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中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。 胃癌领域特邀北京大学肿瘤医院沈琳教授团队领学，解读2024年度胃癌领域围术期治疗进展、其他靶点精准治疗研究进展。 热点前瞻 KEYNOTE-585和ATTRACTION-5研究探索了胃癌围手术期免疫治疗效果，未能在全人群中将围手术期病理缓解转化为长期生存获益，如何进一步精准筛选获益人群显得至关重要。 针对Claudin 18.2靶点的新型药物相继取得成功，药物联合方案和治疗策略布局成为后续研究的热点。靶向成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）单抗联合治疗凸显优势，“精准”是未来胃癌药物研发的必然方向。 围手术期治疗进展 欧洲的MAGIC研究、FLOT4研究，亚洲的PRODIGY研究、RESOLVE研究奠定了新辅助化疗在局部进展期胃癌患者中的地位，但是，仍存在较大的提升空间，围手术期治疗模式有待进一步优化。近年来，新辅助化疗联合其他治疗方式[如免疫治疗、靶向治疗、放射治疗（以下简称放疗）等]展现出初步治疗潜力。 化疗联合免疫治疗探索：pCR率有所提升，长期生存获益有待进一步验证 免疫治疗联合化疗目前已成为晚期胃癌一线标准治疗方式，其向围手术期阵线推进也取得了一定结果，此前多个2期研究均观察到了新辅助化疗联合免疫治疗具有有效的缩瘤降期作用。 KEYNOTE-585研究是评估免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗＋化疗在局部进展期胃癌或胃食管结合部腺癌（GEJC）围手术期治疗疗效的国际多中心3期临床研究。最终分析结果表明，与安慰剂＋化疗相比，在中位随访60个月时，帕博利珠单抗＋化疗围手术期显著病理缓解并未能转化为统计学上的显著无事件生存期（EFS）或总生存期（OS）获益。虽然差异未达到统计学意义，但该研究呈现了OS的最终分析结果，具有其临床价值，问题在于如何筛选治疗优势人群。在2024年度美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的将病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（mPR）和病理降期（pDS）作为替代终点的事后分析结果显示，新辅助免疫治疗联合化疗相比安慰剂联合化疗可显著提高pCR率和pDS率，且相比未达到mPR患者，达到mPR患者的EFS和OS均有所获益。 ATTRACTION-5研究是首个评估纳武利尤单抗联合化疗用于胃癌根治性切除术后辅助治疗的3期临床试验，结果表明，与单纯化疗相比，免疫治疗联合化疗并未带来无复发生存时间（RFS）的显著提升。亚组分析观察到在PD-L1肿瘤细胞阳性分数≥1%、东部肿瘤协作组表现状态评分为1分和3C期肿瘤组中联合治疗的获益倾向。值得注意的是，3C期胃癌肿瘤负荷较大，即使经过手术切除后，体内仍可能残留较多肿瘤细胞，从而潜在从辅助免疫治疗中获益，然而该亚组样本数较少，仍需进一步探索。 DRAGON-IV研究在围手术期化免联合的基础上首次加入抗血管治疗。研究表明，卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼＋SOX[替吉奥（S-1）＋奥沙利铂]联合治疗相比单纯SOX治疗显著提升了pCR和mPR率，且在PD-L1不同表达水平亚组间观察到一致的获益，整体安全性可控，联合治疗未影响手术可行性，且两组患者手术并发症（如腹腔内出血、吻合口瘘等）发生率无统计学差异。研究尚未报告长期生存随访数据，仍需等待。此外，其未设置三联治疗组与化疗联合PD-1单抗组间的疗效比较分析，抗血管生成药物的加入是否优于免疫联合化疗，从目前的初步数据观察，也尚未体现出优势。 虽然KEYNOTE-585和ATTRACTION-5研究未能达到主要研究终点，但亚组分析显示PD-L1高表达、MSI-H等患者生存获益明显，提示对于胃癌这一异质性较强的瘤种，在试验设计之初就必须考虑选择治疗优势人群，制订分层治疗策略。由北京大学肿瘤医院沈琳教授与季加孚教授牵头的评估PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗在新辅助治疗阶段疗效与安全性的大型3期临床试验，筛选PD-L1 CPS≥5的患者入组（HLX10-006-GCneo研究），另一项评估根治性胃切除术后特瑞普利单抗联合化疗辅助治疗疗效和安全性的国际多中心3期临床试验（JUPITER-15研究）同样选择特定人群，现均已入组结束，期待最终随访结果，有可能为确立胃癌围手术期免疫治疗方案提供新的证据。 化疗联合免疫和靶向HER2治疗：协同高效，前景广阔 2024年ASCO-胃肠道肿瘤研讨会上报告了一项探究阿替利珠单抗＋曲妥珠单抗＋化疗（联合治疗组）围手术期治疗HER2阳性胃癌/GEJC的2期研究，结果显示，相比对照组（曲妥珠单抗＋化疗），联合治疗组显著提升了pCR率，且安全性可控。亚组分析表明，年龄＜65岁和Lauren分型肠型与更高的pCR率相关，该试验表明，pCR率大幅提升，有望改变患者生存状况，值得进一步开展3期临床试验。 此前，维迪西妥单抗（代号RC48）凭借其在C008研究中优异的疗效和安全性数据获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于HER2过表达晚期胃癌的≥三线治疗，转化研究结果表明，维迪西妥单抗与免疫治疗联用具有协同杀伤肿瘤效应。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报告了维迪西妥单抗联合卡瑞利珠单抗和S-1用于HER2过表达局部晚期胃癌新辅助治疗的疗效与安全性2期临床研究数据，研究共纳入27例患者，其中HER2免疫组织化学（IHC）2＋13例，IHC 3＋14例，三药方案pCR率达30%（6/20），也值得更大样本的确证性研究。 化疗联合放疗：短期有效缩瘤降期，长期生存获益有限 既往CRITICS等研究评估了在围手术期化疗的基础上加入术后放疗的作用。TOPGEAR研究则纳入1B～3C期可切除的胃癌/GEJC患者，首次探究了围手术期治疗中加入术前放化疗（CRT）能否进一步改善预后。研究结果显示，与仅进行围手术期化疗相比，术前CRT显著提高了pCR率，并实现了肿瘤降期，且未增加治疗毒性。然而，术前CRT的加入未带来额外的无进展生存（PFS）时间或OS获益。试验取得阴性结果，值得思考，即围术期CRT主要作用是降低局部复发率，对远处转移的发生并无明显预防作用，近年来亚洲多个研究围术期放化疗的研究均未能获得成功，而目前联合免疫治疗的研究广泛开展，在此基础上联合放疗是否还有可能进一步改善患者结局，值得探究。 围手术期化疗策略的优化 新辅助治疗之后，辅助治疗方案的选择一直是困扰临床医生的问题。围手术期FLOT方案（氟尿嘧啶＋亚叶酸钙＋奥沙利铂＋多西他赛）是目前局部晚期胃癌/GEJC的标准治疗方法，但因不良反应和并发症等原因，许多患者无法完成完整的治疗方案。SPACE-FLOT是一项基于真实世界数据的国际队列研究，探究了新辅助FLOT的病理肿瘤退行分级能否进一步预测辅助FLOT治疗的益处，以指导辅助化疗。结果显示，对于经新辅助治疗实现部分缓解的患者，FLOT辅助治疗可以进一步延长患者的无病生存期和OS。然而对于实现完全缓解和最小病理缓解的患者，是否还需要FLOT辅助治疗，其临床价值还需探索。 局部进展期胃癌围手术期治疗模式的优化一直是研究热点，目前新辅助联合免疫治疗是具有前景的治疗手段，而挑战在于一方面需大样本人群验证和跟踪长期随访结果，另一方面需精准筛选获益人群。免疫治疗的最佳使用时机同样值得思考，理论上，根治性切除术后，TME可能发生显著变化，残留肿瘤负荷过小和周围淋巴结过度清扫都可能会影响T细胞的调动和活化，这也能部分解释新辅助免疫治疗能显著缩瘤降期，却难以带来长期获益。免疫治疗的加入对传统的D2手术也提出了新的挑战，未来可能会更注重精准清扫淋巴结。总而言之，胃癌围手术期治疗挫折与希望同在，最佳治疗模式持续优化，基于肿瘤和微环境特征构建精准分型，针对不同的人群分别做加法或做减法，将进一步提升预后，并改善患者生活质量。 其他靶点精准治疗研究进展 CLDN18.2阳性胃癌治疗 一线治疗：进一步拓宽获益人群 紧密连接蛋白剪接变异体2（Claudin18.2，CLDN18.2）在胃癌、胰腺癌等恶性肿瘤中特异性高表达，在胃癌中的阳性率达40%～80%，“高特异、广覆盖”的特点使其在胃癌众多潜力靶点中脱颖而出，靶向CLDN18.2的单克隆抗体、双特异性抗体、ADC和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）成为研发热点。GLOW研究和SPOTLIGHT研究此前已证明靶向CLDN18.2的单抗佐妥昔单抗联合化疗治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌/GEJC可延长PFS时间和OS时间，已成为一线治疗推荐并在中国获批适应证，但生存期延长的幅度并不令人满意，对于CLDN18.2高表达且PD-L1也高表达的患者，如何选择治疗方案值得关注，而中国卡度尼利单抗一线治疗晚期胃癌带来的OS获益，让目前一线治疗的选择更加丰富。 因此，靶向CLDN18.2联合免疫治疗的策略就引发了关注，Osemitamab（代号TST001）是一种新型的靶向CLDN18.2的单抗，具有较强的抗体依赖细胞毒性，临床前研究表明，其可显著上调胃癌细胞表面PD-L1的表达，促进淋巴细胞向肿瘤内浸润，且联合免疫检查点抑制剂具有协同增效的作用。TranStar102研究是一项在中国开展的多中心、多队列（队列A～H共8个队列）1/2a期研究，旨在评估TST001单药或联合方案在晚期实体瘤中的疗效和安全性，其中队列G探究TST001联合纳武利尤单抗和CAPOX治疗晚期胃癌/GEJC的研究结果表明，联合治疗方案疗效与CLDN18.2表达水平显著相关（无论PD-L1表达水平），高/中表达组、低表达组、其余组（更低或阴性）组的中位PFS时间分别为12.6、8.5、6.7个月，联合治疗未增加患者的安全性风险，最常见的治疗相关不良事件为低白蛋白血症和恶心、呕吐。值得注意的是，Transtar102研究对CLDN18.2阳性的定义为IHC检测中≥10%的肿瘤细胞的膜染色强度≥1＋，约占所有胃癌/GEJC患者的55%，相比GLOW研究和SPOTLIGHT研究的筛选标准更广泛，扩大了潜在的获益人群，目前中国新型CLDN18.2单抗联合PD-1抑制剂和化疗对比目前最佳的PD-1抑制剂联合化疗的3期研究正在进行，值得期待。 后线治疗：CAR-T与ADC有望重塑治疗格局 CT041是一种靶向CLDN18.2蛋白的自体CAR-T细胞药物，北京大学肿瘤医院消化内科研究团队发表的CT041在治疗CLDN18.2阳性消化系统肿瘤Ⅰ期临床试验中期分析结果，开创了消化道肿瘤CAR-T治疗新时代，在≥二线的消化系统肿瘤中ORR达48.6%，在胃癌亚组中高达57.1%。2024年ASCO年会上公布了Ⅰ期研究最终结果。探索性分析结果表明，CT041中CD45RA-CCR7＋T淋巴细胞亚群（通常认为是中央记忆性T细胞）含量与输注CAR-T后在血浆中达到的最高浓度呈正相关。CT041在CLDN18.2阳性晚期胃癌领域的成功，将改写传统抗肿瘤治疗格局，目前随机对照确证性研究已经入组完成，结果令人期待。 SHR-A1904是一款新型靶向CLDN18.2的ADC药物。在2024年ESMO年会上报告了一项SHR-A1904治疗胃癌/GEJC的Ⅰ期临床研究结果，显示在6.0 mg/kg和8.0 mg/kg两种剂量下的ORR分别为55.6%和36.7%，总体人群ORR则为27.6%，显示出初步的抗肿瘤活性。安全性方面，最常见的3级或4级治疗相关不良事件为血液学毒性，未来预防治疗不良反应值得注意。 靶向CLDN18.2的新药与新疗法取得显著进展，但仍存在诸多挑战。在化疗联合免疫治疗成为胃癌一线标准治疗的背景下，针对CLDN18.2阳性患者，如何排兵布阵选择最佳治疗策略，不同临床试验采用不同的CLDN18.2阳性入组标准，检测抗体、平台和检测判读标准存在较大差异，如何做到标准化、规范化患者检测，针对CLDN18.2的靶向疗法研发进展迅猛，根据单抗、双特异性抗体、ADC、CAR-T治疗的疗效特点和不良反应，以及如何选择最佳治疗方式，均是未来临床实践面临的重要问题。 FGFR2b阳性胃癌的治疗：势如破竹，未来可期 研究表明，20%～30%的胃癌患者存在FGFR2b过表达，且与患者的预后不良和治疗耐药有关。FIGHT研究评估了Bemarituzumab这一靶向FGFR2b的单克隆抗体联合mFOLFOX6对比单纯化疗一线治疗HER2阴性及FGFR2b过表达晚期胃癌患者的疗效，结果显示联合治疗组中位PFS时间及中位OS时间有延长趋势。FGFR2b高表达组联合治疗获益更显著，中位OS时间达到24.7个月，突破2年。东亚人群亚组分析显示获益更佳，中位PFS时间和中位OS时间分别达12.9个月和24.7个月，东亚人群FGFR2b高表达组中，联合治疗使得中位OS时间达到30.1个月，刷新了胃癌一线治疗的生存纪录。目前全球多中心3期随机对照研究已入组完成，期待后续研究结果公布，有望进一步丰富胃癌精准靶向治疗方案。 胃癌领域研究进展总结与展望 免疫治疗奠定晚期胃癌一线治疗地位后，继续向围手术期推进，多项研究证实了其近期缩瘤降期效能，但精准筛选人群、改善长期生存获益的探索之路任重道远。 在HER2阳性晚期胃癌领域，以KEYNOTE-811为代表的一线“靶-免-化”治疗模式给PD-L1 CPS≥1的患者带来变革之光，实现里程碑式的突破，而在CPS＜1的患者中，免疫治疗的加入需要谨慎。新型靶向HER2 ADC药物从后线稳步向前推进，整体重塑胃癌治疗格局，且其扩大了治疗获益人群，有望改写传统的HER2状态分类定义。 HER2阴性胃癌领域，双免与双特异性抗体疗法崭露头角，拓宽了免疫治疗获益人群，COMPASSION-15和SHR-1701临床试验的成功，让我们看到了精准调控TME，联合靶向TME内其他的免疫抑制信号/细胞亚群，有可能进一步提升疗效，特别是针对PD-L1 CPS低表达的人群。 此外，针对CLDN18.2、FGFR2b等靶点的精准治疗进展进一步丰富了治疗方案选择。 未来，这些药物如何与既有疗法，特别是免疫治疗的联用，如何优化治疗策略，最大程度地提升疗效，将成为研究热点。而这些问题的解答，将依赖于对患者肿瘤生物学和免疫学状态的全面评估和精准解析，以及前瞻性临床研究的设计和验证。胃癌治疗领域繁花初现，相信在不远的未来，精准检测和精准治疗之路更将硕果累累。 撰稿丨北京大学肿瘤医院  彭浩欣，王雅坤，陈杨，谢意，谢通，彭智，张小田，沈琳 整理丨中国医学论坛报  桂晶晶 领航专家 沈琳 教授 北京大学肿瘤医院 主任医师、教授、博士生导师 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床试验病区主任 北京学者 北京市突出贡献专家 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员 中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员 中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员 中国女医师协会临床肿瘤专业委员会主任委员 《肿瘤综合治疗电子杂志》主编 相关阅读 优化现有方案PFS延长约3个月，疾病控制率85%！《柳叶刀》子刊：或为晚期胃癌患者带来新选择 无进展生存期翻倍！中肿徐瑞华团队：这种策略改善胃癌多个临床结局 根除幽门螺杆菌，远离胃癌！北肿李文庆团队：高遗传风险人群患癌风险降低55%！ 无进展生存近乎翻倍！治疗晚期胃癌，这一策略带来多个生存获益 | ASCO速递 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 分享，点赞，在看，传递医学新知

点击蓝字 关注我们 年度盘点 微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 编 者 按 近年来，随着研究的深入，胃癌分子机制的探究逐渐由组织学分型过渡到分子分型，不同生物标志物对晚期胃癌的一线及后续治疗格局产生深远的影响。值此岁末之际，《肿瘤瞭望消化时讯》荣幸地邀请了西安交通大学第一附属医院的锁爱莉教授对2024年度晚期胃癌靶向治疗领域的热点与最新进展进行回顾与总结，回顾往昔，放眼未来，为晚期胃癌治疗的发展建言献策。 锁爱莉 教授 西安交通大学第一附属医院肿瘤内科副主任 主任医师，教授，博士生导师 美国Emory大学访问学者  中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会常委 中国抗癌协会肿瘤胃病学专委会常委 中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病专委会委员 陕西省抗癌协会化疗专委会青委主任委员 陕西省抗癌协会老年肿瘤外科专委会副主任委员 陕西省抗癌协会安宁疗护专委会副主任委员 主持国科金面上项目2项，一作/通讯作者SCI论文20余篇，IF>10的10余篇，授权国家发明专利3项 晚期胃癌一线治疗 随着研究的深入，胃癌分子机制的探究逐渐由组织学分型 (Lauren分型和WHO分型)过渡到分子分型 (TCGA和ACRG分型) 。癌症基因组图谱(TCGA)基于分子差异，提出将GC分为4组亚型：EB病毒阳性(EBV)、微卫星不稳定(MSI)、基因组稳定(GS)和染色体不稳定(CIN)。CIN亚型的分子特征包括TP53突变、RTK突变（EGFR、ERBB2、ERBB3、FGFR、JAK2、MET）、KRAS/NRAS、VEGFA等。胃癌分子特征为靶向治疗提供潜在靶点，目前HER2靶点已建立标准治疗，新型药物正在探索；而针对CLDN18.2、FGFR等的靶向治疗正在探索进军HER2阴性领域。 HER2——首个用于指导mG/GEJ患者临床决策的生物标志物 不同研究中胃癌患者HER2过表达/扩增率存在差异，处于13%～22%不等的水平，既往两项大型多中心研究数据显示，中国胃癌患者的HER2阳性率为12%~13%。ToGA研究中，曲妥珠单抗+化疗开启了胃癌一线抗HER2治疗时代。随后，HER2靶向治疗开始了崎岖的探索之路，经历了拉帕替尼+化疗的3期TRIO-013/LOGIC 研究、帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的3期 JACOB 等一系列失败研究。随着免疫治疗时代的到来，KEYNOTE-811 研究中的帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗重塑了晚期胃癌HER2阳性一线治疗。KEYNOTE-811 最终分析表明：ITT （OS：20 vs.16.8个月）和 PD-L1 CPS≥1 人群显著获益（OS：20.1 vs.15.7个月），结果支持该方案作为不可切除/转移性 HER2+ G/GEJ 合并 PD-L1 CPS≥1 患者的一线标准治疗。 Zanidatamab (ZW25) 是一种人源化、双特异性抗体，正在开发用于治疗 HER2-表达的癌症，包括HER2阳性GC/GEJC。ZW25+替雷利珠单抗+CAPOX 一线治疗的Ⅰb/Ⅱ期研究初步结果表明其良好的疗效和安全性。截至2022年11月22日，中位研究随访期18.2个月(范围：2.1～30.9)后，共有13例患者(39.4%)仍在接受治疗，DOR为22.8个月，中位PFS 16.7个月。 DESTINY-Gastric03 (DG-03)是一项Ⅰb/2期研究，意在探索T-Dxd单药或连用化疗/免疫治疗HER2+晚期/转移性食管、胃或胃食管交界处腺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性以及初步抗肿瘤活性。DESTINY-Gastric03 研究第 2 部分（剂量扩展）评估了 T-DXd 单药或与氟嘧啶和/或帕博利珠单抗联合用于 HER2+（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+）GC/GEJA 的一线治疗。DG-03研究结果表明，一线 T-DXd与氟尿嘧啶和/或帕博利珠单抗联合治疗疗效良好。 CLDN18.2——已被确证的胃癌新兴靶点 Claudin是一个由27种不同蛋白质组成的家族，是紧密连接的主要结构组分，可存在于全身各部位。Claudin18.2 (CLDN18.2）是Claudin18的一种亚型，在各种类型癌症中广泛表达，包括胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌。2023~2024 ASCO GI/ASCO/ESMO公布了多种CLDN18.2靶向疗法的初步结果。2024年，日本、英国、欧盟、韩国、美国FDA 先后批准VYLOY (zolbetuximab) 与化疗联用一线治疗HER2阴性、CLDN18.2阳性的局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌。 2018年，安斯泰来开展zolbetuximab两项Ⅲ期临床研究——SPOTLIGHT和 GLOW，两项研究中，4507 例患者有有效的 CLDN18.2 IHC 结果1730 (38.4%) 显示 CLDN18.2 高表达；在 3705 例 HER2 阴性且具有有效 CLDN18.2 IHC 结果的患者中，1568 例 (42.3%) 显示 CLDN18.2 高表达。研究表明，Zolbetuximab联合化疗可显著降低疾病进展和死亡风险，恶心和呕吐是Zolbetuximab组最常见的TEAEs，最常见于第1个周期，且在随后的治疗周期中减少。基于这两项结果，Zolbetuximab成为全球首个且目前唯一获批的CLDN18.2靶向药物。最新ESMO胃癌在线指南也新增 CLDN18.2 作为HER2阴性患者一线治疗分层，推荐 zolbetuximab 联合化疗。此外，Zolbetuximab联合mFOLFOX6和纳武利尤单抗治疗CLDN18.2+、HER2- mG/GEJ患者的Ⅱ期试验正在开展，其他CLDN18.2靶向药在晚期GC/GEJC 一线治疗中的探索目前主要为单抗类（图1）。 图1.CLDN18.2 靶向治疗在研药物 FGFR2b——一种新兴生物标志物以识别mG/GEJ亚组人群 FGFR2是跨膜酪氨酸激酶受体的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族的成员，调节细胞存活、分化和增殖；FGFR2的基因组畸变包括扩增、点突变和致癌融合，已在各种类型的癌症(包括胃癌)中被发现。大型队列研究纳入493例GC患者，发现FGFR2过表达率为21.9%～32.1%。 Bemarituzumab是一种人源化IgG1单克隆抗体，可选择性与 FGFR2b 结合，抑制FGFR2b信号通路并介导ADCC。全球、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期试验FIGHT研究评估了Bemarituzumab + mFOLFOX6 一线治疗 FGFR2b+G/GEJ腺癌的疗效和安全性。ITT人群显示：Bemarituzumab组mOS延长了5.7个月（19.2个月 vs. 13.5个月，HR 0.77）；FGFR2b+（IHC 2+/3+, ≥10%）的患者显示出更好的生存获益：mPFS HR 0.43；mOS HR 0.52。FGFR2b ≥ 10% 人群ORR达56.5%，且安全性可控。角膜 TEAEs 是 bemarituzumab-mFOLFOX6 组停止治疗的主要原因。≥2 级角膜事件的中位发病时间比任何级别的角膜事件的发病时间长（23.7 周 vs. 16.9 周），这表明在未来的研究中可能有机会通过预防措施及早识别和积极管理 AEs。 中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展的一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的 3 期FORTITUDE-101研究旨在评估比较 bemarituzumab 联合化疗与安慰剂联合化疗在≥10%的肿瘤细胞FGFR2b 表达阳性的晚期胃或 GEJ腺癌且既往未接受过针对不可切除或转移性疾病治疗的受试者中的有效性和安全性。期待相关数据的公布，为晚期胃癌一线治疗提供新的治疗武器。 DKK1——具备治疗潜力的Wnt/β-catenin双向调控靶点 DKK1在多种肿瘤中高度表达，它通过激活Akt信号通路，可以上调VEGFR2的表达，从而促进血管增生，为肿瘤的生存和增殖提供养分。另一方面，它通过调节Wnt信号通路，增强髓源性抑制细胞(MDSC)的免疫抑制能力。在胃癌/胃食管结合部癌中，DKK1的表达与不良预后、免疫抑制性免疫微环境、以及化疗抵抗相关。 Ⅱ期DisTinGuish研究评估DKN-01+替雷利珠单抗+化疗一线治疗晚期HER2- G/GEJ的疗效和安全性。研究发现，DKN-01+TIS+CAPOX 治疗组耐受性良好，毒性可控，大多数(76%)与DKN-01相关不良事件都是低等级。在2年随访中，与CheckMate-649的历史对照相比， 无论是在全人群和PD-L1低表达亚组中，DKN-01+TIS+CAPOX治疗晚期GEA的中位PFS和中位OS均有获益。DKN-01 + tislelizumab + CAPOX在 mlTT人群 (73%) 和PD-L1低表达组(86%)中显示出积极的ORR。TIS联合CAPOX/mFOLFOX6在一线GEA的Ⅱ期随机对照研究 (Part C) 正在进行中 (NCT04363801)。 二线治疗 HER2 DESTINY-Gastric01是一项在日本及韩国开展的随机、II期、多中心、开放标签研究(NCT03329690)，旨在评估德曲妥珠单抗(T-DXd；DS-8201)对比化疗用于至少经两种治疗进展的HER2阳性晚期胃癌患者的疗效和安全性。研究发现，T-DXd 治疗≥3线HER2阳性胃癌，疗效显著优于化疗（OS：12.5 vs 8.9个月；HR 0.60）。2021年1月FDA批准德曲妥珠单抗用于既往经曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性G/GE腺癌患者。另外，基于DESTINY-Gastric06 (中国桥接单臂) 研究，德曲妥珠单抗已在中国获批用于胃癌三线及以上治疗的适应证。一项在西方(比利时，英国，意大利，西班牙，美国) HER2阳性G/GEJ癌患者中进行的开放标签、多中心、Ⅱ期研究DESTINY-Gastric02进一步确证 T-DXd 治疗2线HER2阳性胃癌，同样显示出良好疗效。德曲妥珠单抗二线治疗显示了有临床意义的持久缓解，中位OS达12.1个月；安全性特征与德曲妥珠单抗既往报道的安全性基本一致。 ARX788单药治疗HER2阳性晚期胃癌的多中心、剂量扩展Ⅰ期研究发现，患者的ORR为37.9%。ARX788单药 vs. 伊立替康/多西他赛二线治疗的Ⅱ/Ⅲ期ACE-Gastric-02研究正在进行当中。总之，HER2-ADC已改写后线HER2阳性晚期胃癌的治疗格局，并不断向前线推进，且与其他新型药物进行联合应用。 CLDN18.2 CMG901是一种靶向CLDN18.2的ADC，CMG901治疗经治晚期G/GEJC患者的Ⅰ期试验表明，CMG901（AZD0901）在接受过治疗的CLDN18.2高表达 G/GEJ 癌症患者中表现出良好的临床疗效，2.2 mg/kg组确认的ORR为48%；mPFS为4.8个月；mOS为11.8个月。CMG901总体耐受性良好，且安全性可控。 IBI389是一种抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合物中的CD3分子和肿瘤细胞膜上的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触的形成。一项Ⅰ 期剂量递增和扩展研究评估了IBI38在实体瘤和胃癌或胃食管肿瘤患者中的安全性和初步疗效结果，研究表明IBI389在晚期实体瘤患者中显示出可控的安全性，未出现DLT，即使为600 μg/kg时安全性也可管理。IBI389≥10 μg/kg对CLDN18.2表达的G/GEJC患者显示出有希望的疗效，在26例CLDN18.2 2+/3+ ≥10%的患者中，ORR为30.8%，DCR为73.1%，中位PFS为3.5个月，评估IBI389单药或联合治疗晚期实体瘤患者的研究正在进行中。 satri-cel（CT041）是一种针对CLDN18.2 的自体嵌合抗原受体（CAR） T 细胞，CT041-CG4006 (NCT03874897) 试验评估了satri-cel对CLDN18.2阳性晚期胃肠肿瘤患者的安全性和有效性。该试验中期结果已于2022年6月报告，此次报告其最终结果。在接受satri-cel单药治疗的GC/GEJ癌患者（n=59）中，51例具有靶病灶：ORR为54.9%（28/51），DCR为96.1%（49/51），mDOR为6.4个月，mPFS为5.8个月，mOS为9.0个月。长期随访表明，satri-cel对接受过治疗的CLDN18.2阳性晚期胃肠肿瘤（尤其是GC/GEJ癌）患者显示出非常有前景的疗效和可控的安全性，与传统的抗肿瘤方法相比，它可能极大地影响现有的治疗格局并推动更广泛的创新研究。不同的组合策略、一线和围手术期应用以及疗效分子生物标志物，值得未来探索。多种靶向CLDN18.2疗法，例如ADC、双抗、CAR-T在后线治疗中的疗效都在进行下一步探索。 VEGFR TKI FRUTIGA是首个评估小分子VEGFR TKI呋喹替尼联合化疗2线治疗G/GEJ腺癌患者的疗效和安全性的随机Ⅲ期研究。FRUTIGA研究的主要结果已在2024年2月的ASCO全体会议系列会议上公布。与PBO+PTX组相比，F+PTX组显著提高mPFS（5.6个月 vs. 2.7个月；HR 0.57；P<0.0001）、ORR（42.5% vs. 22.4%，P<0.0001）和DCR（77.2% vs. 56.3%，P<0.0001）。F+PTX显示出OS获益的趋势（mOS 9.6个月 vs. 8.4个月；HR 0.96，P=0.6064）；且F+PTX耐受性良好，安全性与预期一致。FRUTIGA研究的探索性分析发现，呋喹替尼对伴有淋巴结转移的非弥漫性G/GEJ腺癌患者表现出优异的疗效。 小结 HER2、dMMR、PD-L1、CLDN18.2四个关键靶点的检测有助于帮助患者选择合适的靶免治疗药物，开启晚期胃癌靶向精准治疗的新格局。而DKK-1初现疗效，或成为未来的潜在候选靶点。 CLDN18.2是目前已被确证的新兴靶点，其较高的阳性率表明1/3以上的胃癌患者将有可能从zolbetuximab的治疗中获益；CLDN18.2靶向治疗的临床研究囊括了几乎所有主流技术路线，且显示出有前景的初步结果。尤其是中国研究者已成为Claudin18.2靶向治疗研发领域的“领跑者”。 已确立靶点的新型药物、新的联合治疗方案，和FGFR2b等新兴靶点的药物临床试验也在积极开展中。 如何科学进行选择靶向治疗，使疗效最大化或是未来研究的重要方向。 （来源：肿瘤瞭望消化时讯） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。