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关注并星标CPHI制药在线近日，翰森制药宣布，其第三代EGFR-TKI阿美替尼（Aumseqa）的上市许可申请，已获英国药品和健康产品管理局 (MHRA）批准，作为单药治疗成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）且具有激活的EGFR突变的患者的一线治疗，以及成人局部晚期或转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的治疗，成为首个出海欧洲的中国原研三代EGFR-TKI。从NDA受理到获批，阿美替尼历经了三年的漫长等待。阿美替尼的成功出海，再次彰显了EGFR这一老靶点的创新韧性。EGFR的作用机制EGFR（表皮生长因子受体）是一个跨膜酪氨酸激酶受体，对于细胞增殖、迁移、分化等都发挥着关键作用。当EGFR与表皮生长因子（EGF）结合后，可参与细胞正常生长和分裂，是人体表皮细胞的调控开关。TKI（酪氨酸激酶抑制剂）是一组通过多种抑制模式破坏蛋白激酶信号转导通路的药物。EGFR-TKI可通过竞争性抑制EGFR的ATP结合位点，阻断EGFR的自磷酸化和下游信号通路的激活，实现抑制肿瘤细胞的增殖、存活和诱导肿瘤细胞凋亡的治疗目的。EGFR基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中的总体发生率为17.2%。但在包括中国在内的东南亚地区，其发生率则高达40%-60%。因此，EGFR-TKI成为NSCLC领域的主流治疗药物。从EGFR发现至今，EGFR-TKI已历经三代更迭。如今，第四代已箭在弦上，另外还有其他技术路线产品正在临床阶段。EGFR-TKI的造富能力有多强？2002年，阿斯利康的吉非替尼（Gefitinib）在日本获批上市，开启了EGFR-TKI时代。目前，已经历三代更迭，代表产品分别是：第一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代：阿法替尼、达可替尼；第三代：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、奥莫替尼、兰泽替尼、瑞齐替尼。吉非替尼上市首年销售额便达到6700万美元，2003年获FDA批准上市，销售额暴涨240%，高达2.28亿美元。罗氏的厄洛替尼于2004年获得FDA批准后，销售额也一路高涨，2013年达到销售额巅峰13.39亿法郎（14.58亿美元）。2015年11月，阿斯利康的奥希替尼（Tagrisso）获FDA批准上市，用于单药一线治疗外显子19缺失（EGFR ex19del）或外显子21 L858R突变（EGFR ex21 L858R）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，开启了三代EGFR-TKI治疗时代。目前，该药物已获批5项适应症。奥希替尼自上市以来销售额稳步上升，2018年被批准一线疗法后销售额突飞猛进，2021年首次突破50亿美元大关，2023年全球销售额达到57.99亿美元，2024年全球销售额达到65.80亿美元，成为阿斯利康第二大畅销药。成立于2003年的贝达药业，更是凭借中国 第一个自主研发的EGFR-TKI-盐酸埃克替尼（商品名：凯美纳），成为国内首个销售额破十亿的创新药。目前成为主流的三代EGFR-TKI依然面临着严峻的肿瘤耐药挑战，在经奥希替尼二线治疗后出现耐药的NSCLC患者中，大约10%-26%的患者存在EGFR C797S耐药性突变。EGFR-TKI与肺癌的对抗之战已然来到第四阶段。"后EGFR时代"之战目前第四代EGFR-TKI大战已经打响，全球约有20多款四代EGFR-TKI进入临床，其中以Black Diamond Therapeutics的BDTX-1535的数据最为亮眼。BDTX-1535是一种中枢神经系统渗透剂第四代不可逆（共价）EGFR抑制剂，可靶向第三代EGFR TKI获得性和内在耐药性突变，对野生型EGFR有选择性，同时有很好的渗脑作用。在II期研究中，接受每日1次200mg BDTX-1535治疗的EGFR突变型NSCLC患者有42%（8/19）实现了客观缓解（ORR）。为了克服EGFR-TKI耐药难题，行业还开发了EGFR抗体、EGFR ADC、EGFR PROTAC等方向产品。EGFR抗体的研发很早就开始了，但在肺癌治疗领域一直未能成功，这是因为EGFR信号通路的激活依赖于配体介导的EGFR受体二聚化，EGFR单抗可以与EGFR胞外区结合，抑制配体介导的受体二聚化，从而抑制EGFR信号传递。而EGFR突变发生在胞内区，因此EGFR单抗无法阻止EGFR信号传递。2015年，首款EGFR单抗necitumumab获批用于治疗NSCLC，不过疗效非常有限。2021年5月，强生的EGFR/cMET双抗埃万妥单抗以I期试验结果获得FDA加速批准，用于治疗铂化疗后进展的EGFR 20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC，成为首个成功进入肺癌领域的EGFR抗体疗法。在EGFR单抗的基础上，ADC技术带来了新的突破。乐普生物的EGFR ADC新药维贝柯妥塔单抗（MRG003）是国内进展最快的，由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制剂MMAE分子通过vc链接体偶联而成，维贝柯妥塔单抗针对肺癌的适应症正在临床研究中。PROTAC作为一种具有新结构新机制的肿瘤靶向药物，可以降解整个蛋白而不仅仅是抑制酶活性，因此可能克服耐药性问题，是EGFR赛道一个理想的成药方向。全球已有20多个PROTAC药物进入临床研究，包括海思科的EGFR PROTAC药物HSK40118和贝达药业/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC药物CFT8919，正在开展临床试验，用于治疗不可手术的、携带EGFR突变的晚期NSCLC患者。历久弥新的EGFR靶点，在一代代技术更迭下，演绎着属于自己的创新韧性。        参考来源：       1.翰森制药公告       2.Dawei Hong, Bizhong Zhou, Bei Zhang, Hao Ren, Liquan Zhu, Guowan Zheng, Minghua Ge, Jingyan Ge, Recent advances in the development of EGFR degraders: PROTACs and LYTACs, European Journal of Medicinal Chemistry Volume 239, 5 September 2022, 114533.       3.Specific non-genetic IAP-based protein erasers (SNIPERs) as a potential therapeutic strategy. Eur J Med Chem 2021;216:113247.END来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 蔡九创新药物的行情是否已到达顶峰？在连续暴涨之际，市场开始出现谨慎的声音。对于这一问题，可能没有统一答案，关键在于如何看待中国创新药物的发展。如果从长期角度来看，这必然只是一个起点。原因不难理解。当前的繁荣，是多家实力药企多年积累后的集中爆发，其持久性注定会超出市场预期。以明星创新药企云顶新耀为例。从大单品到自研mRNA平台，云顶新耀正迎来确定性与成长性的双击时刻。确定性来自于，耐赋康迈向50亿元销售峰值的放量逻辑清晰，且下一个50亿级大单品伊曲莫德已于去年底向中国国家药品监督管理局递交了新药上市申请，有望在明年上半年之前获批。成长性来自于，mRNA肿瘤疫苗+自体生成CAR-T的前瞻性卡位，叠加验证过的技术实力，带来巨大增长潜力及广阔前景。年初至今，云顶新耀密集释放了三大积极信号，进一步佐证了上述逻辑：耐赋康药物加速放量，累计使用患者数量已超过两万名，全年销售额超10亿是大概率事件；伊曲莫德也已经蓄势起航，其在中国大陆获批在即，瞄准的溃疡性结肠炎（UC）市场规模庞大，且临床有迫切的未满足需求。辉瑞于2022年以67亿美元的总价，完成了对伊曲莫德原研公司Arena Pharmaceuticals的收购。EVER001的BIC潜力凸显，价值最大化的BD或在下半年落地。mRNA领域进展超出预期，已引起数家跨国制药巨头关注，具有潜在BD的可能。从过去两年的股价走势来看，云顶新耀的股价涨幅已相当可观；然而，从长远战略来看，“自主研发+引进”的叙事才刚刚展开。这，也是整个创新药物行业的一个缩影。/ 01 /耐赋康累计患者超2万名，全年销售额超10亿云顶新耀释放的第一个积极信号，是耐赋康放量明牌。据悉，目前累计超2万名患者在用药，而下半年预估提升数倍。按上述趋势，上市首个完整年度，耐赋康销售额远超10亿毫无悬念，这凸显了耐赋康的价值，或创造多个“历史时刻”。事实上，过去20年，医保首年销售收入超过10亿的产品仅有个位数。如果耐赋康超过10亿，耐赋康将是唯一一个慢病用药，其他均为抗肿瘤药物。首先，成为放量最快的国产慢病药物。目前，年销售额超过10亿元的国产创新药本身就有限，2024年只有11款，以肿瘤药为主，并没有慢病药物。因此，在首个上市年度，耐赋康通过跻身“10亿元行列”的方式，创造国产慢病药物放量历史，含金量颇高。其次，放量速度甚至超过大部分明星肿瘤药物。以市场所熟知的一些创新药为例，比如艾力斯的伏美替尼虽然2024年销售规模逼近40亿，但其上市首个完整年度（2022年，当年同样也是1月份开始被纳入医保目录），销售额也只为7.9亿元。再比如再鼎医药的艾加莫德纳入医保首年的销售额为6亿元，荣昌生物的泰它西普为2.88亿元，诺诚健华的宜诺凯唯为5.67亿元。考虑到创新药销售，是一个持续爬坡的过程，因此开了好头的耐赋康，后续放量走势必然更值得关注。并且，耐赋康放量背后的底牌，也得到了进一步的揭示。一方面，其商业化“地基”已经打好。任何一款创新药，放量都需要经历前期销售团队规模、质量增长的过程，趋势上“先慢后快”。耐赋康也不会例外。根据管理层透露，商业化团队已经度过建设阶段，且完成了对80%潜力市场的覆盖，因此下半年将会进入快车道。耐赋康团队不到200人，人均生产力极高。这意味着，云顶新耀已经建立的高效精干的商业化模式再次得到验证。另一方面，作为唯一对因治疗药物，临床竞争力愈发凸显。5月份，耐赋康成为首个且唯一获国家药品监督管理局完全批准的IgA肾病对因治疗药物，取消蛋白尿水平限制，使得患者大扩容，适用人群扩大了3倍，且为医生治疗决策提供更坚实的依据，随着多省市医保落地及进院数量增加，为下半年的加速放量提供支持。而在近期开展的2025 ERA大会上，耐赋康公布了对因治疗、尽早治疗、全面治疗和长期治疗方面的诸多临床新证据，包含8项口头报告及1项电子壁报，为长期放量提供了更扎实、清晰的逻辑。种种有利条件下，耐赋康驱动云顶新耀价值增长的路径清晰可见。而云顶新耀浮出水面的价值催化剂，又不只有耐赋康，伊曲莫德可能成为销售峰值预计可达50亿元的下一个“耐赋康”。/ 02 /BIC潜力凸显，EVER001价值发现在即云顶新耀第二个积极信号，是新一代共价可逆BTK抑制剂EVER001的BD预期升温。作为一款共价可逆的BTK抑制剂，EVER001具备更出色的选择性、更强效靶点结合能力、更少的多脱靶毒性等综合优势，适合自免适应症的开发，一直备受市场瞩目。该分子的首发适应症原发性膜性肾病，仅中国患者规模就超200万，且并未有有效治疗手段，因此具备造就大BD的可能。自2023年以来，肾病新药倍受大药企青睐，诺华35亿美元收购Chinook、Vertex49亿美元收购Alpine、渤健18亿美元收购HI-Bio，都为EVER001提供了价值锚点。市场已经意识到，EVER001的BD正蓄势待发。在投资人电话会议中，管理层对EVER001在ERA大会上最新公布的数据进行解读，让市场更深刻的理解了该分子的临床价值。具体而言，在更长周期的随访中（低剂量组52周、高剂量组24周），EVER001安全性数据一如既往的良好。而在疗效方面，不管是免疫学缓解还是临床缓解方面，都展现了起效快、缓解深度且持久的特点。例如，免疫学缓解方面，两个队列在早期即快速下降，在治疗第24周后下降超90%。鉴于目前所展现的积极数据，临床专家建议EVER001直接开展3期临床，一方面体现了其可观的临床获益，同时也反映出其研发进展可能会超预期。在与CD20等诸多在研疗法的非头对头对比中，EVER001具备成为BIC的可能，为后续BD提供了底层逻辑支撑。而在投资人电话会议上，云顶新耀管理层也透露了最新进展。一方面，已经为BD做好准备工作。云顶新耀与全球关于肾病领域有感兴趣的跨国大药企，已经建立了联系。另一方面，最新数据公布后，已经有部分企业表达了意愿。不过，云顶新耀的BD策略，是价值最大化，因此还在等待最佳时机，也就是更长随访数据的公布。据悉，新的随访数据会在本月底公布。从上述信息来看，云顶新耀不仅为EVER001的出海做好准备，且握有主动权。这也意味着，EVER001的BD规模，可能超预期。/ 03 /mRNA进展超预期，BD或在路上第一个拥有全球权益的管线EVER001，价值兑现在即；云顶新耀自主研发的另一大布局——mRNA领域，也可能在今年带来好消息。在投资人电话会议上，云顶管理层透露了两大积极进展：首先，自体生成CAR-T近期将有积极的概念验证数据读出；其次，公司在mRNA领域的布局，已经引起了部分海外药企的关注，并且上述药企正在实时跟踪公司mRNA管线的进展。这也意味着，云顶新耀的mRNA领域的BD可能已经在路上，并且值得市场期待。因为无论是自体生成CAR-T还是mRNA，都是目前全球药企最关注的领域。自体生成CAR-T方面，今年3月，阿斯利康斥资70亿元收购体内细胞疗法公司EsoBiotec，正是押注自体生成CAR-T疗法。而EsoBiotec的管线，才迈过概念验证阶段，首发管线ESO-T01刚刚进入人体临床，2025年1月才迎来第一位患者接受治疗。也就是说，云顶新耀自体生成CAR-T的研发，与EsoBiotec进展接近，且技术层面可能更具看点。相比于EsoBiotec搭载的慢病毒载体，云顶新耀的mRNA技术路线，脱靶风险更低、成本等方面也更有优势。这意味着，云顶新耀自体生成CAR-T分子的BD，可能会超出预期。而全球药企对于mRNA的布局更是在加速。例如，BioNTech耗资12.5亿美元，收购mRNA玩家CureVac。虽然驱动因素主要是规避在法庭上败诉的风险，但也给了mRNA资产估值依据。目前，CureVac的肿瘤管线均比较早期，只有一款进入1期临床的胶质母细胞瘤mRNA项目，还有一款非小细胞肺鳞状细胞癌mRNA项目获得了FDA的IND批准，预计将于下半年启动临床研究。云顶新耀的mRNA平台也已经经过了临床验证，其研发的PTX-COVID19-B疫苗在与辉瑞/BioNTech的Comirnaty疫苗头对头的全球II期临床研究中，在免疫原性方面，接种两剂PTX-COVID19-B疫苗的374例受试者中，2周后产生的中和抗体滴度GMT与Comirnaty相比达到统计学非劣效；此外PTX-COVID19-B总体耐受性良好，安全性和耐受性与Comirnaty相似。如今，mRNA肿瘤管线是云顶新耀布局的重点，个性化肿瘤治疗性疫苗EVM16于3月初完成首例患者给药，预计年内将有数据读出；通用型的现货肿瘤治疗性疫苗EVM14已获FDA临床批件，并计划于近期向中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）递交临床试验申请。首批临床样品预计将于近期放行，该批样品将用于支持云顶新耀在中美两地开展 EVM14 的临床试验。鉴于CureVac的被收购价格，云顶新耀的肿瘤管线，也必然会让市场有所预期。目前后者已引起数家跨国制药巨头关注，具有潜在BD的可能。根据管理层透露，6月底云顶新耀将举办mRNA研发日。届时，或许云顶新耀会给市场带来更多mRNA布局相关的增量信息，让我们拭目以待。/ 04 /总结云顶新耀的价值正在获得更多耐心资本的关注。6月13日，云顶新耀宣布，通过大宗交易方式，向国际长期投资者和专业医药投资者转让了2500万股，进一步拓宽高质量、关注基本面的长线持有国际专业机构投资人阵营，优化投资人结构，并为公司的长期发展及价值增长提供长期支持。关于此次交易的背景，云顶新耀管理层在投资人电话会议中透露：公司多次收到了这些长线医药投资机构的购股意向，这促成了此次事宜。显而易见，随着中国创新药物的崛起，中国创新药物资产正获得越来越多的全球资本的认可。一边是中国创新力量的崛起，另一边是不断增加的增量资金，在这双重因素的推动下，中国创新药资产的未来，必然会更加波澜壮阔。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。免责声明:本文（报告）基于已公开的资料信息或受访人提供的信息撰写，但氨基观察及文章作者不保证该等信息资料的完整性、准确性。在任何情况下，本文（报告）中的信息或所表述的意见均不构成对任何人的投资建议。