两个世纪开拓史：TKI、CAR-T……血癌创新疗法走向何方？

2022-09-28

免疫疗法细胞疗法抗体基因疗法仿制药

我国的恶性肿瘤发病和死亡数总体呈上升趋势，每年新发癌症病例约350万人，因癌症死亡约250万人。其中，血癌以其好发于青壮年及儿童人群，其发病快、变化快的特点，成为了癌症中的“高速”杀手。乐观的是，血癌虽然死亡率高，但治愈率也很高。近十年来，免疫治疗和分子靶向药物等新药，越来越多地应用于淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤的治疗，并且都取得了非常好的效果。正值九月国际血癌宣传月，为了让更多的人关注、了解血癌，以便及早发现并提高治疗的成功机会，本篇文章横跨两个世纪回顾血癌发现历史，聚焦当下治疗进展布局。1什么是血癌？在过去的两个世纪中，研究人员确定了100多种不同类型的血癌，根据它们影响的血细胞类型，血液恶性肿瘤分为三种主要类型白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。白血病是由癌性白细胞或功能不正常的白细胞异常扩增引起的。尽管对类似于白血病的疾病的早期描述可以追溯至古希腊，但直到1832年，世界范围内才出现对血癌的第一个官方描述。当时，英国病理学家和预防医学先驱Thomas Hodgkin使用有争议的微生物学概念，来识别血癌和淋巴系统异常。在伦敦Guy's医院病理学博物馆工作期间，Hodgkin研究了几个保存完好的受疾病影响的人体器官标本。他注意到淋巴结和脾脏中的一种模式表明疾病的出现，并在一篇题为“关于吸收腺和脾脏的一些病态外观”的论文中发表了他的发现。令人遗憾，Hodgkin的论文并没有引起当时人们的注意。不过现在，随着科学进步，白血病被分为许多亚组。第一级区分为急性和慢性，包括急性髓性白血病（AML）、急性淋巴细胞性白血病（ALL）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、慢性髓性白血病（CML）。但也可以根据受影响的功能进行划分细胞类型，例如幼淋巴细胞白血病（PLL）、大颗粒淋巴细胞（LGL）、毛细胞白血病（HCL）和骨髓增生异常综合征（MDS）。一些白血病仅影响成人，而ALL和AML也可以影响儿童，是儿童和青少年中最常见的癌症类型。第二种血液恶性肿瘤是淋巴瘤，通过导致异常淋巴细胞的不受控制的产生来影响免疫系统。它包括两大类，分别是霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。在HL病例中，经典型HL占所有病例的90%以上。尽管如此，也存在其他几种形式的HL：结节性硬化HL、混合细胞型HL、富含淋巴细胞的HL和淋巴细胞耗竭的HL。NHL是更常见的淋巴瘤形式，分为B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤。1844年，著名英国外科医生Samuel Solly报告了第一例有据可查的多发性骨髓瘤（MM）病例。患者的尸检显示骨髓异常，他在骨髓的组织学检查中，发现了一种由有核细胞组成的红色明胶状物质，有些是平均血细胞大小的两倍的情况非常吻合。MM可分为两类：超二倍体（HMM）和非超二倍体/亚二倍体。在HMM的情况下，癌性骨髓瘤细胞的染色体比正常细胞多。它通常是攻击性较低的MM类型。非超二倍体骨髓瘤细胞的染色体较少，这是该疾病更具侵袭性的形式。骨髓瘤还可以分为更细微的组，例如轻链骨髓瘤，其中患者只能合成免疫球蛋白轻链、非分泌性骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤，以及免疫球蛋白D（IgD）骨髓瘤和免疫球蛋白E的散发形式。到1840年代，组织学（微观解剖学研究）已成为科学界公认的学科。根据法国解剖学家和外科医生Alfred Armand Louis Marie Velpeau于1847年对白血病的早期描述，“现代病理学之父”Rudolf Virchow和英国医生John Hughes Bennett独立观察到患者白细胞异常增加。Virchow是第一个提出癌症源于正常细胞变化的人。至关重要的是，他观察到某些肿瘤与炎症之间存在联系，并指出肿瘤组织通常被免疫系统的白细胞覆盖。这个发现，为现代医学研究奠定了良好基础。2现代医学在血癌中的转化11907年，免疫疗法成灵丹妙药在1900年代初期，研究人员发现了几种类型的血癌存在。然而，当时还没有有效的治疗方法。在此期间，诺贝尔奖获得者德国科学家Ehrlich提出了他的关于与细胞受体特异性结合的分子的“锁钥假说”。进一步的研究，使Ehrlich发展了他的侧链理论，即白细胞产生的抗体充当细胞膜上的受体。由于他的贡献，Ehrlich于1908年与“先天免疫之父”Metschnikow一起获得了免疫学领域的诺贝尔医学奖，其吞噬作用的发现奠定了细胞介导免疫的基础。21942年，化疗从战壕转移到临床治疗第一次世界大战后，医学研究人员注意到战场化学武器的芥子气也可以破坏淋巴组织。早期的实验还表明，局部施用氮芥可使小鼠的肿瘤缩小。对芥子气的医学潜力的研究一直停滞不前，直到1942年，耶鲁大学的两位助理教授LouisS Goodman和Alfred Gilman开始研究氮芥子气对淋巴瘤的影响。尽管临床试验证明化学物质可用于治疗癌症，但直到1946年，该研究的结果仍然是严密保密的军事机密。31956年，骨髓移植经过风雨终见彩虹在血癌研究和治疗的里程碑式成就中，EDonnall Thomas于1956年进行了第一次成功的骨髓移植。该手术涉及在同卵双胞胎之间移植骨髓，并将健康双胞胎的组织提供给患有白血病的另一个。但由于未经过受体抗原免疫耐受而发动攻击，对受体造成多脏器损伤引起死亡，导致移植失败。1968年，在明尼苏达大学进行了第一次使用匹配供体的骨髓移植手术。使用血液测试，Robert Good确定该患者是一名患有严重免疫缺陷的患者，并与与他9岁的妹妹白细胞抗原成功匹配。这种开创性的供体选择方法为未来的骨髓移植铺平了道路。41980年，脐带血移植的出现20世纪80年代后期出现了另一个血液干细胞来源——脐带血干细胞。出生后在脐带和胎盘内发现的剩余血液中含有丰富的造血干细胞。这种干细胞可以冷冻多年，并在需要时快速取用。1989年，全球骨髓捐献者计划启动，并将其血型与患者进行匹配。52001年，FDA为血癌革命大开绿灯跨过千禧年，伊马替尼（格列卫）横空出世，这是一种被称为“神奇子弹”的第一代酪氨酸激酶抑制剂，旨在专门针对BCR-ABL酪氨酸激酶。这款药由生化学家Nicholasc Lyndon开发十多年，于2001年获得FDA的批准。从那时起，它改变了慢性粒细胞白血病和NHL的治疗方法。下一个血癌治疗突破是在2002年，当时靶向CD20阳性B细胞的单克隆抗体Rituximab被批准作为老年DLBCL患者化疗的伴随治疗。Rituximab最早于1997年，被美国FDA批准上市，用于癌症治疗，其商品名为美罗华。2000年进入中国，这是第一个靶向治疗癌症的单克隆抗体。该患者组的生存率提高在所有年龄的患者中得到证实，利妥昔单抗/化疗成为该淋巴瘤类型的标准治疗方法。同年，Zevalin的获批标志着淋巴瘤治疗的又一成功。Zevalin是一种抗CD20的单克隆抗体，与放射性物质偶联，因此仅选择性杀死CD20阳性B细胞。62002年，CAR-T疗法的出现在整个90年代，James Allison带头研究T细胞工程，这是一种革命性技术，为CAR-T细胞疗法奠定了基础。Allison对T细胞在癌症治疗中的功能和应用的研究，极大地拓宽了行业对免疫系统的科学认识。然而，第一代CART细胞在临床上被证明是无效的。直到2002年，纪念斯隆凯特琳癌症中心的科学家MichelSadelain、Renier Brentjens和Isabelle Rivière选择通过使用CAR对T细胞进行基因工程来突破研究的界限，该技术才取得了成功的结果，并为2011年首次成功治疗急性淋巴细胞白血病患者铺平了道路。72012年，“10万基因组学计划”启动几个世纪以来，揭开人类基因组的秘密一直吸引着研究人员。然而，分析基因组和长期临床数据所需的技术是一个相对较新的发展。随着2012年“10万基因组学计划”的启动，一个国际研究小组研究了基因在健康和疾病中的作用。研究人员首次证明，全基因组测序可用于发现罕见疾病。“10万基因组学计划”还引发了新一波研究，探索在不将其切割成片段的情况下对长链个体DNA进行测序的临床潜力。通过这项技术，希望研究人员能够获得以前无法获得的癌症洞察力，为患者揭示更准确的诊断和治疗途径。3血癌赛道的创新走向1CAR-T自2017年首个CAR-T产品问世以来，全球市场规模在几年间取得了较快增长，2017-2021复合年均增长率高达165%。CAR-T布局适应症广泛，通过生产工艺与成本不断优化，免疫细胞疗法技术更迭等降本增效的手段，可以预见未来细胞治疗行业在血癌治疗领域前景广阔。鉴于已证实CAR-T疗法在治疗各种血液恶性肿瘤方面的疗效，全球CAR-T市场一直在迅速扩大。按销售价值计，全球CAR-T市场规模已从2017年的0.1亿美元增长到2019年的7亿美元，预计全球CAR-T细胞疗法市场的销售价值达至2024年的66亿美元。目前，FDA共批准6款CAR-T药物，国内获批两款。根据Frost&Sullivan预测，2021年国内CAR-T疗法的市场规模约为2亿元，未来在癌症患者增加、政策优惠、患者负担能力提高的推动下，2030年将增至289亿元。可以预见，未来几年内将是中国CAR-T疗法加速发展的关键时期。巨大的增量市场，也吸引着科济药业、药明巨诺、复星凯特、驯鹿生物、传奇生物、亘喜生物等拥有CAR-T技术先进平台和差异性竞争优势等企业纷纷布局。2靶向CD38目前，以CD38为靶点的药物，在癌症领域的开发主要针对MM患者。全球首款CD38单抗是由强生/Genmab开发的Darzalex（达雷妥尤单抗），于2015年11月首次获得FDA批准。根据2022年新修订的《中国多发性骨髓瘤诊治指南》，针对不适合移植患者的患者，该指南一线治疗方案中首次纳入了达雷妥尤单抗+VMP（马法兰+醋酸泼尼松+硼替佐米）或达雷妥尤单抗+Rd（来那度胺+地塞米松）的联用方案。针对适合移植患者的患者一线治疗方案，包括了Vd（硼替佐米+地塞米松）和Rd（来那度胺+地塞米松）在内的联合化疗方案。继强生达雷妥尤单抗之后，赛诺菲开发的全球第2款CD38抗体药物伊沙妥昔单抗的实力也同样不容小觑。2020年3月，FDA批准伊沙妥昔单抗联合泊马度胺和地塞米松三线治疗MM，试验显示该疗法中位PFS达11.53月，显著优于泊马度胺/地塞米松组的6.47月。2021年3月，FDA批准伊莎妥昔单抗联合卡非佐米和地塞米松治疗既往接受过一线到三线治疗的r/r MM成人患者，试验结果表明，联用方案显著提升了治疗的疗效，总ORR达86.6%，CR达39.7%。国内企业也不示弱。2017年11月，天境生物从MorphoSys获得了CD38单抗菲泽妥单抗 CD38单抗菲泽妥单抗（TJ202/MOR202）在我国的独家开发和商业化权益；尚健生物的SG301则是首个由本土药企自主研发的CD38单抗；还有友芝友生物，布局了CD3与CD38双抗赛道。3靶向CD20作为一种作用于B细胞表面CD20分子的人鼠嵌合单克隆抗体，CD20单抗多用于治疗NHL和CLL。目前，FDA批准上市的CD20靶点抗体类药物共有6个。其中第一代抗CD20单抗美罗华（利妥昔单抗）CD20单抗美罗华（利妥昔单抗）获得较大的市场占有率，在2019年的销售额接近70亿美元。后于2002年进入中国市场。期间，还引起了一阵利妥昔单抗仿制药热潮，代表企业有复宏汉霖和信达生物。科学家现已研制出三代CD20单抗，如奥法木单抗、奥比妥珠单抗、奥瑞珠单抗也分别在2009、2013、2017年上市，用于治疗白血病和MM。但令人遗憾的是，对比一代利妥昔单抗，其疗效都有待提高。据米内网数据不完全统计，有19个在研CD20产品正在国内开展临床试验。其中，天广实的MIL62，拟开发用于视神经脊髓炎谱系疾病、难治的滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的两项适应症已进入III期临床。海正药业的泽贝妥单抗属于重组人-鼠嵌合抗CD20单抗，用于初治的CD20阳性弥漫性大B淋巴瘤 CD20阳性弥漫性大B淋巴瘤；而另一项拟用于原发免疫性血小板减少症的研究已进入II期临床。4其他还有CD39、CD73等也是大热靶点，吸引众多企业纷纷布局。（图片来源于招商证券）在今年EHA会议（欧洲血液学协会）中，国内外众多专业人士也在EHA会议上分享了大量AML领域最前沿的研究进展、突破性临床数据及创新理念，由基因突变检测衍生的ELN危险分层细化和BCL-2抑制剂、IDH1/2抑制剂、FLT3抑制剂等靶向治疗探索也受到了格外关注。以恶化程度最快、死亡率最高的AML为例，会议报告发现，EZH2抑制剂能与维奈克拉协同增强AML细胞的PIK3IP I表达，诱导AML细胞增殖停滞和凋亡，这一结果或可指导开展后续体内临床研究，未来进一步在AML患者中进行新型联合用药方案的临床试验。此外，多位学者也报道了双靶点CAR-T、CD7敲除CAR-T、PD-1抗体新型联合用药方案等最新的研究成果。参考资料：1.Ahistoryofbloodcancertreatment；Pharmaphorum2.CD38靶点群雄逐鹿！武田原研新药剑指强生、赛诺菲？；免疫时间3.EHA2022CongressAbstractBook.pdf4.BloodCancersOverview–History，AdvancementsandChallenges；Audubon5.华安证券CAR-T行业深度报告（技术篇）：市场潜力巨大，CAR-T领域百家争鸣6.招商证券(香港)天境生物（IMAB）：2022年投资者研发日活动