High-dose furmonertinib for the first-line treatment of treatment of EGFR mutant NSCLC with co-occurring genetic alterations : an open-label, single-arm study

开始日期2024-11-26

申办/合作机构-

CTR20244130 / Recruiting临床2期

一项开放的评价ABSK043联合甲磺酸伏美替尼治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的II期临床研究

评估不同剂量的ABSK043联合甲磺酸伏美替尼治疗EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的安全性和耐受性，也将进一步评估ABSK043联合甲磺酸伏美替尼的安全性、耐受性以及PK特征。

开始日期2024-11-26

申办/合作机构

上海和誉生物医药科技有限公司

NCT06643000 / Not yet recruitingN/AIIT

A Single-center, Real-world Study Aimed at Evaluating the Efficacy and Safety of 240 mg/d Furmonertinib Combined With Bevacizumab and Pemetrexed in the Treatment of Advanced NSCLC With EGFRm and Leptomeningeal Metastasis.

The primary objective of this clinical study is to evaluate the efficacy of high-dose furmonertinib combined with bevacizumab and pemetrexed (triple therapy) in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) with leptomeningeal metastasis and epidermal growth factor receptor mutation (EGFRm) through overall survival (OS). The secondary objectives are to further assess the efficacy of the triple therapy in patients with EGFRm and leptomeningeal metastasis, including time to treatment failure (TTF), leptomeningeal objective response rate (ORR-LM), and clinical response rate.The study will also evaluate the impact of the triple therapy on quality of life using the EORTC QLQ-C30 scale and assess the safety of the therapy in EGFRm NSCLC patients with leptomeningeal metastasis, focusing primarily on adverse events and their severity (graded according to CTCAE v5.0), as well as their frequency.The exploratory objectives are to assess changes in intracranial pressure and the improvement rate of cerebrospinal fluid (CSF) before and after the triple therapy treatment. Additionally, the study will compare the genomic and epigenomic profile changes in circulating tumor DNA (ctDNA) from peripheral blood and cell-free DNA (cfDNA) from cerebrospinal fluid before and after treatment, and analyze their correlation with clinical outcomes, drug efficacy, and other clinical indicators.
The primary endpoint of this study is overall survival (OS). The secondary endpoints include time to treatment failure (TTF), leptomeningeal objective response rate (ORR-LM), clinical response rate, and quality of life assessment (EORTC QLQ-C30).The safety endpoints are adverse events and their severity (graded according to CTCAE v5.0), as well as the frequency of occurrence.
A total of 60 patients are planned to be enrolled, targeting eligible advanced NSCLC patients with EGFR mutations and leptomeningeal metastasis.
The intervention consists of furmonertinib (240 mg/d, po) combined with bevacizumab (15 mg/kg, every 3 weeks, ivgtt) and pemetrexed (50 mg) intrathecal chemotherapy / pemetrexed (500 mg/m²) intravenous chemotherapy, administered every 3 weeks.

开始日期2024-10-01

申办/合作机构

河南省肿瘤医院

100 项与甲磺酸伏美替尼相关的临床结果

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100 项与甲磺酸伏美替尼相关的转化医学

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100 项与甲磺酸伏美替尼相关的专利（医药）

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项与甲磺酸伏美替尼相关的文献（医药）

2025-01-01·ANTI-CANCER DRUGS

Utidelone plus pembrolizumab as the fourth-line combination treatment in non-small cell lung cancer with EGFR mutation: a case report

Article

作者: Fang, Henghu ; Zhu, Qi ; Han, Qing ; Wu, Shanshan ; Guan, Gaowa ; Yang, Wei ; Li, Jingjiao ; Wen, Juyi ; Zhao, Rugang ; Zheng, Wei ; Lu, Zejun

Utidelone is an ebomycin derivative chemotherapeutic drug, which can promote tubulin polymerization and stabilize microtubule structure, so as to induce apoptosis. The drug is an innovative drug independently developed by China with independent intellectual property rights. Phase II clinical trials for advanced breast cancer are being approved by National Medical Products Administration for the treatment of advanced breast cancer. However, there is no report on the application in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with the epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation. This case is a patient with EGFR mutant stage IV NSCLC who has progressed after third-line targeted therapy. The fourth line was treated with utidelone combined with pabolizumab. The patient had progressed after targeted therapy with oxitinib, ametinib, and vometinib. Due to the patient’s physical reasons, the traditional platinum drugs were not suitable, so the patient was treated with utidelone combined with pabolizumab. The curative effect was evaluated as SD after two cycles and progesterone receptor after four cycles. At present, it is still in the maintenance of reduction of utidelone combined with pabolizumab, and the tumor continues to shrink. Although peripheral neurotoxicity occurred during treatment, it improved after symptomatic treatment. The treatment of EGFR mutant stage IV NSCLC with utidelone combined with pabolizumab has good effect and mild adverse reactions.

2024-11-01·Clinical Lung Cancer

The Design for a Phase II, Randomized, Multicenter Study of CtDNA-Guided Treatment With Furmonertinib Combined Therapy or Furmonertinib Alone for Untreated Advanced EGFR Mutant Non–small-cell Lung Cancer Patients: The FOCUS-C Study

Article

作者: Chen, Zihong ; Zhang, Li ; Fang, Wenfeng ; Huang, Yan ; Chen, Gang ; Zhang, Yaxiong ; Yang, Yunpeng

BACKGROUND:

Third-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) have significant antitumor activity to advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients with classic EGFR mutations. However, EGFR-TKI monotherapy shows poor efficacy in patients whose circulating tumor cell DNA (ctDNA) of EGFR mutations cannot be rapidly cleared.

MATERIALS AND METHODS:

As a third-generation TKI, furmonertinib has shown superior antitumor activity and minor toxicity. The FOCUS-C study is a prospective, multicenter, randomized controlled trial (NCT05334277) to explore the efficacy and safety of furmonertinib plus pemetrexed-platinum doublet chemotherapy with or without bevacizumab versus furmonertinib monotherapy in untreated advanced EGFR mutant NSCLC patients without EGFR clearance after the induction therapy of furmonertinib. Patients with EGFR clearance will still receive furmonertinib as Arm A. Patients without ctDNA clearance will be randomized in a 2:2:1 ratio as Arm B1 (furmonertinib), Arm B2 (furmonertinib combined with carboplatin and pemetrexed for 4 cycles, and then furmonertinib and pemetrexed as maintenance therapy) and Arm B3 (Arm B2 regimen plus bevacizumab). The primary endpoint is progression-free survival (PFS) in Arm B2/B1. Secondary endpoints include PFS in Arm B3/B1, PFS in Arm A/B1, PFS in Arm B3/B2, objective response and disease control rate, overall survival and safety in all Arms. Exploratory endpoints are focused on the efficacy based on plasma NGS at different timepoints.

CONCLUSION:

This study will evaluate the efficacy and tolerability of furmonertinib plus carboplatin and pemetrexed with or without bevacizumab verses furmonertinib alone in untreated patients with advanced EGFR mutant NSCLC without EGFR clearance.

2024-11-01·JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B-ANALYTICAL TECHNOLOGIES IN THE BIOMEDICAL AND LIFE SCIENCES

Determination of furmonertinib in human plasma and cerebrospinal fluid by UPLC-MS/MS: Application in lung cancer patients with and without brain metastasis

Article

作者: Gong, Wenlin ; Feng, Zhangying ; Song, Cong ; Xu, Yuxiang ; Wang, Mingxia ; Wang, Peiyuan ; Gao, Xiaonan ; Gao, Jinglin ; Zhao, Haopeng ; Qie, Hongxin

Furmonertinib (AST2818) is a selective epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI) being developed for the treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer. Quantification of furmonertinib in plasma and cerebrospinal fluid (CSF) can be used to assess penetration of furmonertinib into the central nervous system (CNS). This paper described ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS) methods for quantification of furmonertinib in human plasma and CSF. Sample separation was achieved on a Kinetex C₁₈ column (100 mm × 2.1 mm, 2.6 μm) after simple protein precipitation with acetonitrile. The mobile phase was composed of acetonitrile and 5 mM ammonium acetate with 0.2 % formic acid in water. Quantitative ion pairs were m/z 569.3 → 72.2 for furmonertinib and m/z 526.5 → 72.2 for aumolertinib, which was used as the internal standard (IS). The calibration curves showed good linearity (r² > 0.99) over concentration range of 0.5-200 ng/mL(plasma sample) and 0.05-30 ng/mL(CSF sample). The precision (RSD) was ≤7.86 %, and the accuracy fell within the range of 96.2 %-109.3 %, all meeting acceptance criteria. The matrix effect was from 94.3 % to 102.1 %. The recovery of analytes fell within the range of 93.3 %-98.9 %. The established analytical methods showed great sensitivity, simplicity, accuracy and reliability for the analysis of furmonertinib in human plasma and CSF. This assay would be helpful to predict the effectiveness and toxicities of furmonertinib in the pursuit of precision medicine for lung cancer patients.

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项与甲磺酸伏美替尼相关的新闻（医药）

2024-12-21

·汇聚南药

2024中国医药出海BD交易“四大变化”

众所周知，新药研发一直以来都与资本的投入密不可分，而继去年BD交易规模超过IPO规模之后，2024年BD出海交易也似乎得到越来越多药企的广泛认可。实际上，BD出海交易的模式之所以能迅速发展，创新药出海之所以势在必行，主要还是海内外“一推一拉”两大原因：一方面，随着2020年之后，国内医药创新能力逐渐得到外部认可，一些国内的创新技术和创新药项目在海外得到了很高的评价，国内Biotech也因此获取了一些巨额的回报，仅2024上半年就有包括和黄医药、科伦博泰、亚盛药业、和铂医药等多家Biotech企业扭亏为盈。另一方面，近年来随着监管部门对上市药企的门槛不断提高，医药一级市场的融资困难加大，使“生存压力”四个字，被直接摆在了几乎所有Biotech的面前，如何“活下去”成为众多Biotech企业的共同考量，迫使企业不得不积极寻找除融资之外的其他出路。而截至目前，2024年全年医药领域已完成93项出海BD交易，首付款金额达283.62亿元，交易总金额超3500亿元，整体上成功延续了去年“BD交易规模超过IPO融资规模的总体趋势”。而更关键的是，通过2024年BD交易出海的细节分析，除了其逐渐成为Biotech主要资金来源的常态变化外，其间还有另外几点全新的变化值得注意，即BD出海模式的变化、Biotech营收模式的变化、技术疗法的变化与适应症方向的变化。 BD出海模式变化 “NewCo”火了在即将过去的2024年里，由于国内经济下行，融资环境微妙等多种原因，中国创新药的生存空间进一步压缩。而也是尤其这种市场行情的变化，中国BD出海领域也因此催生出传统License out、合作与并购之外的全新模式，即“NewCo”。所谓NewCo，即指将公司核心产品的海外权利授权给海外成立的新公司，同时引入海外基金，搭建国际化管理团队，以公司海外上市或被并购实现退出。这种模式虽然在国内医药领域中较为少见，但其实在海外市场已有了一套很完整、成熟的运营体系。从根本上看，这种全新的BD出海模式核心目的就是给合作多方带来足够乐观的信号和信心，是一种投资人、项目方和管理层三方妥协的产物，更是实现“三赢”的根本。 2021年，艾力斯和ArriVent达成海外授权合作协议，打响国内医药领域NewCo第一枪，ArriVent以4000万美元首付款、超8亿美元总交易金额以及一定比例的公司股份，获得伏美替尼在海外的独家开发及商业化许可权。ArriVent也于之后获得多轮融资，并于2024年1月成功在纳斯达克上市，而上市之后艾力斯仍持有该公司4.2%的股份。 2024年5月，恒瑞医药将其GLP-1产品组合大中华区外的全球权利授权给Hercules CM这家由贝恩资本生命科学基金等多家资本联合出资的公司，除了总计约60亿美元的首付款、里程碑付款和销售里程碑款，恒瑞医药得到了Hercules 19.9%的股权，也正式将NewCo这一关键词推向了“行业热搜”。 2024年11月，维立志博生物与风险投资公司Aditum Bio宣布基于维立志博全球首创CD19xBCMAxCD3三特异性T细胞衔接器抗体LBL-051成立新药研发公司Oblenio Bio，除常规首付款与里程碑付款外，维立志博也同样获得了部分Oblenio的股权与未来销售分成。而除了上述案例，仅2024后半年就还有康诺亚、亿腾嘉和、岸迈生物、领康医药等数家企业躬身入局，NewCo一时间风头无两。而探究其爆火的背后，其原因也很简单，即“聚焦”二字。相较传统license，NewCo最大的优势在于，其能围绕合作的核心资产单独建立顶尖管理团队，公司战略方向也会完全聚焦于这个核心资产，不会如MNC企业一般，后续合作中出现频繁战略调整，或者合作资产一开始就坐“冷板凳”的情况。当然，这种也存在很大的局限性，首先合作具备一定门槛，一方面要求企业追逐风口的能力要强，其次管线的确定性也要足够，其次还需要在招募顶尖管理团队方面、海外基金操盘能力方面拥有优势。这种模式下成立的目的一开始就已确定，通过临床试验提升管线身价后，再通过IPO或卖身MNC实现退出。因此，临床开发不确定就是NewCo模式最大的风险。营收模式变化平台型Biotech成为新选择其实，对于做不做BD，最重要的是看，你想做什么样的企业。如果时间回到2019年，一家初创Biotech企业给投资人说其没有“成为biopharma”的梦想，那么投资人或许会认为你没出息。彼时，似乎每家Biotech创立之初都在幻想能成为下一个百济神州，管线、生产、销售一个都不能少。然而当下，当海量资金砸下换来的核心管线无法继续打动投资人，资本市场愈发谨慎的大趋势下，国内Biotech们陷入了生存漩涡，也逐渐开始认清现实，该精简还是要精简，这样一来反而更聚焦核心管线。由经营性Biotech转向平台型Biotech成为选择之一（此处平台型Biotech是指以BD交易、并购为目的的企业，非传统意义的平台型Biotech）。 7月5日，Arrivent与康宁杰瑞达成合作，利用其连接子载荷平台及糖基定点偶联平台，发现及开发创新ADC药物。 7月17日，Sidewinder与诗健生物达成合作，利用其ADC技术平台EZWi-Fit开发特定靶点的ADC产品。 2024年，继去年亘喜生物以12亿美元卖身阿斯利康后，信瑞诺医药、葆元医药、普方生物3家中国创新药企也于今年被海外药企并购。新一轮的竞跑中，Biotech们正在不断被要求轻装前行，并努力尽早完成商业闭环，不少企业已不再考虑将项目无限向后推进，甚至直接到建厂、建商业化团队，而是聚焦早期研发，做靶点发现、分子优化，将项目推进至一定阶段（通常为临床I~II期）后迅速达成战略合作与授权。某种程度上讲，Biotech开始回归Biotech的本职，甚至说，Biotech一开始就不应该将“成为BigPharma”作为主线任务来做，2024年BD出海交易的新变化，未来也或能让新药研发行业的发展模式变得更加清晰，也再一次提醒我们，真正有差异化、有价值的创新产品才能在任何情况下脱颖而出。技术疗法变化双抗逐渐“火”了据不完全统计，2024年全年国内累计发生的93项BD出海交易中，技术领域分布上，除了多年来占据榜首的单抗、小分子与ADC外，今年双抗已逐渐表现出登顶的潜力。从数据上看，2024年单抗、小分子、ADC领域的BD出海交易数量最多，其间分别完成21、19与15项交易，考虑到如今三者在医药研发上的基本盘数量，预计未来很长一段时间，其地位暂时不会被撼动。但另一方面，如果说谁在未来有望超越上述三者，那可能也就是今年“爆火”的双抗了。从2019—2024年期间双抗领域BD出海的数量趋势来看，双抗BD出海交易数量逐年上涨，今年再创历史新高，且其与ADC领域的BD出海交易数量差距似乎正在进一步减少。并且，就2024年双抗领域共计完成的13项BD出海交易，已接近前5年该领域的出海交易数量总额（14项）。以同润生物、宜明昂科、礼新医药为首的合作企业，总金额破百亿，历史罕见。同时，另一方面对比全球与国内双抗BD交易在所有新药BD交易中的占比情况，全球双抗占比不足10%，仅有9.75%，而国内双抗占比却相对更高，有13.98%的BD交易集中于双抗领域。这一点说明中国正在成为全球双抗BD交易的集中地，更直接彰显了中国双抗技术在全球领域的重要地位。继国内ADC出海热潮之后，这泼天富贵极可能落到了双抗头上，预计未来几年，还会有更多高质量双抗企业仍将继续完成BD出海交易。据不完全统计，目前全球范围内已有超过千款双抗在研药物，其中超过400款产品已进入临床阶段，占比44%，而更关键的是，对比全球与国内双抗在研管线数量，除上市产品外，从临床前到临床III期间阶段，几乎均有近一半管线是来自了中国企业，尤以临床III期管线最具代表性。另外，基于这些优秀的技术平台，国产双抗研发管线方面进展喜人，恒瑞医药、百利药业、康宁杰瑞、翰思生物、友芝友生物与智翔金泰等多家企业均已进入临床III期。适应症方向变化自免市场越来越大在一路走高的BD出海交易中，除了新药技术类型有着较大的变化外，其疾病标的类型也逐渐走向多元化。以往多年里，BD出海交易的资产大多集中于肿瘤用药，其中缘由较为复杂，但有四点作用较大：肿瘤患者群体基数大：有关专家预测2040年我国肿瘤患者将超过4亿人，差不多每3个人就有一个癌症患者。肿瘤治疗经验丰富：对于大多数Biotech而言，其创业多围绕其创始人的工作经验进行，这就导致国内Biotech赛道相对集中。肿瘤患者支付意愿高：不同于常规慢病，肿瘤关于患者生死，因此患者往往愿意为此付出高昂的治疗费用，符合新药研发的目的性。临床试验相对成熟：在新药临床试验环节，肿瘤患者的临床试验意愿与配合都明显更高。不过，随着如今肿瘤领域玩家的数量逐日增多，领域内管线同质化竞争局面日益恶化，肿瘤新药研发已不再如当初想象中那么美好，反而是越来越多玩家正在有意避开肿瘤市场，向着自免、感染与代谢等领域进军。而在其中，对比全球与国内BD交易的疾病领域分布，2024年全球新药BD交易主要围绕肿瘤、自免、神经与代谢四大领域进行，而国内方面则主要围绕肿瘤、自免、眼科与代谢四个领域进行。这一方面显示海内外在肿瘤、自免与代谢三者的布局情况类型，尤其是自免出海的底层逻辑更是得到印证，另一方面，也显示出国内神经系统新药BD出海有所欠缺。数据显示，2020至2024年国内自免BD出海交易数量逐年增长，2024年共计完成13项相关交易，再创历史新高。而更为关键的一点，由于自免疾病在发达国家的治疗普及率远高于其他地区，因此在国内自免市场远不及海外市场的前提下，出海似乎已成为国产自免管线成功的必然之路。一方面国内自免新药着急出海，另一方面MNC对于捧出下一个自免大药也充满热情，再加上除银屑病以外，特应性皮炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮等疾病领域现有临床治疗上确实也存在不少迫切的临床需求。从长远角度来看，自免出海的匹配性还真是不错。小结总体而言，BD出海之所以能逐渐成为中国创新药市场的中坚力量。一方面，是在国内资本市场下行趋势下的妥协之法，更是药企为了“活下去”而不得已而为之的手段，是国内企业海外商业化运营能力不足的最终体现。另一方面，BD出海交易频繁也侧面印证了，国内医药创新能力正在逐渐得到外部认可，优秀的创新技术和创新药项目在海外仍有很高的评价。东晋葛洪曾言：“变化者，乃天地之自然”，其意就是天地万物存在的同时，就是在不断变化，这也是近年来国内BD出海交易的真实写照。而借用习近平总书记提到的“准确识变、科学应变、主动求变”的战略方针，做到识变还是仅仅只是第一步，后续的应变与求变反而更为重要。就上文中提到的2024年BD出海交易四大变化而言：对于NewCo模式的出现，企业应重点认识到其“聚焦”的核心优势，从而根据自身特点动态评估其适用程度，而一旦做出决定之后，则要求迅速地做出回应，达到主动求变的要求。对于营收模式的变化，在认识到宏观市场的趋势之后，非头部企业也是时候放弃不切实际的梦想，转而主动以自身优势创造更核心的产业价值。对于双抗崛起，通过对比海内外双抗领域发展趋势，企业应在合适时机紧抓“风口”，并以自身优势作为企业核心竞争力，切勿鲁莽入局。对于自免增长，要始终贯彻新药的“差异化竞争”的同时，适当将资源转向市场空白，市场竞争更和谐的其他领域也不失为一个好的选择。当然，正如前文所讲，变化本就是一个不断持续的过程，今年的变化不代表明年的变化，明年的变化是否会更精彩，我们拭目以待。喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。信息来源：博药往期推荐本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。

并购IPO引进/卖出

2024-12-13

·药智网

干货！通过EGFR专利分析，看药品化合物专利规避

创新药如何规避马库什专利？本文简单介绍了EFGR、三代EFGR抑制剂和侵权判断理论，并以阿美替尼和拉泽替尼是否侵犯奥希替尼化合物专利为例，详细说明了如何进行药品化合物专利规避。 01 EGFR结构、与肿瘤关系肿瘤和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR）参与的信号传导密切相关。 EGFR过表达或突变会使下游信号通路过度活化，导致细胞异常增殖，形成肿瘤。 EGFR结构 EGFR是一类单链跨膜糖蛋白，属于受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)。该家族蛋白存在于哺乳动物的上皮细胞、胶质细胞和角质细胞等细胞表面。图1 EGFR结构图片来源：肽部落 EGFR由胞外区域、疏水跨膜区域和胞内区域三部分组成。胞外区域用于结合配体。其中，胞外区域的I区和III区用于结合配体，II区和IV区含有半胱氨酸残基，主要用于形成二聚体的分子二硫键。该Ⅲ区是EGFR单抗的结合部位。疏水跨膜区域参与两个受体之间二聚化。胞内区域包括近膜区、酪氨酸激酶区域和自磷酸化位点。其中，酪氨酸激酶区域含有ATP口袋，该ATP口袋是EGFR抑制剂的结合部位。 EGFR信号传导与肿瘤关系图2 EGFR信号通路图片来源：肽部落 EGFR信号通路激活步骤包括配体与激活态的EGFR单体结合，蛋白质构象发生改变，EGFR单体二聚化形成二聚体，ATP与酪氨酸激酶区域的ATP口袋结合，激活酪氨酸激酶区域，C尾端酪氨酸残基自磷酸化，下游信号通路激活，细胞增殖分化，肿瘤细胞形成。正常情况下，当配体未与EGFR结合，EGFR有非激活态和激活态两种构象。其中，非激活态稳定，占95%，激活态不稳定，占5%。非激活态和激活态达到平衡，两者都以单体形式存在，显示出较低的激酶活性。异常情况下，当配体与EGFR结合后，会激活下游信号通路，导致细胞异常增殖和转移，形成肿瘤。 EGFR抑制剂通过与EGFR酪氨酸激酶活性区域的ATP口袋竞争性结合，抑制其磷酸化，阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞调亡，最终抑制肿瘤生长。 EGFR基因突变图3 人EGFR基因组成及常见突变位点图片来源：肽部落注：L858R突变表示第858号亮氨酸(L)突变为精氨酸(R) 野生型EGFR指基因未发生突变的EGFR，突变型EGFR指基因发生突变的EGFR。人EGFR基因位于7号染色体区，28个外显子组成，其中18~24号外显子编码EGFR酪氨酸激酶区域。人EGFR基因常见突变区域包括外显子18、19、20和21突变。外显子19突变占44%，主要表现为E746~A750框内缺失（Del E746~A750）。外显子21突变占41%，表现为L858R突变。外显子19突变和外显子21突变占85%，是人EGFR经典突变。图4 EGFR突变与肿瘤、耐药关系图片来源：肽部落 EFGR基因突变后，其编码的氨基酸也发生改变，导致酪氨酸激酶区域的ATP口袋构象改变。当ATP口袋构象改变，导致ATP口袋与ATP的结合能力增强，从而肿瘤细胞异常增殖、分化。当ATP口袋构象改变，导致ATP口袋与EGFR抑制剂结合能力减弱，导致耐药。 02 已上市的三代EGFR抑制剂图5 奥西替尼和它的7个葫芦娃兄弟的结构、专利和上市时间图片来源：肽部落红色为7个葫芦娃（阿美替尼、拉泽替尼、伏美替尼、莫博赛替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼）与奥希替尼结构区别。奥希替尼化合物专利在2013.01.13公开，2014年完成一期临床，FDA授予突破性疗法。 2014年，各路豪杰看到了奥希替尼的巨大临床优势和其化合物专利的漏洞，争相下场对三代EGFR进行研发（7个葫芦娃，只有瑞厄替尼是2015年提交专利优先权，其余都是2014年提交专利优先权）。 2017-2023年，奥希替尼中国医院累计销售超200亿元。2023年，全球销售额超58亿美元。2024年，中国销售额预计70亿元。 2021-2023年，阿美替尼中国销售额74亿元，2024年，预计42亿元。 2021-2023年，伏美替尼中国销售额超30亿元，2024年，预计30亿元。由此可知，2024年，三代EGFR抑制剂的中国销售额，预计将超140亿元。 03 侵权判定法律依据《最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释》第七条人民法院判定被诉侵权技术方案是否落入专利权的保护范围，应当审查权利人主张的权利要求所记载的全部技术特征。被诉侵权技术方案包含与权利要求记载的全部技术特征相同或者等同的技术特征的，人民法院应当认定其落入专利权的保护范围。被诉侵权技术方案的技术特征与权利要求记载的全部技术特征相比，缺少权利要求记载的一个以上的技术特征，或者有一个以上技术特征不相同也不等同的，人民法院应当认定其没有落入专利权的保护范围。《最高人民法院关于审理专利纠纷案件适用法律问题的若干规定》第十七条专利法第五十九条第一款所称的“发明或者实用新型专利权的保护范围以其权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容”，是指专利权的保护范围应当以权利要求记载的全部技术特征所确定的范围为准，也包括与该技术特征相等同的特征所确定的范围。等同特征，是指与权利要求所记载的技术特征以基本相同的手段，实现基本相同的功能，达到基本相同的效果，并且本领域普通技术人员在被诉侵权行为发生时无需经过创造性劳动就能够联想到的特征。简而言之，等同特征判断从基本相同的手段、基本相同的功能、基本相同的效果和是否需要经过创造性劳动能够联想到的特征（显而易见性）进行判断，即判断“三个基本相同”和显而易见性是否同时成立，只要有一个不成立，即不属于等同特征，等同侵权不成立。当“三个基本相同”条件都成立时，“显而易见性”也必然成立。当“三个基本相同”不满足条件，由于等同特征判定，需要“三个基本相同”和“显而易见性”同时成立，才能认定等同特征成立，故无论“显而易见性”是否成立，均不构成等同。在审判实践中，“显而易见性”要件一般不会对等同判定发挥独立的否定作用，更多的是在“三个基本相同”要件成立的基础上起到强化说理作用。等同特征判定中的“显而易见性”和专利法中的“显而易见性”都是判断是否实质相同，区别在于，等同特征判定中的“显而易见性”指的是权利要求中的技术特征和被诉侵权物的技术特征的对比，专利法的“显而易见性”指的是权利要求中的技术特征和现有技术的技术特征对比。需要注意的是，等同特征的判断是比较权利要求所记载的技术特征和被诉侵权物的技术特征，而不是比较权利要求整体技术方案和被诉侵权物技术方案整体。当然，等同侵权还需考虑禁止反悔和捐献原则等，在此不一一详述。 04 化合物侵权判断判断化合物是否侵权，首先判断是否属于相同侵权，不属于相同侵权的前提下，再判断是否属于等同侵权。等同侵权从基本相同的手段（结构）、基本相同的功能（与靶点的相互作用）、基本相同的效果（技术效果）和是否需要经过创造性劳动能够联想到的特征（显而易见性），判断是否属于等同侵权。首创新药(First in class)的马库什专利从公开日到Me too/Me Better/Best in class对应的药品侵权行为发生日，一般需要3-10年。在此期间，大概率有大量关于原研药的化合物进行修饰的相关专利或论文公开，则对原研药进行母核或取代基修饰的区别特征，大概率属于不需要经过创造性劳动能够联想到的技术特征。但根据本文前面的分析可知，“显而易见性”要件一般不会对等同判定发挥独立的否定作用，更多的是在“三个基本相同”要件成立的基础上起到强化说理作用。化合物侵权判定流程如果化合物在马库什通式范围内，则落入马库什专利的权利要求保护范围内，属于相同侵权，化合物侵权成立。如果化合物不在马库什通式范围内，则不属于相同侵权，需进一步判断等同侵权是否成立。当母核结构相差较大时，不属于基本相同的手段，无需进一步判断是否属于基本相同功能、基本相同的效果和显而易见性，无论技术效果更劣、近似或更优，都不属于等同侵权，化合物不侵权。当母核基本相同且取代基类似时，由于母核基本相同，则功能基本相同，如果效果有显著差异，则不属于等同侵权，化合物不侵权。当母核基本相同且取代基差别较大时，由于母核基本相同，则功能基本相同，如果不属于基本相同的手段或效果有显著差异，则不属于等同侵权，化合物不侵权。 05 阿美替尼侵权判断 WO2013014448A1独立权利要求1（奥希替尼化合物专利）记载如下：化学式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐：图片来源：肽部落（Ⅰ） G选自4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基； R1选自氢、氟、氯、甲基和氰基； R2选自甲氧基和甲基；和 R3选自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。注：加粗部分指奥希替尼相应部位基团图7 阿美替尼结构图片来源：肽部落我们假设WO2013014448A1的独立权利要求1为实际授权的范围进行侵权比对。一般情况下，授权的专利保护范围可能会比申请时的保护范围小。 WO2013014448A1不会有专利权，需根据进入每个国家的专利进行比对，此处为了方便，以WO2013014448A1权利要求论述，不影响结论。独立权利要求1中，G基团有4种选择，R1基团有5种选择，R2基团有2种选择，R3有14种选择，由此可知，独立权利要求1保护了4*5*2*14=560种化合物或其盐。根据化合物侵权分析可知，当母核相差较大时，化合物不侵权。同时专利说明书也不可能记载所有组合的化合物的技术效果，因此无需也无法将目标化合物（阿美替尼）与独立权利要求1的540种化合物一一比对，只要将母核和阿美替尼相类似的进行比对即可。独立权利要求1中，与阿美替尼母核相类似的组合包括： G选自1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基； R1选自氢、甲基； R2选自甲氧基、甲基；和 R3选自[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基的组合。本文我们选取G选自1-甲基-1H-吲哚-3-基，且R1选自氢和R2是选自甲氧基。即独权1的化合物是奥希替尼，与阿美替尼进行比对。其余组合按此方法进行比对，可得出类似结论。首先，先判断是否属于相同侵权，从独立权利要求1的G基团可以看出，环丙基吲哚不在独立权利要求1的G基团通式的范围内，所以不属于相同侵权。然后，判断是否属于等同侵权。是否属于基本相同手段判断阿美替尼的吲哚N上为环丙基，独立权利要求1的G基团的吲哚N上为甲基，环丙基比甲基更稳定，脂溶性更高，更容易通过血脑屏障，因此，环丙基和甲基不属于基本相同的手段。是否属于基本相同功能判断图8 奥希替尼与EGFG的相互作用图片来源：肽部落第三代EGFR抑制剂，以奥希替尼为代表，其具有1-甲基-2H-吲哚、丙烯酰胺、苯胺嘧啶和含N碱基侧链结构。 1)P1：1-甲基-2H-吲哚的部分，通过范德华力与EGFR T790M/L858R激酶的Met790残基相互作用，实现对EGFR T790M/L858R激酶而非野生型EGFR激酶的选择性抑制。 2)P2：丙烯酰胺末端位点不可逆地与Cys797残基的巯基结合并产生强亲和力。 3)P3：嘧啶环1号位置的氮原子与铰链区域的Met793残基上的氢原子形成氢键、苯胺氮上的氢原子与铰链区域的Met793残基的氧原子形成氢键。 4)P4：含N碱性侧链的部分，处于溶剂暴露区域，它可以占据激酶活性口袋的底部，并与酸生成盐，以改善药代动力学特性。图9 阿美替尼与EGFR相互作用图片来源：肽部落 P1：1-环丙基-1H-吲哚部分，通过范德华力与EGFR T790M/L858R激酶的Met790残基相互作用，实现对EGFR T790M/L858R激酶而非野生型EGFR激酶的选择性抑制。 P2/P3/P4和奥希替尼作用一样。通过奥希替尼、阿美替尼与EGFR的作用机制可知，环丙基和甲基都是通过与EGFR T790M/L858R激酶的Met790残基相互作用，实现对EGFR T790M/L858R激酶而非野生型EGFR激酶的选择性抑制。因此，环丙基和甲基作用机制基本相同，属于基本相同的功能。是否属于基本相同效果判断根据WO2013014448A1说明书实施例28化合物奥希替尼的活性测试数据，IC50值如下： NCI-H1975细胞（L858R/T790M突变的EGFR）,11.44nmlol/L；野生型EGFR细胞,493.8nmlol/L；野生型EGFR细胞IC50/NCI-H1975细胞IC50=43.2。阿美替尼的IC50如下： NCI-H1975细胞抑制，2.44nmlol/L； A431细胞（野生型EGFR）抑制，508.8nmlol/L； A431细胞IC50/H1975细胞IC50=508.8/2.44=208.7。由此可知，阿美替尼对野生型EGFR的选择性远高于专利奥希替尼的选择性。因此，环丙基和甲基不属于基本相同的效果。根据本文对“显而易见性”要件论述可知，显而易见性起到加强说理作用，不会对结论产生影响，因此不论述“显而易见性”是否成立。由此可知，环丙基和甲基不属于基本相同的手段，属于基本相同的功能,不属于基本相同的效果，因此两者不属于等同特征，等同侵权不成立，所以阿美替尼相对于独权1不侵权。独立权利要求13和16是权利要求1-10化合物的制备药物的用途、独立权利要求15是权利要求1-10化合物的治疗癌症的方法，由于阿美替尼相对于独立权利要求1不侵权，因此，阿美替尼相对于独立权利要求13、15、16也不侵权。同理，独立权利要求1、13的从权也不侵权。综上，阿美替尼不侵权。 06 拉泽替尼侵权判断 WO2013014448A1独立权利要求1（奥希替尼化合物专利）记载如下：化学式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐：图片来源：肽部落（Ⅰ） G选自4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基； R1选自氢、氟、氯、甲基和氰基； R2选自甲氧基和甲基；和 R3选自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。注：加粗部分为奥希替尼相应基团图11 拉泽替尼结构图片来源：肽部落我们假设WO2013014448A1的独立权利要求1为实际授权的范围进行侵权比对。首先，拉泽替尼的G基团选自5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3苯基-1H-吡唑，R3基团选自吗啉，均未落入独立权利要求1的G基团和R3基团的范围内，不属于相同侵权。然后，判断是否属于等同侵权。拉泽替尼的G基团5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3苯基-1H吡唑和拉泽替尼的R3基团吗啉与独立权利要求1的式（Ⅰ）种的G基团、R3基团相差较大，即母核相差大，因此不属于基本相同的手段，无需进一步判断是否属于基本相同功能和基本相同的效果，两者不属于等同特征，等同侵权不成立。独立权利要求13和16是权利要求1-10化合物的制备药物的用途、独立权利要求15是权利要求1-10化合物的治疗癌症的方法，由于拉泽替尼相对于独立权利要求1不侵权，拉泽替尼相对于独立权利要求13、独立权利要求15-16也不侵权。同理，独立权利要求1、独立权利要求13的从权也不侵权。综上，拉泽替尼不侵权。另外，我们以独立权利要求1的化合物是奥希替尼时，进行侵权判断演示。是否属于基本相同手段判断拉泽替尼的5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑和奥希替尼的1-甲基吲哚相比，5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑更易通过血脑屏障，两者结构相差巨大，拉泽替尼的R3基团吗啉与奥希替尼的R3基团[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基两者结构相差巨大，不属于基本相同的手段。是否属于基本相同功能判断图12 拉泽替尼与EGFR相互作用图片来源：肽部落 P1:带有苯基部分的吡唑环，通过范德华力与Met790残基相互作用，这使得其对EGFR T790M突变体有较好的选择性； P4:苯环上的吗啉基团处于溶剂暴露区域，它可以占据激酶活性口袋的底部，并与酸生成盐，以改善其药代动力学特性。 P2/P3和奥希替尼作用一样。通过奥希替尼和拉泽替尼与EGFR作用机制可知，5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑和1-甲基吲哚都是与通过范德华力与Met790残基相互作用，吗啉和[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基都处于溶剂暴露区域，占据激酶活性口袋的底部，并与酸生成盐，以改善其药代动力学特性，所以属于基本相同的功能。是否属于基本相同效果判断据WO2013014448A1说明书实施例28化合物奥希替尼的活性测试数据，IC50值如下，NCI-H1975细胞(L858R/T790M的EGFR）,11.44nmlol/L；野生型EGFR细胞,493.8nmlol/L；野生型EGFR细胞IC50/H1975细胞IC50=43.2。拉泽替尼的IC50如下：NCI-H1975细胞（L858R/T790M的EGFR）,5.7nmlol/L；野生型EGFR细胞,722.7nmlol/L；野生型EGFR细胞IC50/H1975细胞IC50=126.8；由此可知，拉泽替尼对野生型EGFR的选择性远高于奥希替尼的选择性，两者不属于基本相同的效果。所以，两者不属于基本相同的手段，属于基本相同的功能，不属于基本相同的效果，不属于等同特征，相对于独立权利要求1，拉泽替尼等同侵权不成立。独立权利要求13和16是权利要求1-10化合物的制备药物的用途、独立权利要求15是权利要求1-10化合物的治疗癌症的方法，由于拉泽替尼相对于独立权利要求1不侵权，拉泽替尼相对于独立权利要求13、15-16也不侵权。同理，独立权利要求1、13的从权也不侵权。综上，拉泽替尼不侵权。 07 小结 1、对于马库什形式的专利，从侵权判定理论出发，在不相同侵权的前提下，化合物规避方法如下：图13 马库什专利规避方法图片来源：肽部落 2、研发和知识产权人员密切关注竞争对手（first in class）的一期临床结果，当研发有跟进的想法时，知识产权人员立即找到化合物专利，找出漏洞，和研发一起进行规避设计。 3、从立项开始至药品整个产品生命周期都要进行专利侵权分析（FTO），定期更新FTO报告，对风险专利及时处理。化药的FTO一般从化合物、晶型、中间体、代谢物、剂型和制备工艺进行。参考文献 [1]冯瑞.钯催化碱控制区域选择性合成奥希替尼芳基衍生物及其抗肿瘤活性研究[D].西南交通大学,2023.DOI:10.27414/d.cnki.gxnju.2023.001712。 [2]霍东辉.计算机辅助表皮生长因子受体抑制剂的活性预测研究[D].北京化工大学,2023.DOI:10.26939/d.cnki.gbhgu.2023.000040。 [3]吉罗洪等，北京市高级人民法院《专利侵权判定指南（2017）理解与适用》，知识产权出版社，2020。 [4]王鹏飞,张伶俐,宋戈,等.靶向表皮生长因子受体的抗体类药物研究进展[J],2024,48(11):801-812.DOI:10.20053/j.issn1001-5094.2024.11.001。 [5]YH25448, an Irreversible EGFR-TKI with Potent Intracranial Activity in EGFR Mutant Non–Small Cell Lung Cancer；Jiyeon Yun等;Clin Cancer Res (2019) 25 (8): 2575–2587。 [6]郑永锋.药品专利侵权判定规则研究[D].中国政法大学,2008。来源 | 肽部落（药智网获取授权转载）撰稿 | 张祖盛责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

专利侵权

2024-12-13

·智慧芽新药科讯

研发 IP必读 | 价值140亿元的化合物专利规避案例解读

创新药如何规避马库什专利？本文简单介绍了EFGR、三代EFGR抑制剂和侵权判断理论，并以阿美替尼和拉泽替尼是否侵犯奥希替尼化合物专利为例，详细说明了如何进行药品化合物专利规避。 01 EGFR结构、与肿瘤关系肿瘤和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR）参与的信号传导密切相关。 EGFR过表达或突变会使下游信号通路过度活化，导致细胞异常增殖，形成肿瘤。 EGFR结构 EGFR是一类单链跨膜糖蛋白，属于受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)。该家族蛋白存在于哺乳动物的上皮细胞、胶质细胞和角质细胞等细胞表面。图 EGFR结构 EGFR由胞外区域、疏水跨膜区域和胞内区域三部分组成。胞外区域用于结合配体。其中，胞外区域的I 区和 III 区用于结合配体，II区和 IV区含有半胱氨酸残基，主要用于形成二聚体的分子二硫键。该Ⅲ区是EGFR单抗的结合部位。疏水跨膜区域参与两个受体之间二聚化。胞内区域包括近膜区、酪氨酸激酶区域和自磷酸化位点。其中，酪氨酸激酶区域含有ATP口袋，该ATP口袋是EGFR抑制剂的结合部位。 EGFR信号传导与肿瘤关系图 EGFR信号通路 EGFR信号通路激活步骤包括配体与激活态的EGFR单体结合，蛋白质构象发生改变，EGFR单体二聚化形成二聚体，ATP与酪氨酸激酶区域的ATP口袋结合，激活酪氨酸激酶区域，C尾端酪氨酸残基自磷酸化，下游信号通路激活，细胞增殖分化，肿瘤细胞形成。正常情况下，当配体未与EGFR结合，EGFR有非激活态和激活态两种构象。其中，非激活态稳定，占95%，激活态不稳定，占5%。非激活态和激活态达到平衡，两者都以单体形式存在，显示出较低的激酶活性。异常情况下，当配体与EGFR结合后，会激活下游信号通路，导致细胞异常增殖和转移，形成肿瘤。 EGFR抑制剂通过与 EGFR 酪氨酸激酶活性区域的ATP口袋竞争性结合，抑制其磷酸化，阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞调亡，最终抑制肿瘤生长。 EGFR基因突变图人EGFR基因组成及常见突变位点注：L858R突变表示第858号亮氨酸(L)突变为精氨酸(R) 野生型EGFR指基因未发生突变的EGFR，突变型EGFR指基因发生突变的EGFR。人EGFR 基因位于 7 号染色体区，28 个外显子组成，其中18 ~ 24 号外显子编码 EGFR 酪氨酸激酶区域。人EGFR 基因常见突变区域包括外显子 18、19、20和21 突变。外显子19突变占44%，主要表现为 E746 ~ A750 框内缺失（ Del E746 ~ A750）。外显子21 突变占41%，表现为L858R突变。外显子19突变和外显子 21 突变占85%，是人EGFR经典突变。图 EGFR突变与肿瘤、耐药关系 EFGR基因突变后，其编码的氨基酸也发生改变，导致酪氨酸激酶区域的ATP口袋构象改变。当ATP口袋构象改变，导致ATP口袋与ATP的结合能力增强，从而肿瘤细胞异常增殖、分化。当ATP口袋构象改变，导致ATP口袋与EGFR抑制剂结合能力减弱，导致耐药。 02 已上市的三代EGFR抑制剂图奥西替尼和它的7个葫芦娃兄弟的结构、专利和上市时间红色为7个葫芦娃（阿美替尼、拉泽替尼、伏美替尼、莫博赛替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼）与奥希替尼结构区别。奥希替尼化合物专利在2013.01.13公开，2014年完成一期临床，FDA授予突破性疗法。 2014年，各路豪杰看到了奥希替尼的巨大临床优势和其化合物专利的漏洞，争相下场对三代EGFR进行研发（7个葫芦娃，只有瑞厄替尼是2015年提交专利优先权，其余都是2014年提交专利优先权）。 2017-2023年，奥希替尼中国医院累计销售超200亿元。2023年，全球销售额超58亿美元。2024年，中国销售额预计70亿元。 2021-2023年，阿美替尼中国销售额74亿元，2024年，预计42亿元。 2021-2023年，伏美替尼中国销售额超30亿元，2024年，预计30亿元。由此可知，2024年，三代EGFR抑制剂的中国销售额，预计将超140亿元。 03 侵权判定法律依据《最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释》第七条　人民法院判定被诉侵权技术方案是否落入专利权的保护范围，应当审查权利人主张的权利要求所记载的全部技术特征。被诉侵权技术方案包含与权利要求记载的全部技术特征相同或者等同的技术特征的，人民法院应当认定其落入专利权的保护范围。被诉侵权技术方案的技术特征与权利要求记载的全部技术特征相比，缺少权利要求记载的一个以上的技术特征，或者有一个以上技术特征不相同也不等同的，人民法院应当认定其没有落入专利权的保护范围。《最高人民法院关于审理专利纠纷案件适用法律问题的若干规定》第十七条　专利法第五十九条第一款所称的“发明或者实用新型专利权的保护范围以其权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容”，是指专利权的保护范围应当以权利要求记载的全部技术特征所确定的范围为准，也包括与该技术特征相等同的特征所确定的范围。等同特征，是指与权利要求所记载的技术特征以基本相同的手段，实现基本相同的功能，达到基本相同的效果，并且本领域普通技术人员在被诉侵权行为发生时无需经过创造性劳动就能够联想到的特征。简而言之，等同特征判断从基本相同的手段、基本相同的功能、基本相同的效果和是否需要经过创造性劳动能够联想到的特征（显而易见性）进行判断，即判断“三个基本相同”和显而易见性是否同时成立，只要有一个不成立，即不属于等同特征，等同侵权不成立。当“三个基本相同”条件都成立时，“显而易见性”也必然成立。当“三个基本相同”不满足条件，由于等同特征判定，需要“三个基本相同”和“显而易见性”同时成立，才能认定等同特征成立，故无论“显而易见性”是否成立，均不构成等同。在审判实践中，“显而易见性”要件一般不会对等同判定发挥独立的否定作用，更多的是在“三个基本相同”要件成立的基础上起到强化说理作用。等同特征判定中的“显而易见性”和专利法中的“显而易见性”都是判断是否实质相同，区别在于，等同特征判定中的“显而易见性”指的是权利要求中的技术特征和被诉侵权物的技术特征的对比，专利法的“显而易见性”指的是权利要求中的技术特征和现有技术的技术特征对比。需要注意的是，等同特征的判断是比较权利要求所记载的技术特征和被诉侵权物的技术特征，而不是比较权利要求整体技术方案和被诉侵权物技术方案整体。当然，等同侵权还需考虑禁止反悔和捐献原则等，在此不一一详述。 04 化合物侵权判断判断化合物是否侵权，首先判断是否属于相同侵权，不属于相同侵权的前提下，再判断是否属于等同侵权。等同侵权从基本相同的手段（结构）、基本相同的功能（与靶点的相互作用）、基本相同的效果（技术效果）和是否需要经过创造性劳动能够联想到的特征（显而易见性），判断是否属于等同侵权。首创新药(First in class)的马库什专利从公开日到Me too/Me Better/Best in class对应的药品侵权行为发生日，一般需要3-10年。在此期间，大概率有大量关于原研药的化合物进行修饰的相关专利或论文公开，则对原研药进行母核或取代基修饰的区别特征，大概率属于不需要经过创造性劳动能够联想到的技术特征。但根据本文前面的分析可知，“显而易见性”要件一般不会对等同判定发挥独立的否定作用，更多的是在“三个基本相同”要件成立的基础上起到强化说理作用。化合物侵权判定流程如果化合物在马库什通式范围内，则落入马库什专利的权利要求保护范围内，属于相同侵权，化合物侵权成立。如果化合物不在马库什通式范围内，则不属于相同侵权，需进一步判断等同侵权是否成立。当母核结构相差较大时，不属于基本相同的手段，无需进一步判断是否属于基本相同功能、基本相同的效果和显而易见性，无论技术效果更劣、近似或更优，都不属于等同侵权，化合物不侵权。当母核基本相同且取代基类似时，由于母核基本相同，则功能基本相同，如果效果有显著差异，则不属于等同侵权，化合物不侵权。当母核基本相同且取代基差别较大时，由于母核基本相同，则功能基本相同，如果不属于基本相同的手段或效果有显著差异，则不属于等同侵权，化合物不侵权。 05 阿美替尼侵权判断 WO2013014448A1独立权利要求1（奥希替尼化合物专利）记载如下：化学式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐：（Ⅰ） G选自4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基； R1选自氢、氟、氯、甲基和氰基； R2选自甲氧基和甲基；和 R3选自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。注：加粗部分指奥希替尼相应部位基团图阿美替尼结构我们假设WO2013014448A1的独立权利要求1为实际授权的范围进行侵权比对。一般情况下，授权的专利保护范围可能会比申请时的保护范围小。 WO2013014448A1不会有专利权，需根据进入每个国家的专利进行比对，此处为了方便，以WO2013014448A1权利要求论述，不影响结论。独立权利要求1中，G基团有4种选择，R1基团有5种选择，R2基团有2种选择，R3有14种选择，由此可知，独立权利要求1保护了4*5*2*14=560种化合物或其盐。根据化合物侵权分析可知，当母核相差较大时，化合物不侵权。同时专利说明书也不可能记载所有组合的化合物的技术效果，因此无需也无法将目标化合物（阿美替尼）与独立权利要求1的540种化合物一一比对，只要将母核和阿美替尼相类似的进行比对即可。独立权利要求1中，与阿美替尼母核相类似的组合包括： G选自1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基； R1选自氢、甲基； R2选自甲氧基、甲基；和 R3选自[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基的组合。本文我们选取G选自1-甲基-1H-吲哚-3-基，且R1选自氢和R2是选自甲氧基。即独权1的化合物是奥希替尼，与阿美替尼进行比对。其余组合按此方法进行比对，可得出类似结论。首先，先判断是否属于相同侵权，从独立权利要求1的G基团可以看出，环丙基吲哚不在独立权利要求1的G基团通式的范围内，所以不属于相同侵权。然后，判断是否属于等同侵权。是否属于基本相同手段判断阿美替尼的吲哚N上为环丙基，独立权利要求1的G基团的吲哚N上为甲基，环丙基比甲基更稳定，脂溶性更高，更容易通过血脑屏障，因此，环丙基和甲基不属于基本相同的手段。是否属于基本相同功能判断图奥希替尼与EGFG的相互作用第三代EGFR抑制剂，以奥希替尼为代表，其具有1-甲基-2H-吲哚、丙烯酰胺、苯胺嘧啶和含N碱基侧链结构。 1) P1：1-甲基-2H-吲哚的部分，通过范德华力与 EGFR T790M/L858R 激酶的 Met790残基相互作用，实现对 EGFR T790M/L858R 激酶而非野生型EGFR 激酶的选择性抑制。 2) P2：丙烯酰胺末端位点不可逆地与 Cys797 残基的巯基结合并产生强亲和力。 3) P3：嘧啶环 1 号位置的氮原子与铰链区域的 Met793 残基上的氢原子形成氢键、苯胺氮上的氢原子与铰链区域的 Met793 残基的氧原子形成氢键。 4) P4：含 N 碱性侧链的部分，处于溶剂暴露区域，它可以占据激酶活性口袋的底部，并与酸生成盐，以改善药代动力学特性。图阿美替尼与EGFR相互作用 P1：1-环丙基-1H-吲哚部分，通过范德华力与 EGFR T790M/L858R 激酶的 Met790残基相互作用，实现对 EGFR T790M/L858R 激酶而非野生型EGFR 激酶的选择性抑制。 P2/P3/P4和奥希替尼作用一样。通过奥希替尼、阿美替尼与EGFR的作用机制可知，环丙基和甲基都是通过与 EGFR T790M/L858R 激酶的 Met790残基相互作用，实现对 EGFR T790M/L858R 激酶而非野生型EGFR 激酶的选择性抑制。因此，环丙基和甲基作用机制基本相同，属于基本相同的功能。是否属于基本相同效果判断根据WO2013014448A1说明书实施例28化合物奥希替尼的活性测试数据，IC50值如下： NCI-H1975细胞（L858R/T790M突变的EGFR）,11.44nmlol/L；野生型EGFR细胞,493.8nmlol/L；野生型EGFR细胞IC50/NCI-H1975细胞IC50=43.2。阿美替尼的IC50如下： NCI-H1975细胞抑制， 2.44nmlol/L； A431细胞（野生型EGFR）抑制，508.8nmlol/L； A431细胞 IC50/H1975细胞 IC50=508.8/2.44=208.7。由此可知，阿美替尼对野生型EGFR的选择性远高于专利奥希替尼的选择性。因此，环丙基和甲基不属于基本相同的效果。根据本文对“显而易见性”要件论述可知，显而易见性起到加强说理作用，不会对结论产生影响，因此不论述“显而易见性”是否成立。由此可知，环丙基和甲基不属于基本相同的手段，属于基本相同的功能,不属于基本相同的效果，因此两者不属于等同特征，等同侵权不成立，所以阿美替尼相对于独权1不侵权。独立权利要求13和16是权利要求1-10化合物的制备药物的用途、独立权利要求15是权利要求1-10化合物的治疗癌症的方法，由于阿美替尼相对于独立权利要求1不侵权，因此，阿美替尼相对于独立权利要求13、15、16也不侵权。同理，独立权利要求1、13的从权也不侵权。综上，阿美替尼不侵权。 06 拉泽替尼侵权判断 WO2013014448A1独立权利要求1（奥希替尼化合物专利）记载如下：化学式(Ⅰ)的化合物或者其药学上可接受的盐：（Ⅰ） G选自4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基； R1选自氢、氟、氯、甲基和氰基； R2选自甲氧基和甲基；和 R3选自(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(二甲基-氨基)吡咯烷-1-基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基、[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基、5-甲基-2,5-二氮杂螺环[3.4]辛-2-基、(3aR,6aR)-5-甲基六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基、甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基、甲基[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基、1-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基。注：加粗部分为奥希替尼相应基团图拉泽替尼结构我们假设WO2013014448A1的独立权利要求1为实际授权的范围进行侵权比对。首先，拉泽替尼的G基团选自5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3苯基-1H-吡唑，R3基团选自吗啉，均未落入独立权利要求1的G基团和R3基团的范围内，不属于相同侵权。然后，判断是否属于等同侵权。拉泽替尼的G基团5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3苯基-1H吡唑和拉泽替尼的R3基团吗啉与独立权利要求1的式（Ⅰ）种的G基团、R3基团相差较大，即母核相差大，因此不属于基本相同的手段，无需进一步判断是否属于基本相同功能和基本相同的效果，两者不属于等同特征，等同侵权不成立。独立权利要求13和16是权利要求1-10化合物的制备药物的用途、独立权利要求15是权利要求1-10化合物的治疗癌症的方法，由于拉泽替尼相对于独立权利要求1不侵权，拉泽替尼相对于独立权利要求13、独立权利要求15-16也不侵权。同理，独立权利要求1、独立权利要求13的从权也不侵权。综上，拉泽替尼不侵权。另外，我们以独立权利要求1的化合物是奥希替尼时，进行侵权判断演示。是否属于基本相同手段判断拉泽替尼的5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑和奥希替尼的1-甲基吲哚相比，5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑更易通过血脑屏障，两者结构相差巨大，拉泽替尼的R3基团吗啉与奥希替尼的R3基团[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基两者结构相差巨大，不属于基本相同的手段。是否属于基本相同功能判断图拉泽替尼与EGFR相互作用 P1:带有苯基部分的吡唑环，通过范德华力与 Met790 残基相互作用，这使得其对 EGFR T790M突变体有较好的选择性； P4:苯环上的吗啉基团处于溶剂暴露区域，它可以占据激酶活性口袋的底部，并与酸生成盐，以改善其药代动力学特性。 P2/P3和奥希替尼作用一样。通过奥希替尼和拉泽替尼与EGFR作用机制可知，5-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑和1-甲基吲哚都是与通过范德华力与 Met790 残基相互作用，吗啉和[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基都处于溶剂暴露区域，占据激酶活性口袋的底部，并与酸生成盐，以改善其药代动力学特性，所以属于基本相同的功能。是否属于基本相同效果判断据WO2013014448A1说明书实施例28化合物奥希替尼的活性测试数据，IC50值如下，NCI-H1975细胞(L858R/T790M的EGFR）,11.44nmlol/L；野生型EGFR细胞,493.8nmlol/L；野生型EGFR细胞IC50/H1975细胞IC50=43.2。拉泽替尼的IC50如下：NCI-H1975细胞（L858R/T790M的EGFR）,5.7nmlol/L；野生型EGFR细胞,722.7nmlol/L；野生型EGFR细胞IC50/H1975细胞IC50=126.8；由此可知，拉泽替尼对野生型EGFR的选择性远高于奥希替尼的选择性，两者不属于基本相同的效果。所以，两者不属于基本相同的手段，属于基本相同的功能，不属于基本相同的效果，不属于等同特征，相对于独立权利要求1，拉泽替尼等同侵权不成立。独立权利要求13和16是权利要求1-10化合物的制备药物的用途、独立权利要求15是权利要求1-10化合物的治疗癌症的方法，由于拉泽替尼相对于独立权利要求1不侵权，拉泽替尼相对于独立权利要求13、15-16也不侵权。同理，独立权利要求1、13的从权也不侵权。综上，拉泽替尼不侵权。 07 小结 1、对于马库什形式的专利，从侵权判定理论出发，在不相同侵权的前提下，化合物规避方法如下：图马库什专利规避方法 2、研发和知识产权人员密切关注竞争对手（first in class）的一期临床结果，当研发有跟进的想法时，知识产权人员立即找到化合物专利，找出漏洞，和研发一起进行规避设计。 3、从立项开始至药品整个产品生命周期都要进行专利侵权分析（FTO），定期更新FTO报告，对风险专利及时处理。化药的FTO一般从化合物、晶型、中间体、代谢物、剂型和制备工艺进行。你和创新药只差一个牛的研发和好的IP。文章来源公众号：肽部落，提供药品专利侵权分析、无效、规避和典型案例报道。参考文献 [1]冯瑞.钯催化碱控制区域选择性合成奥希替尼芳基衍生物及其抗肿瘤活性研究[D].西南交通大学,2023.DOI:10.27414/d.cnki.gxnju.2023.001712。 [2]霍东辉.计算机辅助表皮生长因子受体抑制剂的活性预测研究[D].北京化工大学,2023.DOI:10.26939/d.cnki.gbhgu.2023.000040。 [3]吉罗洪等，北京市高级人民法院《专利侵权判定指南（2017）理解与适用》，知识产权出版社，2020。 [4]王鹏飞,张伶俐,宋戈,等.靶向表皮生长因子受体的抗体类药物研究进展[J],2024,48(11):801-812.DOI:10.20053/j.issn1001-5094.2024.11.001。 [5]YH25448, an Irreversible EGFR-TKI with Potent Intracranial Activity in EGFR Mutant Non–Small Cell Lung Cancer；Jiyeon Yun等;Clin Cancer Res (2019) 25 (8): 2575–2587。 [6]郑永锋.药品专利侵权判定规则研究[D].中国政法大学,2008。

专利侵权

100 项与甲磺酸伏美替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	L01XE	DB16087

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2022-06-28
EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2021-03-03

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床3期	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2024-10-18
EGFR阳性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2024-08-16
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	美国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2023-05-18
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	日本	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2023-05-18
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2023-05-18
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	法国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2023-05-18
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	荷兰	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2023-05-18
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	西班牙	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2023-05-18
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2019-05-31
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床3期	中国	上海艾力斯医药科技股份有限公司	2019-05-30

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05379803 (ESMO_ASIA2024)	临床2期	EGFR阳性非小细胞肺癌一线 EGFR exon 19 deletion \| exon 21 L858R mutation	30	Furmonertinib 160mg	簾積範齋簾餘醖壓選鬱(遞壓膚艱膚網顧鏇糧艱) = 鑰襯遞繭簾鏇衊廠選製選遞築糧鬱襯憲壓齋簾 (網鬱衊齋窪繭鏇鏇選餘 ) 更多	积极	2024-09-14
ESMO_ASIA2024	N/A	EGFR外显子21替代突变非小细胞肺癌	-	Furmonertinib 160mg	膚獵網選選繭鹹壓鹹窪(蓋範糧醖廠觸醖膚築夢) = 築窪觸積遞積鏇築鬱製觸鑰夢鹽醖艱糧觸鹹糧 (廠範願廠餘簾範範膚衊 ) 更多	-	2024-09-14
NCT05364073 (FURTHER, NEWS) 人工标引	临床1期	HER2突变肺癌一线	-	Firmonertinib 240 mg	顧淵製觸鑰廠鬱積網廠(範齋網鏇膚範築築醖淵) = 鏇網衊餘壓鑰鹹網顧鏇製夢願壓製餘觸窪壓蓋 (鑰夢鑰淵製艱鏇遞蓋鏇, 40.7 ~ 82.8) 更多	积极	2024-09-10
NCT05364073 (FURTHER, NEWS) 人工标引	临床1期	HER2突变肺癌一线	-	Firmonertinib 160 mg	顧淵製觸鑰廠鬱積網廠(範齋網鏇膚範築築醖淵) = 夢襯鹽膚襯壓觸廠鏇窪製夢願壓製餘觸窪壓蓋 (鑰夢鑰淵製艱鏇遞蓋鏇, 16.4 ~ 57.3) 更多	积极	2024-09-10
WCLC2024 人工标引	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR mutation-positive	72	Furmonertinib	鹹鬱齋衊選觸構獵網夢(願製淵製繭網艱夢製網) = 窪夢築襯獵繭衊製鹹窪積獵壓衊衊積襯獵壓餘 (遞獵鏇構艱齋網築襯遞, 14.4 ~ 25.4) 更多	积极	2024-09-07
NCT03787992 (FURLONG, Literature) 人工标引	临床3期	EGFR阳性非小细胞肺癌一线 EGFR Mutation	257	Furmonertinib 80 mg	獵鏇築壓齋鹹築膚範餘(壓壓簾鏇繭顧膚鹹簾範) = 獵鹽憲選鹹鏇醖糧窪網鬱襯積襯鹹壓夢築網餘 (窪繭齋選憲艱窪糧鹹餘 )	积极	2024-06-17
NCT03787992 (FURLONG, Literature) 人工标引	临床3期	EGFR阳性非小细胞肺癌一线 EGFR Mutation	257	gefitinib	-	积极	2024-06-17
ChiCTR2300072092 (ASCO2024) 人工标引	N/A	软脑膜转移性恶性肿瘤 \| EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Mutation	48	Furmonertinib 240mg	鑰積夢鏇範鬱糧襯襯製(鹽醖襯選遞積蓋鹽鹽製) = 壓襯廠範繭窪衊製積衊憲簾襯廠鏇衊範襯遞鏇 (製醖製遞壓範廠衊簾衊, 5.481 ~ 11.386) 更多	积极	2024-05-24
ASCO2024	N/A	肺癌脑转移	10	Furmonertinib	網醖鬱醖夢鹽醖製膚鬱(夢顧夢艱構願願鏇衊獵) = grade 3 adverse event occurred in 2 patients 淵糧淵繭窪鑰蓋憲廠遞 (淵鑰壓夢艱遞壓齋鑰壓 ) 更多	积极	2024-05-24
ASCO2024	N/A	-	-	Furmonertinib 240 mg	齋糧齋範衊獵鹽廠構鑰(醖襯壓範積窪築壓壓夢) = The most common AEs were rash, diarrhea and decreased appetite. However, most AEs were grade 1-2. 鏇窪繭齋襯淵鹽觸窪齋 (醖襯範醖選獵簾鏇蓋艱 ) 更多	-	2024-05-24
ASCO2024	N/A	-	-	Furmonertinib 160 mg		-	2024-05-24
NCT05607550 (FURMO-004, AACR2024)	临床3期	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR exon 20 insertion mutation	375	Furmonertinib 160 mg QD	鹽積選繭遞鹹繭衊獵醖(遞艱鏇鬱遞鹽鑰簾憲夢) = 簾遞顧選艱衊鹹淵衊膚夢鹽獵網醖廠鬱遞構艱 (窪範鏇網鹹簾觸壓鬱衊 ) 更多	积极	2024-04-05
NCT05607550 (FURMO-004, AACR2024)	临床3期	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR exon 20 insertion mutation	375	Furmonertinib 240 mg QD	鹽積選繭遞鹹繭衊獵醖(遞艱鏇鬱遞鹽鑰簾憲夢) = 憲選醖鬱鹽繭網願積繭夢鹽獵網醖廠鬱遞構艱 (窪範鏇網鹹簾觸壓鬱衊 ) 更多	积极	2024-04-05
NCT05364073 (FURTHER, AACR2024)	临床1期	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR ex20ins mts \| PACC mts	-	Furmonertinib	衊構醖積鹽膚餘鹽製衊(餘蓋廠顧網鏇觸壓鏇窪) = 築鏇網觸網襯鹽襯廠積積醖築鹽簾襯齋艱蓋鹽 (願淵製構願網積窪淵範 )	-	2024-04-05