对头”III期临床研究。结果显示，研究主要终点达到设计的非劣效终点，相比Paxlovid，VV116组的临床恢复时间更短，安全性方面的顾虑更少，通过28天的随访，VV116组（67.4%）报告的不良事件少于Paxlovid组（77.3%）。辉瑞 Paxlovid于今年2月获批进入中国市场，并于近期降价。据了解，Paxlovid需要利托那韦作为增强剂，利托那韦是一种非特异性药物，可以抑制新陈代谢也能抑制其他药物的代谢，对于正在服用某些血液稀释剂、心脏药物、他汀类药物的患者，是否能与Paxlovid一起服用须谨慎。君实生物产品覆盖了肿瘤、慢性疾病、自身免疫、神经系统和抗感染这几大领域，除了VV116备受期待，其中国首个自主研发的PD-1产品特瑞普利单抗在国内销售和出海情况也备受关注。今年前三季度，特瑞普利单抗收入达 5.16 亿元，第三季度环比增长16%。不久前，君实授予了Hikma 特瑞普利单抗在中东和北非地区共20个国家开发和商业化的独占许可。03百济泽布替尼：被验证的出海“曙光”12月14日，百济神州公布了其自主研发的BTK抑制剂泽布替尼 BTK抑制剂泽布替尼在全球3期头对头研究ALPINE试验中无进展生存期（PFS）的终期分析结果。经独立评审委员会（IRC）和研究者评估，泽布替尼对比伊布替尼，用于治疗复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，取得了PFS的优效性（79.5% VS 67.3%）。基于ALPINE研究，泽布替尼成为目前全球首个且唯一一款对比伊布替尼，取得PFS与总缓解率（ORR）双重优效性的BTK抑制剂。当天，这一重磅研究结果在2022年美国血液学会（ASH）年会上的最新突破摘要环节中，进行了口头报告，同时被刊载于《新英格兰医学杂志》。除此之外，今年7月，泽布替尼一项随机、对照、全球多中心3期试验结果发表于《柳叶刀-肿瘤学》。该试验旨在评价泽布替尼对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗（B+R）用于治疗初治CLL或SLL患者的有效性和安全性。2019年，美国FDA宣布泽布替尼以“突破性疗法”获加速批准，用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤(MCL)患者，实现了中国抗癌新药出海“0的突破”，随后陆续在中国、加拿大、澳大利亚、俄罗斯、欧盟等多个国家和地区获批上市，其商业化足迹已遍布全球多个市场。今年第三季度，泽布替尼全球销售额达到1.555亿美元，相较去年同期增长136%，美国市场成为了泽布替尼的核心突破点，泽布替尼第三季度在美销售1.081亿美元。泽布替尼在慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞白血病（SLL）适应证上最被寄予希望，有望于2023年1月获得FDA批准，并依靠在全球3期头对头试验中证实的“同类最优”的治疗潜力，在CLL/SLL市场分一杯羹。04华领多格列艾汀：糖尿病FIC5月，华领医药宣布国际顶级医学刊物《自然-医学》杂志同时在线发表了两篇全球首创糖尿病新药葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀的III期注册临床研究结果的同行评议论文，充分肯定了华堂宁®作为全新机制的糖尿病新药，具有显著的安全优势，具备改善2型糖尿病患者胰岛功能的机理特征。两篇论文也是《自然-医学》杂志首次发表由中国研究者作为第一作者和通讯作者撰写的新机制糖尿病首创新药。10月，中国国家药监局宣布多格列艾汀片获批上市，该药是全球首次完成2型糖尿病III期注册临床研究的GKA类原创新药，“全球首创”、“中国1类新药”、“20余年后实现0的突破”……上市后的多格列艾汀，自带诸多光环。2011年，华领医药从跨国药企中引进糖尿病创新药全球市场许可。从临床前实验，到一、二、三期临床试验，该药均由中国研发团队和中国临床研究者主导设计完成。在华领医药启动多格列艾汀项目时，全球范围内大约有8款GKA候选药在临床阶段（二期），但最后都无奈折戟。截至目前，华领医药的多格列艾汀是全球范围内唯一一个在III期临床中取得成功并获批上市的GKA药物，是过去十年来糖尿病领域首个全新机制的原创新药，也是首次在中国推出的2型糖尿病全球首创新药。05复宏汉霖H药：后起之秀2022年的ASCO上，复宏汉霖公布了首个创新药产品H药汉斯状（斯鲁利单抗）针对一线ES-SCLC的国际多中心II期临床研究（ASTRUM-005）数据。这是中国自主研发的抗PD-1单抗首次在一线肺癌领域以口头报告的形式在ASCO进行汇报。此后，ASTRUM-005数据又于《美国医学会杂志》（JAMA）在线发表，成为全球首个登上JAMA主刊的小细胞肺癌免疫治疗临床研究。数据显示，H药刷新全球一线广泛期小细胞肺癌总生存期纪录，显示出良好的疗效和安全性。该药是首款在一线小细胞肺癌（SCLC）治疗上获得 III 期临床 OS 改善的 PD-1 单抗。目前，H药已于中国、土耳其、波兰、格鲁吉亚等国家和地区累计入组超3100人，其中两项国际多中心临床试验入组白人的比例超过30%。今年4月，斯鲁利单抗用于治疗SCLC获得了美国FDA孤儿药资格认定。同时，基于FDA针对H药治疗ES-SCLC递交上市申请的正向反馈及FDA C类咨询会议的讨论结果，复宏汉霖将在美国启动一项桥接临床试验，并拟于2024年上半年在美国递交相应的上市申请。不久前，复宏汉霖宣布斯鲁利单抗对比一线标准治疗阿替利珠单抗的头对头桥接研究已在美国完成首例受试者给药，拟招募 200 名美国受试者参与此项桥接临床试验，以评估斯鲁利单抗在美国 ES-SCLC 患者中的疗效。尽管斯鲁利单抗在国内获批时间并不早，但因其既具备差异化适应证，又展开了国际多中心临床试验，其出海表现期待值拉满。06信达生物 PD-1：喜忧参半信达生物 PD-1今年喜忧参半。继今年2月出海失利后，礼来在12月也退还了信达 PD-1中国以外地区权益。不过，也有好消息传来。今年4月，信达生物信迪利单抗注射液联合化疗一线治疗局部晚期、复发或转移性食管鳞癌的随机、双盲、国际多中心、大型3期研究（ORIENT-15研究）中期分析结果，在《英国医学杂志》（The BMJ）上刊登发表。研究结果显示，ORIENT-15研究达到了双重主要研究终点——全人群和PD-L1 CPS≥10人群OS均显著获益。此外，今年10月，信达生物宣布其与礼来公司共同推进的在研胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双激动剂mazdutide（IBI362）在中国超重或肥胖受试者中1b期临床研究的高剂量队列结果，已在柳叶刀子刊eClinicalMedicine在线发表。07诺诚健华奥布替尼：看风云再起2022年10月，《柳叶刀》子刊eClinicalMedicine发表了诺诚健华奥布替尼单药治疗复发/难治性华氏巨球蛋白血症（WM）患者的2期临床研究数据。试验结果表明，中位随访16.4个月时，患者的主要缓解率（MRR）为80.9%，总缓解率（ORR）为89.4%。至少出现微小缓解的中位时间是1.9个月，12个月时的无进展生存率为89.4%。此外，奥布替尼显示了良好的安全性，多数不良事件为1级或2级。奥布替尼为诺诚健华核心产品，从立项到获批上市仅用了5年多的时间，于2020年12月获得国家药监局附条件批准上市，并在2021年开始实现商业化收入。它是一款潜在的同类最佳（Best-in-class）、高选择性、不可逆的BTK抑制剂，是国内上市的第三款BTK抑制剂以及第二款国产BTK。BTK抑制剂市场空间巨大，据弗若斯特沙利文，2025年BTK抑制剂市场空间将达到200亿美元。根据诺诚健华A+H后首份财报，前三季度奥布替尼销售额为4亿元，较上年同期同比增长129%，主要受益于奥布替尼自纳入新版医保目录以来销售额持续快速增长。08科济药业CAR-T：冲击国产第三的种子5月9日，科济药业CAR-T细胞产品CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上，这算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究。随后，科济药业在审批上也取得了较大进展。今年10月，科济药业称，CAR-T细胞候选产品泽沃基奥仑赛注射液的新药上市申请获国家药监局受理，拟用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤。不过，科济药业CAR-T细胞产品在国内正面临着激烈竞争，排队者甚众。如6月，驯鹿生物与信达生物共同宣布双方合作开发的伊基仑赛注射液治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM），获得国家药监局上市许可申请；同月，亘喜生物在欧洲血液学协会年会上发表了旗下B细胞成熟抗原（BCMA）/CD19双靶点自体CAR-T候选产品GC012F基于一项治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）多中心临床研究的更新数据。此外，国内还有多款在研BCMA靶向CAR-T疗法，如普瑞金生物 BCMA CAR-T、西比曼生物的C-CAR008等。若更快实现获批上市，泽沃基奥仑赛注射液将成为国内获批上市的第三款国产的CAR-T细胞治疗药物，且是第一款靶向BCMA靶点的CAR-T产品。09艾力斯艾力斯伏美替尼：国际顶尖学术舞台的宠儿2022年6月，艾力斯医药宣布，甲磺酸伏美替尼一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的3期FURLONG研究于《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）在线发表。伏美替尼是第三代EGFR-TKI，已在中国获批治疗NSCLC患者。这是继伏美替尼IIb期关键临床研究结果发表在《柳叶刀·呼吸医学》杂志之后，中国原研三代EGFR-TKI核心数据再次登顶全球呼吸医学领域影响因子最高的学术期刊，彰显顶级期刊对于FURLONG研究团队和伏美替尼临床数据的认可。此外，在今年6月，伏美替尼又斩获一款新适应证，获NMPA批准。用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失（19DEL）或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。10基石 PD-L1：承压下秀实力2022年1月，基石药业宣布舒格利单抗注射液两项肺癌研究同期登《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology），分别为治疗III期非小细胞肺癌（NSCLC）的注册临床研究GEMSTONE-301研究，以及治疗IV期NSCLC的注册临床研究GEMSTONE-302研究。舒格利单抗是一种全人源全长抗PD-L1单克隆抗体，已经在中国获批上市，用于治疗多种非小细胞肺癌适应证。PFS最终结果显示，舒格利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，可以显著延长一线初治转移性NSCLC患者的PFS。PD-(L)1一直是医保谈判一大看点，群雄竞逐之战已然打响。在2021年6月30日至2022年6月30日之间获批上市的PD-(L)1共有五款，基石药业舒格利单抗赫然在列。不过，从初审名单来看，新获批上市的PD-(L)1并未一股脑地涌入医保谈判的赛道，基石药业舒格利单抗并未参与这场角逐。值得注意的是，上述部分产品尤其是2021年下半年获批上市的几款PD-(L)产品，未赶上2021年医保谈判，再加上入场较迟，在价格上压力相对较大。与此同时，适应证是决定PD-1单抗进入国家医保目录后能否销售放量的核心因素之一，当前国内PD-1/L1类抗体药产品竞争激烈，部分产品已经建立临床和销售优势，此时，再进行跟随适应证布局的难度将越来越大。