High-dose furmonertinib in combination with chemotherapy for the first-line treatment of treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastasis : an open-label, single-arm study

开始日期2024-05-16

申办/合作机构

安徽省立医院（中国科学技术大学附属第一医院）

NCT06394674 / Recruiting临床2期IIT

A Prospective, Randomized, Phase ll Clinical Trial of Single-agent Treatment With Different Doses of Sulfamethoxazole Furmonertinib in Patients With Advanced, Metastatic Lung Adenocarcinoma Who Have Progressed After First- or Second-line Treatment With EGFR-TKl Osimertinib

This is a prospective, randomised, uncontrolled phase II clinical trial planned to include 84 subjects with metastatic lung adenocarcinoma that had progressed after first- or second-line treatment with Osmertinib, who were randomly assigned to trial group 1 and trial group 2, and were given Furmonertinib 160 mg and 240 mg once/day, orally, respectively, with efficacy evaluated every 6 weeks until disease progression, intolerable toxic side effects, or Subjects voluntarily withdrew informed consent.

开始日期2024-05-01

申办/合作机构

海军军医大学第一附属医院

[+6]

NCT06319950 / Not yet recruiting临床2期IIT

High-dose Furmonertinib Versus Osimertinib as First-line Treatment in Advanced EGFR Mutation-positive NSCLC Patients With Brain Metastases: a Multi-center, Randomized, Controlled, Prospective, Phase II Clinical Trial

The investigators were to explore whether high-dose Furmonertinib, compared with osimertinib, could achieve longer survival in patients with EGFR-mutated NSCLC with CNS metastasis.

开始日期2024-04-01

申办/合作机构

浙江省台州医院

100 项与甲磺酸伏美替尼相关的临床结果

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100 项与甲磺酸伏美替尼相关的转化医学

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100 项与甲磺酸伏美替尼相关的专利（医药）

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项与甲磺酸伏美替尼相关的文献（医药）

2024-05-01·Recent patents on anti-cancer drug discovery

Pulmonary Adenocarcinoma Patient with Complex Mutations on EGFR Benefits from Furmonertinib after Acquiring Gefitinib Resistance: A Case Report

作者: Lin, Ling ; Wu, Guixian ; Huang, Jing ; Chen, Qian ; Lv, Dongqing

Background::

A 62-year-old woman was diagnosed with pulmonary adenocarcinoma with stage IV. Genetic testing at the initial treatment showed EGFR L858R positive. After being treated with gefitinib, persistent 2 years disease progression occurred due to drug resistance. The genetic testing showed that EGFR L858R was eliminated, while a rare rare complex mutation of L861Q/G719X appeared. After 160 mg furmonertinib was treated for 1 month, the primary tumor regressed and the intracranial lesions disappeared. The patient has achieved progression-free survival (PFS) for more than 20 months.

Case Presentation::

Conclusion::

Pulmonary adenocarcinoma with rare rare complex mutations in EGFR induced by gefitinib resistance and disease progression might benefit from furmonertinib treatment.

2024-01-01·JTO clinical and research reports

The Impact of On-Target Resistance Mediated by EGFR-T790M or EGFR-C797S on EGFR Exon 20 Insertion Mutation Active Tyrosine Kinase Inhibitors

Article

作者: Rangachari, Deepa ; Shaffer, William ; Viray, Hollis ; Kobayashi, Susumu S ; VanderLaan, Paul A ; Kobayashi, Ikei S ; Costa, Daniel B

Introduction:

Mechanisms of resistance to EGFR exon 20 insertion mutation active inhibitors have not been extensively studied in either robust preclinical models or patient-derived rebiopsy specimens. We sought to characterize on-target resistance mutations identified in EGFR exon 20 insertion-mutated lung cancers treated with mobocertinib or poziotinib and evaluate whether these mutations would or would not have cross-resistance to next-generation inhibitors zipalertinib, furmonertinib, and sunvozertinib.

Methods:

We identified mechanisms of resistance to EGFR exon 20 insertion mutation active inhibitors and then used preclinical models of EGFR exon 20 insertion mutations (A767_V769dupASV, D770_N771insSVD, V773_C774insH) plus common EGFR mutants to probe inhibitors in the absence/presence of EGFR-T790M or EGFR-C797S.

Results:

Mobocertinib had a favorable therapeutic window in relation to EGFR wild type for EGFR exon 20 insertion mutants, but the addition of EGFR-T790M or EGFR-C797S negated the observed window. Zipalertinib had a favorable therapeutic window for cells driven by EGFR-A767_V769dupASV or EGFR-D770_N771insSVD in the presence or absence of EGFR-T790M. Furmonertinib and sunvozertinib had the most favorable therapeutic windows in the presence or absence of EGFR-T790M in all cells tested. EGFR-C797S in cis to all EGFR mutations evaluated generated dependent cells that were resistant to the covalent EGFR tyrosine kinase inhibitors mobocertinib, zipalertinib, furmonertinib, sunvozertinib, poziotinib, and osimertinib.

Conclusions:

This report highlights that poziotinib and mobocertinib are susceptible to on-target resistance mediated by EGFR-T790M or -C797S in the background of the most prevalent EGFR exon 20 insertion mutations. Furmonertinib, sunvozertinib, and to a less extent zipalertinib can overcome EGFR-T790M compound mutants, whereas EGFR-C797S leads to covalent inhibitor cross-resistance-robust data that support the limitations of mobocertinib and should further spawn the development of next-generation covalent and reversible EGFR exon 20 insertion mutation active inhibitors with favorable therapeutic windows that are less vulnerable to on-target resistance.

2023-12-29·Medicine

First report of furmonertinib as a first-line treatment in advanced lung adenocarcinoma patients harboring EGFR exon 20 insertion mutations after the kinase domain αC-helix: Two case reports and a literature review

Review

作者: Zhang, Xiao ; Zhao, Jiuzhou ; Jiao, Shuyue ; Liu, Xiao ; Tang, Hong ; Zhu, Hui ; Zhang, Jianwei ; Zhang, Jianbo ; Han, Huan

Rationale::

Many studies have shown that first- and second-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors are less effective in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion (ex20ins) mutations. The efficacy of third-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors is still under investigation. Although new targeted tyrosine kinase inhibitors and monoclonal antibody-based agents have made significant advances in the treatment of epidermal growth factor receptor exon 20 insertion (EGFR ex20ins) mutation, the efficacy of these novel agents is not quite satisfactory. Platinum- and pemetrexed-based chemotherapy remains the standard first-line treatment for patients harboring EGFR ex20ins mutation.

Patient concerns::

We report for the first time 2 Chinese patients diagnosed with advanced lung adenocarcinoma with EGFR ex20ins mutations after analysis of the αC-helix sequence by next-generation sequencing. Both patients were treated with furmonertinib as the first-line therapy.

Interventions::

The first case included a 38-year-old female who had an EGFR ex20ins mutation (p.S768_D770dupSVD). After 1 month of treatment with furmonertinib, her symptoms of pain and cough were significantly alleviated. She achieved a partial response according to response evaluation criteria in solid tumors.[1] The final progression-free survival was 8.13 months. The second case included a 40-year-old male who had an EGFR ex20ins mutation (p.N771_P772insVal). He had a good response to furmonertinib and exhibited stable disease according to response evaluation criteria in solid tumors with a progression-free survival of 10.90 months.

Outcomes::

Both patients experienced significant improvement in symptoms and prolonged survival after furmonertinib was used as first-line treatment. Side effects were limited but manageable.

Conclusion::

The present study indicates that furmonertinib may be a first-line treatment option for patients with non-small cell lung cancer harboring EGFR ex20ins mutation.

372

项与甲磺酸伏美替尼相关的新闻（医药）

2024-06-27

·CPHI制药在线

浅谈EGFR-TKIs之争：奥希替尼遥遥领先，觊觎者不断涌现

关注并星标CPHI制药在线日前，阿斯利康递交的「甲磺酸奥希替尼片」的2.4类进口申请获CDE受理，这是奥希替尼在国内递交的第五项上市申请，其中前四项上市申请已被批准：EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性成人NSCLC（2017.03)；一线治疗EGFR突变阳性晚期或转移性成人NSCLC（2019.08）；EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗(2021.04)；联合化疗一线治疗携带EGFR突变的NSCLC（2024.06）。根据奥希替尼在国内的临床试验进展，笔者推测其申报的第五项适应症分别是：接受含铂根治性放化疗后未出现疾病进展、具有EGFR外显子19缺失（Ex19del）或外显子21（L858R）置换突变的 III 期不可切除成人NSCLC。该适应症于今年6月被CDE纳入突破性治疗品种程序。奥希替尼（osimertinib，Tagrisso）是阿斯利康开发的一种不可逆第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），自2015年11月在美国获批以来，已在NSCLC领域获批多项适应症，其中联合铂类化疗一线治疗具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC的上市申请已于今年2月在美国获批。作为首个上市的第三代EGFR-TKI，Tagrisso（奥希替尼）的市场潜力还没有被完全挖掘，销售额不断刷新，2023年达到57.99亿美元。预计随着新适应症的拓展，Tagrisso销售额还将持续增长。 EGFR-TKIs现状 EGFR是NSCLC最常见的驱动基因。外显子19缺失（Del19）和外显子21 L858R突变是最常见的EGFR突变类型，称为经典突变，约占85%。此外，还有7%-23%的NSCLC患者伴EGFR非经典突变，如外显子20插入（~6%）、G719X （~3%）、L861Q （~1%）、S768I （~1%）和外显子19插入（0.6%）等。 EGFR -TKIs是EGFR敏感突变晚期NSCLC的标准治疗，目前全球监管机构已批准多款EGFR-TKIs，详见下表。EGFR-TKIs的研发非常内卷，目前已上市产品可分为三代，其中第三代EGFR-TKIs的开发主要是针对第一代和第二代EGFR-TKIs使用后出线的EGFR T790M耐药突变。从产品数量上看，第三代EGFR-TKIs竞争十分激烈，全球已获批产品高达7款，其中国内已批准6款。从表格可以看出，国内已批准的6款EGFR-TKIs均被批准用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗，其中奥希替尼获批适应症最多，还被批准一线治疗EGFR突变NSCLC和EGFR敏感突变NSCLC的术后辅助治疗，阿美替尼和伏美替尼还被批准一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子 21（L858R）置换突变的NSCLC。市场表现上，奥希替尼表现最佳，2023年其在国内销售额大约在70亿元左右。阿美替尼次之，约35亿元。伏美替尼排名第三，约19.8亿元。贝福替尼上市较晚，约有0.6亿元。这四款EGFR-TKIs均已进入国家医保，且已开始打价格战，其中奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的月治疗费用在5000元左右，贝福替尼月治疗费用为8400元。随着新一轮医保谈判的到来，瑞齐替尼、瑞厄替尼预计也将加入价格战。新竞争对手的入局势必将加速国内第三代EGFR-TKIs之争。此外，目前国内还有多款在研第三代EGFR-TKIs，其中limertinib（奥赛康）、兰泽替尼（强生）已在国内申请上市。TY-9591（同源康医药）、FHND-9041（正大丰海）、艾维替尼（艾森医药）等进入3期临床试验阶段。在激烈的竞争中要想胜出，差异化布局非常关键。以上三代EGFR-TKIs中，奥希替尼占据先发优势，也是后继者想分杯羹的存在。从结构和现有临床数据来看，阿美替尼较奥希替尼似乎并未表现出明显优势。伏美替尼是以三氟乙氧基吡啶取代奥希替尼中的甲氧基苯，具有更高的药效和更好的跨血脑屏障，其还打破了三代EGFR-TKIs一线治疗20个月的mPFS。此外，伏美替尼一线治疗EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC的适应症先后被FDA和CDE授予突破性疗法认定。贝福替尼在一线治疗EGFR突变晚期NSCLC、二线治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC的临床试验中都刷新了奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的纪录，而且其在一线治疗21外显子突变NSCLC中有优势，PFS长达17.9个月（奥希替尼14.4个月，阿美替尼13.4个月）。三代EGFR-TKIs耐药的破局法耐药是临床上无可避免会遇到的问题，第三代EGFR-TKIs也不例外。以奥希替尼为例，其耐药机制主要分为四类：EGFR通路突变；旁路激活；组织学转化；原因未明的耐药机制。EGFR通路突变包括EGFR C797S突变、T790M减少或消失、EGFR扩增等，其中EGFR C797突变最常见。旁路激活主要发生在一线治疗中，主要包括MET扩增、MET突变（H1094Y）、KRAS突变（G12A）、BRAF融合、RET融合等。组织学转化包括小细胞肺癌转化、上皮细胞-间充质转化、大细胞肺癌和鳞癌转化等。至于原因未明的耐药在一线治疗中比较常见，高达60%（不同研究数据有差异）的患者找不到耐药原因。而针对EGFR -TKIs耐药的药物研发方向主要包括以下三种：开发靶向EGFR驱动的耐药突变的药物、靶向特定分子驱动的耐药突变的药物以及EGFR抑制剂与其他类型药物联合治疗策略。由此诞生了针对奥希替尼耐药的第四代EGFR -TKIs，如BLU-945和BBT-176，不过由于临床数据不理想，这两款药物相关试验被暂停或终止。此外，第四代EGFR -TKIs还针对一些罕见的EGFR突变，其中BDTX-1535可靶向NSCLC一系列经典/非经典EGFR驱动基因突变和耐药突变（包括C797S、G719X和S768I等），且具有很强的脑渗透性，其治疗EGFR突变NSCLC的1期初步临床数据（排除了EGFR T790M突变，外显子20插入突变，KRAS突变，MET扩增）显示：在12例可评估患者中，5例经 RECIST 1.1 确认实现了放射学部分缓解，另有1名患者表现出未经证实的PR等待确认，其余6名患者病情稳定，ORR达到50%，DCR为100%。总结肺癌是全球第一大癌，EGFR是一种常见的肺癌驱动基因。全球针对EGFR靶点不仅开发除了小分子化药，还开出了单抗、双抗。其中小分子EGFR-TKIs是NSCLC治疗领域非常重要的一类靶向药，目前已取得巨大成功，且经历了三代更迭。据Frost&Sullivan预计，2021年我国EGFR-TKIs市场规模达130亿元年，预计2025年和2030年有望分别达到285亿元和522亿元。鉴于目前国内EGFR-TKIs的市场格局，尤其是第三代EGFR-TKIs，未来该领域的竞争必将更加白热化。来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

上市批准临床3期申请上市

2024-06-27

·Insight数据库

科伦、石药、传奇生物…2024 年国谈，哪些「黑马」有望冲线？

随着 6 月 13 日医保调整目录方案（征求意见稿）的发布，2024 年医保目录调整工作已经启动。同样，今年的 6 月 30 日也成为了业内备受关注的时间点，在此之前获批的新药均有望收获本次国谈的入场券。那么，当前还有哪些新药有望冲线？科伦 · 博度曲妥珠单抗 HER2 ADC A166（博度曲妥珠单抗/Trastuzumab botidotin）是科伦首个报上市的 ADC 项目，2017 年首次申请临床，首项临床试验在 2018 年度启动，2023 年 5 月申报上市（受理号：CXSS2300034），用于既往经二线及以上抗 HER2 治疗失败的 HER2 阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌，成为首个针对乳腺癌申报上市的国产 HER2 ADC。目前国内获批上市的 HER2 ADC 共 3 款，荣昌生物维迪西妥单抗（RC48）、罗氏恩美曲妥珠单抗（TDM-1）以及第一三共/阿斯利康德曲妥珠单抗（DS-8201a）。前两者已进入医保目录，后者出现在去年的初审名单中，但最终未进入目录。而科伦 A166 有望快速获批，加入本次医保角逐赛。在设计上，A166 有差异化特点，与 DS-8201a 毒素不同，采用的是高毒 payload（Duo-5，MMAE 衍生物）和循环系统中更稳定的 Val-Cit 连接子，DAR 值为 2。I 期临床研究（登记号：CTR20181301）结果显示，针对 HER2 阳性乳腺癌，接受 A166 治疗患者 ORR 为 73.9%，且该研究中有 20.7% 的患者既往接受过 HER2 ADCs 药物治疗。 CTR20181301 试验结果来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）据 Insight 数据库显示，A166 布局适应症包括 HER2 阳性乳腺癌、NSCLC、结直肠癌、胃癌、尿路上皮癌等。其中，针对二线 HER2 阳性乳腺癌刚于去年 6 月启动 III 期临床（登记号：CTR20231740），计划目标入组人数为 356 人，同年 7 月已完成首例受试者的入组工作。科伦 · 塔戈利单抗在国内，PD-L1 单抗从 2021 年起逐渐进入爆发期。短时间内一梯队的恩沃利单抗和舒格利单抗先后获批，随后李氏大药厂的索卡佐利单抗（首克注利单抗）、科伦药业的塔戈利单抗（泰特利单抗/A167）以及恒瑞医药的阿得贝利单抗纷纷报上市，其中，恒瑞、李氏大药厂的均已获批；此外，去年 1 月申报的正大天晴 TQB2450 已在 4 月获批，拿到了本次国谈的入场券。当前，从受理号审评进度来看，科伦也离获批不远，正处于第二轮补充队列中。上市申报时光轴（局部）塔戈利单抗（A167）是科伦首个进入报产阶段的 1 类新药项目，也是全球首个在鼻咽癌适应症提交 NDA 的 PD-L1 单抗。据 Insight 数据库显示，CDE 于 2021 年 11 月受理其上市申请（受理号：CXSS2101052），用于治疗既往接受过二线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌。今年 5 月，新适应症上市申请获受理（受理号：CXSS2400049），推测适应症可能为联合顺铂和吉西他滨一线治疗鼻咽癌。目前科伦还在探索 A167 与 SKB264 联用的疗效，2024 ASCO 年会上已公布了该联合疗法一线治疗 NSCLC II 期临床的积极结果。此外，还在探索该联合疗法在乳腺癌患者的疗效。2018 年 8 月，和铂医药以潜在超 3.5 亿美元获得了 A167 的海外权益。不过，据 Insight 数据库显示，A167 暂未在海外启动临床。石药集团 · 恩朗苏拜单抗石药集团的 1 类新药 PD-1 单抗恩朗苏拜单抗（SG001/SYSA1802）最早在 2018 年度申报临床并获得 NMPA 批准，2019 年 2 月启动了首个临床试验。去年 3 月，上市申请获 CDE 受理，用于治疗至少一线含铂方案化疗失败的 PD-L1 表达阳性的复发或转移性宫颈癌患者（受理号：CXSS2300010）。据 Inisght 数据库显示，6 月 19 日该上市申请已经离开补充资料任务。上市申报时光轴（局部） 2024 ASCO 年会上披露的 Ⅱ 期临床试验（登记号：NCT04886700）数据结果显示出，恩朗苏拜单抗在至少一线含铂方案化疗失败的 PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 1）的复发或转移宫颈癌患者中的积极疗效。具体来看：截至 2023 年 5 月 27 日，共有 107 名患者入组，中位年龄为 53 岁（26-72 岁）。39 名患者（36.5%）既往接受过 ≥ 2 线系统治疗，34 名患者（31.8%）既往接受过贝伐单抗治疗。在中位随访 13.96 个月后，确认的 ORR 和 DCR 分别为 29.0%（95% CI 20.6-38.5）和 54.2%（95% CI 44.3-63.9）。mDoR 为 16.6 个月（95% CI 10.8-NA），mPFS 为 3.1 个月（95% CI 2.2-6.9）。此外，恩朗苏拜单抗的 III 期确证性临床 SYSA1802-007 研究（登记号：NCT05715840/CTR20230132）最早登记并公示于 2023 年 1 月 18 日，并在 1 月 31 日完成了首例入组，主要指标预计在 2024 年 7 月完成。这是一项随机、平行、三盲国内 III 期临床试验，拟入组 368 人，评估恩朗苏拜单抗 + 铂类化疗联合或不联合贝伐珠单抗相较于安慰剂 + 铂类化疗联合或不联合贝伐珠单抗一线治疗 PD-L1 CPS ≥ 1 的宫颈癌患者，主要终点包括 3 个：安全性导入（Safety Lead-in）、PFS 和 OS。 SYSA1802-007 研究历史时光轴当前进入医保目录内的 4 家国产 PD-1 单抗也在不断的扩「疆土」，去年拟谈判适应症均被纳入，竞争可谓不小。目录内国产 PD-(L)1 抗体 2023 年医保谈判结果（表格数据截至 2023 年 12 月 12 日）备注：目录内适应症中，标 * 为 2022 年度谈判进入医保的适应症；数据为 Insight 人工整理，若有不准确之处，还请评论指正；奥赛康药业 · Limertinib 在第一梯队三代 EGFR-TKIs 奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼之后，国内第二梯队在 2021 年度相继报上市。如今，贝达药业的贝福替尼在去年 5 月已经获批上市，二线治疗 T790M 突变 NSCLC，去年首次参战便如愿进入医保，当前一线 NSCLC 适应症也已获批。石药集团/倍而达药业的瑞齐替尼（瑞泽替尼）以及圣和药业的瑞厄替尼（奥瑞替尼），在今年 5 月、6 月先后获批，已经拿到今年的入场券，奥赛康药业的 Limertinib 也有望快速获批。 Limertinib（ASK120067）是奥赛康药业与上海药物所、广州健康院合作开发的高选择性、不可逆第三代 EGFR-TKI，用于既往 EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展、并且经检测确认存在 EGFR-T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的治疗。据 Insight 数据库显示，Limertinib 最早于 2017 年获得临床批件，2018 年启动临床试验。2021 年 11 月，其上市申请获 CDE 受理。目前正在第二轮补充队列中。上市申报时光轴（局部）据 2022 ASCO 数据显示，ASK-LC-120067-I/II-IIb 关键临床研究共计入组 301 例受试者，患者临床获益明显。经 IRC 评估的 ORR 为 68.8%（95%CI: 63.2-74.0）；IRC 评估的 mPFS 为 11.0 个月（95%CI: 9.7-12.4）。同时，脑转移患者也有明显获益，基线有脑转移的受试者 IRC 评估的 ORR 为 64.6%（95%CI，54.4-74.0），mPFS 为 9.7 个月（95%CI，5.9-11.6）。ASK120067 片主要不良反应为 EGFR 靶点常见不良反应，患者耐受性较好。与其他三代 EGFR-TKI 一样，Limertinib 也同样布局了一线 NSCLC 适应症，今年 3 月已完成试验主要指标（登记号：NCT04143607）。强生/传奇生物 · 西达基奥仑赛去年阿基仑赛、瑞基奥仑赛两者虽均成功进入初审目录，但仍旧未出现在最终目录中。对于连战 3 年的 CAR-T 疗法，因技术特点价格昂贵，进入医保终究还是难度较大。那么是否今年还会参加，不得而知，不过今年或将有新的竞争者，强生/传奇生物西达基奥仑赛有望获批。西达基奥仑赛最早于 2022 年 2 月在美国获批上市，随后在日本等地获批。2023 年西达基奥仑赛全年大卖 5 亿美元，今年还获 FDA 批准了二线治疗多发性骨髓瘤，仍处于高速放量期，有望在今年冲破 10 亿美元大关。在国内，西达基奥仑赛于 2017 年 3 月在国内首次启动临床，并于 2022 年 12 月上市申请获 CDE 受理（受理号：CXSS2200094），用于治疗既往接受过一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。此次递交是基于在中国开展的确证性 II 期临床 CARTIFAN-1 研究（NCT03758417/CTR20181007）的积极结果，该研究旨在评估西达基奥仑赛治疗中国复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的疗效和安全性，这些患者既往至少接受过 3 线治疗，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂。详细结果如下： CARTIFAN-1 研究结果封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：Hebe PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

抗体药物偶联物临床3期申请上市临床1期临床2期

2024-06-24

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2024年“突破性疗法”再创新高，ADC成最靓的“崽”

2012年7月，美国FDA继快速通道、加速批准、优先审评之后，首创了“突破性疗法”的审评工作程序，旨在加快针对严重或危及生命的疾病的药物开发和审查，在创新药产业中含金量很高。 2020年7月，国家药监局药品审评中心（CDE）效仿FDA，中国版的“突破性疗法”正式问世。据CDE数据显示，4年光景中，从南京传奇生物“西达基奥仑赛”成为首款中国“突破性疗法”，用于单药治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，到现在已有242款药品获批“突破性疗法”（受理号计）。数据来源：CDE官网并且从趋势上看，纳入突破性疗法的产品数量逐年增加，2023年共计69个受理号被纳入，而以目前2024年获批的数量，或有希望超越去年，再创新高。 2024年纳入“突破性疗法”的新药序号产品药物类型靶点注册申请人公示日期适应症（简要） 1 Tucidinostat HDAC抑制剂 - 微芯生物 5/31/24 结直肠癌 2 格舒瑞昔D-1553 KRAS G12C抑制剂 KRAS 益方生物 5/31/24 胰腺导管腺癌、结直肠癌 3 SHR-A1811 ADC HER2 恒瑞医药盛迪亚生物 5/31/24 1.胆道癌2.胃癌或胃食管结合部腺癌（2024/2/1） 4 BAY-2927088 酪氨酸激酶抑制剂 EGFR exon 20 ; HER2 exon 20 拜耳医药 5/31/24 非小细胞肺癌 5 甲磺酸奥希替尼osimertinib mesylate 选择性EGFR突变抑制剂 EGFR T790M 阿斯利康 5/31/24 非小细胞肺癌 6 BAY 2927088 酪氨酸激酶抑制剂 EGFR exon 20 ; HER2 exon 20 拜耳医药 5/31/24 非小细胞肺癌 7 洛拉替尼 lorlatinib 第三代酪氨酸激酶（ALK/ROS1 TKI）双靶点抑制剂(ALK-TKI) ROS1 ; ALK ; CLIP1-LTK fusion 基石药业 5/31/24 非小细胞肺癌 8 维特立妥组单抗telisotuzumab vedotin ADC MET AbbVie Inc；BSP Pharmaceuticals S.p.A；艾伯维 5/31/24 非小细胞肺癌 9 survodutide 胰高血糖素受体/胰高糖素样肽-1受体（GCGR/GLP-1R）双重激动剂 GLP-1R ; GCGR Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 5/30/24 脂肪性肝炎（MASH） 10 维迪西妥单抗 disitamab vedotin ADC HER2 荣昌生物 5/22/24 膀胱癌 11 SHRA-1921 ADC TACSTD2 盛迪亚生物恒瑞医药 5/21/24 上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌 12 乌帕替尼 upadacitinib JAK抑制剂 JAK1 AbbVie Inc;艾伯维 5/16/24 非节段型白癜风 13 ssCART-19 CAR-T CD19 优卡迪生物 5/15/24 急性淋巴细胞白血病 14 VIR-3434 单抗 HBsAg 腾盛博药医药;药明生物 5/7/24 HBV/HDV 15 VIR-2218 sirna HBV ; ASGPR 腾盛博药医药 5/7/24 HBV/HDV 16 rocbrutinib - BTK 麓鹏制药 4/28/24 弥漫性大B细胞淋巴瘤 17 IBI-343 ADC CLDN18.2 信达生物 4/25/24 胃/胃食管交界处腺癌 18 BL-B01D1 ADC EGFR ; ERBB3 百利药业 4/9/24 鼻咽癌 19 信迪利单抗 sintilimab 单抗 PD-1 信达生物 3/29/24 结肠癌 20 伊匹木单抗 ipilimumab (单抗)生物类似药 CTLA 信达生物 3/29/24 结肠癌 21 氟唑帕利 fuzuloparib parp 抑制剂 PARP 恒瑞医药 3/25/24 乳腺癌 22 甲磺酸阿帕替尼 apatinib mesylate 酪氨酸激酶抑制剂 VEGFR-2 恒瑞医药 3/25/24 乳腺癌 23 伊那利塞inavolisib PI3Kα抑制剂 PIK3CA F.Hoffmann-La Roche Ltd;罗氏 3/25/24 乳腺癌 24 TRS-005 单抗 CD20 特瑞思药业 3/18/24 弥漫大B细胞淋巴瘤 25 DB-1303 ADC HER2 映恩生物 3/4/24 子宫内膜癌 26 PM8002 双抗 PD-L1 ; VEGF 普米斯生物 3/1/24 复发转移性三阴性乳腺癌 27 sacituzumab tirumotecan ADC TACSTD2 科伦博泰生物 3/1/24 三阴性乳腺癌 28 纳武利尤单抗 nivolumab pd-1抑制剂 PD-1 BMS 3/1/24 结直肠癌 29 伊匹木单抗 ipilimumab 单抗 CTLA BMS 3/1/24 结直肠癌 30 托雷奇单抗 tozorakimab 单抗；白细胞介素 IL33 阿斯利康 2/7/24 病毒性肺部感染 31 司哌博替基 botaretigene sparoparvovec 基因疗法 RPGR Janssen Research & Development, LLC;强生; 2/4/24 视网膜色素变性 32 QX005N 单抗 IL4RA 荃信生物 1/23/24 结节性痒疹 33 VSA-003 siRNA ANGPTL3 Visirna Therapeutics HK Limited;维亚臻生物技术（上海）有限公司; 1/18/24 纯合子型家族性高胆固醇血症 34 甲磺酸伏美替尼 furmonertinib mesilate 酪氨酸激酶抑制剂 EGFR T790M 上海艾力斯医药科技股份有限公司 1/8/24 非小细胞肺癌数据来源：CDE官网突破性疗法的“含金量” 据“突破性疗法”制度建立之初的工作程序内容显示，有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等，可以在Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段，通常不晚于Ⅲ期临床试验开展前申请适用突破性治疗药物程序。原则上获得了“突破性疗法”称谓的药品一方面能获得审批流程上更为密切的指导，也可以让政府与企业间的沟通更为紧密，更利于市场亟待需要的药物快速上市。据历年药品审评报告中数据显示，能够有资格申请突破性疗法的品种已是少数，而能够获批纳入突破性疗法的品种更是凤毛麟角。 2021年需技术审评的9231件注册申请中，共有263个突破性治疗药物程序申请，却仅有53个被纳入了突破性治疗品种，占比分别为2.85%与0.57%； 2022年需技术审评的9301件注册申请中，共有200个突破性治疗药物程序申请，纳入了突破性治疗品种信息仅56个，占比分别为2.15%与0.6%； 2023年需技术审评的13144件注册申请中，共收到286个突破性治疗药物程序申请，仅有70个被纳入了突破性治疗品种，占比分别为2.1%与0.53%；虽说，获批突破性疗法并不等同于获批上市，仅仅只是临床有效性、安全性等数据上有希望超越“前浪”，从历史数量上来看，接近300余款突破性疗法（FDA+CDE）中，能成功上市也只是少数，但这也都妨碍突破性疗法在如今的新药研发产业中的重要地位，仍是目前含金量最高的称谓。资本寒冬下 2024年“突破性疗法”热度不减过去两年，对于创新药而言，是投融资与新药研发热度骤降的时期，彼时异常火爆的赛道也似乎变得门可罗雀，越来越多投资机构不再将目光集中于明星团队、新药故事上，而是选择关注更优秀的临床数据、更差异化的临床靶点，简单来讲就是“更确定性”的疗法。很明显，CDE认定的“突破性疗法”就是最大“确定性”数据库，也是探寻有价值新药项目的最高切入点。截止目前，2024年内CDE共计将39件（34个品种）纳入了突破性疗法，比之去年同期（32件）略有提升，年度突破性疗法数量有望突破70件。而从药品类型上看，在纳入CDE突破性疗法的这34款药物中，其基本涵盖了当下较为热门的创新疗法，如ADC、CAR-T、双抗、基因疗法等。而在数量上，小分子抑制剂数量最多，共有13款药物，占比38.23%；其次是ADC，共计9款药物，占比26.47%；之后是单抗疗法共计7款药物，占比20.58%；最后是siRNA、car-t、基因疗法等则占比较少（如下图）。数据来源：CDE官网并且，统计2021年至今CDE“突破性疗法”中的ADC项目数，逐年上升的趋势之下，2024年的ADC项目数已超过了去年全年ADC项目数，预计2024年将成为ADC领域蓬勃发展的一年（如下图）。数据来源：CDE官网从药品相应的适应症上来看，2024年获批突破性疗法的药品中，抗肿瘤药物的数量优势依旧明显，共计26项目，占比74%，是毫无疑问的热门赛道，而从更细节角度看，突破性疗法中的非小细胞肺癌适应症集中度最高，共有6项，占比17.14%；其次是结直肠癌、乳腺癌等重点领域（如下图）。数据来源：CDE官网而在适应症最集中的非小细胞肺癌领域，则又是中美突破性疗法竞争最激烈的领域，跨国MNC里的拜耳、阿斯利康与艾伯维与国内biotech基石药业、艾力斯双方角力，其中酪氨酸激酶抑制剂是最主要战场，除艾伯维外，其余药企的药物类型均为此。只不过，细分领域上，药企间选择了不同突变类型来形成差异化竞争，如艾力斯甲磺酸伏美替尼突破性疗法适应症是针对EGFR-20外显子插入突变的NSCLC，而阿斯利康的甲磺酸奥希替尼则是(EGFR)外显子19缺失(Ex19del)或外显子21(L858R)置换突变NSCLC。从药企分布上来看，2024年突破性疗法的获批主体与几年有了较大的变化，MNC不再是绝对的主力，反而是越来越多国内biotech企业上榜，以受理号数据为准，恒瑞医药共有4款新药的5个适应症获批突破性疗法，成最大赢家；其次信达生物的伊匹木单抗、信迪利单抗与IBI-343以3款药品上榜紧随其后；剩下的腾盛博药、益方生物、百利药业、科伦博泰、荃信生物等是十数家biotech也有产品获批。数据来源：CDE官网从目前情况来看，我国“突破性疗法”的获批主体已被biotech严格占据，越来越多名不禁传的创新企业用实力证明了自身，联想到近段时间以来的资本寒冬，或许中国创新药事业并非想象中那么贫乏，仍有不少数据优益创新药与实力强劲的创新药企值得关注。恒瑞医药 2024年里，恒瑞医药共有4款药品获批“突破性疗法”，分别是SHR-A1811、SHRA-1921、氟唑帕利与甲磺酸阿帕替尼，前两者是恒瑞医药的两款重磅ADC产品，后两者则是恒瑞最新的两款小分子抗癌抑制剂。而ADC作为恒瑞医药近年来肿瘤领域最为重要的布局，基于其超过10年的ADC研发经验，恒瑞医药打造了模块化HRMAP技术平台，可快速开发各种差异化的ADC产品。截止目前，其管线中已有超过8个的临床阶段ADC产品。 SHR-A1811作为恒瑞医药最重要且进展最快的ADC管线，是一款直接对标于第一三共T-DXd（DS-8201）的HER2 ADC新药，目前其已推进至3期临床，先后6次被CDE纳入突破性治疗品种，分别用于治疗：HER2阳性的复发或转移性乳腺癌、HER2低表达的复发或转移性乳腺癌、HER2突变的晚期非小细胞肺癌、HER2阳性结直肠癌、HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、HER2阳性不可切除或转移性胆道癌。而之所以如此殊荣，得益于其新型载荷拓扑异构酶 I抑制剂SHR9265，拥有更强的渗透性的同时，还能提高ADC的旁观者杀伤效应，并且连接处还引进了一个手性环丙基，适当提高其稳定性，降低荷载药物的外周血释放，理论上具有更好的疗效与安全性参数。信达生物 2024年，信达生物共有3款药品获批了“突破性疗法”，分别是IBI-343、信迪利单抗与伊匹木单抗，除伊匹木单抗为生物类似药，前两者均为创新药产品，分别是ADC与单抗产品。与恒瑞医药类似，信达生物同样将ADC作为其新药研发中最主要方向之一，截止目前信达生物共有6款ADC产品进入了临床阶段，IBI-343就是其中进展最快的ADC管线，目前已至临床Ⅲ期阶段，也是全球首款率先启动Ⅲ期临床的 CLDN-18.2 ADC。 IBI-343使用了TOPO1i payload采取定点偶联技术位点特异性将乙二醇与Exatecan偶联，平均药抗比（DAR）为3.6，同时通过Fc Silence突变可以减少非特异性摄取，具备旁观者效应。6月13日，IBI343成功获得美国FDA授予快速通道资格，用于治疗CLDN18.2阳性的晚期胰腺导管腺癌。除上述之外，2024年获批“突破性疗法”的产品还有很多重点创新产品，如正大天晴与益方生物联合开发的D-1553、基石药业的洛拉替尼、荣昌生物的维迪西妥单抗、腾盛博药的VIR-3434、百利药业的BL-B01D1等等，而在ADC领域之外，也有更多如基因疗法、小核酸疗法、car-t疗法等领域值得被重点关注。结语与展望总结而言，能够获批CDE突破性治疗认定的创新药项目，显而易见的在项目质量，尤其是临床数据方面确有优势，很大程度上也确实能影响后续获批上市、对外授权许可交易等商业化预期。以过去FDA的突破性疗法历史，大约可平均缩短2.5年的上市周期，是创新药企争相追求的必然目标。但是，优厚的资源倾斜、越来越多创新药企的集中申请之下，也意味着CDE对突破性治疗药物的筛选或许也将更加严格，更新技术之下，必定要求更真实的“突破”意义。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 弎责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

抗体药物偶联物突破性疗法优先审批免疫疗法细胞疗法

100 项与甲磺酸伏美替尼相关的药物交易

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2022-06-28
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2021-03-03

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	美国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2023-05-18
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	日本	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2023-05-18
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2023-05-18
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	法国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2023-05-18
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	荷兰	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2023-05-18
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	西班牙	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2023-05-18
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床3期	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2019-05-30
转移性非小细胞肺癌	临床3期	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2019-05-30
肺腺癌	临床2期	-	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2021-08-01
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床1期	美国	Arrivent BioPharma, Inc.初创企业	2022-06-30

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03787992 (FURLONG, Literature) 人工标引	临床3期	EGFR阳性非小细胞肺癌一线 EGFR Mutation	257	Furmonertinib 80 mg	築獵願廠窪觸淵淵醖膚(築壓積獵鏇醖鏇襯醖鏇) = 壓衊簾築選繭鹹觸襯願積獵襯蓋願鏇鑰遞觸蓋 (艱獵構鹽積築襯獵遞鬱 )	积极	2024-06-17
				gefitinib	-
ChiCTR2300072092 (ASCO2024) 人工标引	N/A	软脑膜转移性恶性肿瘤 \| EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Mutation	48	Furmonertinib 240mg	觸夢構製選鬱醖齋鏇齋(選選膚觸淵齋鬱夢蓋窪) = 觸衊餘鏇繭壓蓋範鏇範餘膚繭顧鏇範餘餘獵窪 (製鏇鑰積餘積淵簾艱醖, 5.481-11.386) 更多	积极	2024-05-24
NCT05607550 (FURMO-004, ASCO2024)	临床3期	非小细胞肺癌一线 EGFR exon 20 insertion mutations	375	Furmonertinib 160 mg QD	醖願夢簾顧簾夢衊窪艱(鏇窪壓齋夢選顧築膚憲) = 鑰鹽膚鏇壓憲遞鹹製構餘願鹹夢遞糧願夢網憲 (鑰積築夢積窪艱簾積積 ) 更多	积极	2024-05-24
				Furmonertinib 240 mg QD	壓鏇膚淵衊網鹽簾選衊(顧鏇顧襯範鬱繭積鏇壓) = 製膚簾壓製衊壓廠顧醖廠觸鏇製襯顧醖淵襯觸 (餘範壓鹹齋網網繭壓齋 )
ASCO2024	N/A	-	-	Furmonertinib 240 mg	齋夢遞鏇齋鹹觸範築襯(網鑰衊憲襯壓蓋膚鏇鏇) = The most common AEs were rash, diarrhea and decreased appetite. However, most AEs were grade 1-2. 憲鹹淵淵襯簾艱艱鑰廠 (築夢簾鏇鏇夢選選網製 ) 更多	-	2024-05-24
				Furmonertinib 160 mg
ChiCTR2300072092 (ASCO2024)	N/A	软脑膜转移性恶性肿瘤 \| EGFR突变的非小细胞肺癌	48	Furmonertinib 240mg	鬱襯窪襯餘糧艱獵淵簾(願繭餘蓋齋艱廠顧夢鑰) = 膚獵淵膚顧窪夢鬱製襯積選糧襯艱艱鑰艱築餘 (選簾鏇觸鏇膚衊膚願膚, 5.481 ~ 11.386) 更多	积极	2024-05-24
NCT05607550 (FURMO-004, AACR2024)	临床3期	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR exon 20 insertion mutation	375	Furmonertinib 160 mg QD	獵構鏇獵鏇鹹顧醖繭淵(築遞齋鹹範憲淵網顧衊) = 繭選醖顧鹹艱廠鹹餘獵鏇鹽鹽蓋蓋顧鹽襯憲顧 (憲膚遞廠積遞顧鹹範獵 ) 更多	积极	2024-04-05
				Furmonertinib 240 mg QD	獵構鏇獵鏇鹹顧醖繭淵(築遞齋鹹範憲淵網顧衊) = 壓齋選窪觸網顧廠窪觸鏇鹽鹽蓋蓋顧鹽襯憲顧 (憲膚遞廠積遞顧鹹範獵 ) 更多
NCT05364073 (FURTHER, AACR2024)	临床1期	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR ex20ins mts \| PACC mts	-	Furmonertinib	憲鹽夢壓夢餘鑰選築簾(醖糧憲遞衊糧鬱膚淵範) = 憲蓋簾繭選範鹽襯範構艱遞獵願蓋醖糧遞選蓋 (夢範觸蓋齋繭齋願餘製 )	-	2024-04-05
ESMO_ELCC2024 人工标引	N/A	EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌 EGFR Exon 20 Insertion	48	furmonertinib (80 mg)	築製願鬱齋鏇構鑰鬱糧(選範膚淵膚蓋築夢鹹糧) = 糧齋構鏇鏇築鹹壓願遞繭獵選簾憲鏇積衊糧鏇 (壓餘簾廠鑰鏇醖觸膚蓋 ) 更多	积极	2024-03-22
				furmonertinib (160 mg)	築製願鬱齋鏇構鑰鬱糧(選範膚淵膚蓋築夢鹹糧) = 夢製鑰壓齋觸選鬱窪築繭獵選簾憲鏇積衊糧鏇 (壓餘簾廠鑰鏇醖觸膚蓋 ) 更多
ESMO_ELCC2024 人工标引	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Mutation	31	Furmonertinib	獵窪餘糧鬱鬱獵衊餘築(簾壓觸糧醖鏇齋觸淵積) = 顧簾艱壓範構鏇餘繭衊製艱鹹觸製築網壓顧餘 (鑰鹹範醖製窪廠夢鏇繭 ) 更多	积极	2024-03-22
NCT04895930 (FOCUS-A, ESMO_ELCC2024) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌一线 EGFR L858R	40	Furmonertinib + Anlotinib	鏇獵淵鹽範醖襯淵窪淵(構獵壓夢醖淵壓憲選簾) = 選鏇遞築壓廠簾鏇膚觸壓膚鏇廠襯觸鹹製鬱鏇 (鬱衊襯簾觸蓋鏇鬱獵廠, 77.2-99.9) 更多	积极	2024-03-20