Ibritumomab Tiuxetan

作者｜文心 第二代放射性药物在肿瘤学领域的商业成功重新点燃了人们对这种治疗模式的兴趣，引起该领域公司的交易激增，风险融资增加。鉴于这一新兴的行业兴趣，Brianne Sullivan等人在Nature发文“The radiopharmaceutical renaissance: radiating hope in cancer therapy”。据此，本文评估了过去5年放射性药物领域的交易和投资格局，涵盖了治疗、诊断和诊断加治疗药物。   01  一代核药历经曲折，二代核药终获成功！系统放射性药物作为癌症的治疗方法首次应用于20世纪40年代，当时医生使用放射性碘治疗甲状腺癌症。鉴于早期放射治疗缺乏效力，以及由于缺乏特异性而产生的副作用，后来的药物经过发展，由科学家通过将放射性同位素与靶向部分（如肿瘤特异性小分子、肽或抗体）连接起来，开发出了更安全、更有效的药物。商业上可用的抗体放射治疗药物的出现始于本世纪初，2002年和2003年分别批准了Zevalin（ibritumomab tiuxetan；现在由Acrotech Biopharma销售）和Bexxar（tositumomab and iodine-131 [I-131] tositumomab；由葛兰素史克公司开发）用于治疗非霍奇金淋巴瘤。尽管疗效显著，医生热情高涨，但几个关键挑战——包括生产和处理所需的专用设施、设备和专业知识——限制了它们的商业成功。Zevalin和Bexxar在上市后的十多年里销量一直很低，导致Zevalin的所有权多次变更，Bexxar被从市场上撤下。而第二代放射性药物Xofigo（radium-223 [Ra-223] dichloride；拜耳，2013年批准）、Luthathera（lutetium-177 [Lu-177] dotatate；Advanced Accelerator Applications，2018年批准）和Pluvicto（lutetium-177 [Lu-177] vipivotide tetraxetan；诺华，2022年批准）已在商业上取得成功。XofigoXofigo是唯一批准的α粒子靶向疗法，该药是一款可发射α粒子的放射活性治疗药物。来自关键III期ALSYMPCA研究的数据证实：在治疗伴症状性骨转移且无已知内脏转移的转移性去势抵抗性前列腺癌患者时，与安慰剂相比，Xofigo可提供三重获益：显著延长生存期、推迟首次症状性骨骼事件（SSE）的发生时间、改善生活质量。此外，Xofigo还具有良好的安全性。LuthatheraLuthathera是一种放射性配体疗法，该药物去年9月25日III期NETTER-2试验达到了主要终点。与单独使用大剂量长效奥曲肽相比，Lutathera联合长效奥曲肽一线治疗新诊断为体泌素受体阳性、2级和3级晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）患者的无进展生存期（PFS）实现明显改善。PluvictoPluvicto被批准用于治疗转移性去势耐受性前列腺癌症，它已经步入了成为重磅药物的行列，据诺华公司报告，2023年，pluvicto销售额9.8亿美元，同比增长高达261%。与现有的治疗相比，疗效的提高，包括放射肿瘤学家在内的肿瘤学实践的发展，以及稳定性和安全性提高的放射性同位素的使用，都为该领域注入了活力。  02  “诊疗一体化”是核药发展的大趋势此外，放射性药物的使用范围逐渐从治疗领域扩展到诊断领域。含有放射性成分的诊断剂在特定器官、组织或细胞中积聚，能够检测异常或功能变化，长期以来一直用于评估肿瘤、神经系统疾病、炎症性疾病和感染。最近，诊断治疗放射性药物的开发得到了大力推动，这种药物结合了诊断和治疗特性，支持“发现即治疗”的方法。诊断成分用于可视化和评估疾病或病症，然后使用相同或互补的放射性药物用于治疗目的。以个性化方式将诊断和治疗相结合的能力，为改善患者预后、优化治疗策略和推进精准医学方法带来了巨大的希望。  03  过去5年，核药共交易86笔在过去5年里，放射性药物领域共进行了86笔战略交易，其中大多数是合作/共同开发（n=26）和基于授权（n=26）的协议。2018年至2021年，交易格局相对稳定。然而，在2022年，交易数量比2021年增加了近两倍（分别为n=25和n=9；图1a）。值得注意的是，在临床前阶段（n=20）达成的交易数量最多，主要是由具有现有核医学能力和专业知识的公司（如Fusion Pharmaceuticals和Novartis）推动的，这些公司寻求扩大其放射性药物管线。许多交易也发生在2期临床阶段（n=18）；主要涉及基于授权和收购的诊断放射性药物交易（图1a）。 图注：2018-2023年放射性药物领域生物制药公司的交易分布。a，每年按阶段划分的交易数量。该领域的活跃整合者包括大型全球生物制药公司（如诺华和拜耳）和专门的核医学公司（如Fusion Pharmaceuticals和Curium Pharma），交易活动涉及诊断、治疗和治疗加治疗药物。诊断放射性药物在该领域的交易总数中占据相当大的比例（约41%），其次是诊断治疗药物（约32%）和治疗药物（约27%；图1b）。肿瘤学在诊断治疗药物交易领域占据主导地位（分别占交易的93%和100%）；诊断领域的大部分交易在神经学领域（54%），其次是肿瘤学（31%）。 图注：2018-2023年放射性药物领域生物制药公司的交易分布。b，每种形式的按适应症划分的交易数量。数据来源：Cortellis。*截至2023年10月3日。在分析期间，有17笔交易在宣布时披露了财务条款（约20%）。在所有开发阶段和模式中，商业交易的平均潜在总价值为8.34亿美元（前期2.84亿美元，里程碑5.5亿美元）（图2a）。与诊断资产的平均总交易价值（3900万美元；n=4）相比，诊断治疗（n=4）和治疗（n=9）资产的潜在交易价值分别高达7.29亿美元和10.26亿美元。诊断治疗资产的平均前期交易价值是治疗资产的2倍，这可能是由于前者的临床和监管风险较低。 图注：2018-2023年放射性药物领域生物制药公司的交易价值。a按方式分类的交易价值。在考虑资产到期时的交易价值时，随着技术在临床阶段的进展，临床阶段资产的价值不断增加，尽管与早期临床资产相比，发现阶段交易的总交易价值更高（图2b）。在发现阶段达成的交易中，大部分（97%）的价值在于里程碑付款，反映了这些基于合作的交易在放射性药物疗法的发现、开发和商业化方面的高风险、高回报性质。 图注：2018-2023年放射性药物领域生物制药公司的交易价值。b，按阶段分类的交易价值。数据来源：Cortellis。*截至2023年10月3日。商业阶段的交易主要是并购——收购近期获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的公司。值得注意的是，诺华公司在2018年支付了39亿美元的预付款，收购了Advanced Accelerator Applications公司，紧随其后的是FDA批准该公司的神经内分泌肿瘤（NET）诊断产品Netspot（镓[ga-68] dotatate试剂盒），几乎与FDA批准诺华的治疗性产品Lutathera的时间相吻合。  04  核药公司融资数量稳步增加，集中于肿瘤领域自2018年以来，放射性药物领域发生的融资数量（n=54）一直在稳步增加，主要集中在癌症适应症（n=45；图3）。最活跃的融资集中在诊断加治疗（50%），其次是治疗（34%）和诊断（16%），大多数融资发生在早期，分别为A系列（56%）和B系列（32%）。随着兴趣和临床开发的不断提高，融资水平也在不断提高；2023年前三季度，九次融资的平均融资额为5100万美元，约为2018年全年四次融资2600万美元的2倍（图3）。 图注：2018-2023年放射性药物领域源自私募融资的风险投资。*融资从A轮到D轮。数据来源：Pitchbook。*截至2023年10月3日。  05  上市公司交易收购热情不减虽然围绕放射性药物的热情导致了交易的增加，但从2023年初开始在美国主要交易所（纽约证券交易所或纳斯达克）上市的五家放射性药物公司（Fusion Pharmaceuticals、Lantheus Medical Imaging、POINT Biopharma、Perspective Therapeutics和Actinium Pharmaceuticals）的表现喜忧参半。从年初到2023年10月3日，他们的表现从POINT Biopharma股价上涨71%到Actinium Pharmaceuticals股价下跌43%不等。五家公司中，位于中位数的公司Perspective Therapeutics的股价上涨了11%，远高于纳斯达克生物技术指数的增长幅度，该指数在同一时期内下跌了7%。公共放射性药物公司平均表现积极的一个可能原因是私人市场模式带来的兴奋情绪蔓延到了公共市场。支持这一理论的是RayzeBio的首次公开募股（IPO），RayzeBio是一家放射性药物治疗公司，拥有一项主要资产，即用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的临床3期开发阶段的锕-225（Ac-225）dotatate。该公司在2023年9月15日在纳斯达克上市时筹集了3.58亿美元，上市后估值接近10亿美元。这是迄今为止年度第二大生物技术IPO，仅次于Acelyrin募集的5.4亿美元，是2023年医疗保健IPO平均规模的约2.9倍。2023年12月26日，RayzeBio与百时美施贵宝签署了最终合并协议，以41亿美元的价格被收购。RayzeBio股价当时溢价134%。一天后，礼来公司宣布以14亿美元的价格收购POINT Biopharma，该价格比POINT Biopharma在2023年10月3日宣布收购前一天的收盘价溢价87%。大型制药公司愿意为放射性制药公司支付高额溢价，进一步表明了该领域日益增长的兴趣。  写在最后  随着大量投资涌入早期放射性药物公司，作者预计随着这些新技术的成熟，制药公司将继续进行授权和并购活动。此外，随着对个性化医疗的日益重视，诊断加治疗的模式可能会继续受到人们的青睐；实际上，在上文的分析中，治疗诊断在考虑的模式中获得了最大的前期价值。放射性药物在肿瘤学以外的领域的使用可能会吸引更多的公司和风险投资商。由于放射性药物在可视化大脑和其他中央神经系统部分方面的独特能力，神经学在诊断交易中处于领先地位。总体而言，随着交易的继续进行，放射性药物领域充满了期待和期望。参考资料：The radiopharmaceutical renaissance: radiating hope in cancer therapy共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

正文共2744字 共0图预计阅读时间：9分钟24亿美元买了一家没有产品上市，产品研发进展最快处在II期临床的公司，购买动力是什么？日前，阿斯利康以最高24亿美元的价格拿下了Fusion Pharmaceuticals。公布的收购协议提到，阿斯利康将以每股21美元的价格收购Fusion所有流通股，总交易价值约20亿美元，相比于Fusion周一收盘价整整高了97%。另外，阿斯利康还承诺了每股3美元的里程碑付款。问题的答案要回到被收购方Fusion——领先的放射性药物相关制造商和经销商，这是来自Fusion 官网的“自我定位”。放射性药物即核药，一般包括诊断用放射性药物和治疗用放射用药物，按核素类型可分为α、β、γ核素标记药物。目前，治疗用放射性核药主要分为靶向放射性核素治疗（Targeted Radionuclide Therapy，TRT）和放射性核素偶联药物 （Radionuclide Drug Conjugates, RDC) 两种。其中RDC的结构与ADC类似，都是用连接子将靶向功能部分和有效成分部分连接。但放射性同位素的应用让RDC展现出了比ADC更好的前景，这也让业界直呼核药将是下一个ADC，会带来下一个和ADC收购热潮一样的新风向。新浪潮往事拜耳的眼光时好时坏，但是核药这一赛道算是猜准了。早在十几年前，拜耳就已经入局核药，领先一众MNC。2013年5月，由拜耳和Algeta共同开发的Xofigo被FDA批准上市，用于治疗去势抵抗性前列腺癌。几个月后，拜耳索性以29亿美元的重金买下了Algeta，拿下了Xofigo的所有权益。在此之前核药赛道几乎不见MNC的影子，入局的只是些名不见经传的小公司。追溯核药（治疗用）的临床应用，最早是在20世纪四十年代，当时的医生利用放射性碘来治疗甲状腺癌。进入21世纪后，Zevalin 和Bexxar 相继上市，两款产品均属于抗体导向放射性药物，即在放射性同位素的基础上添加了靶向结构，比放射性碘更安全有效。但受困于技术发展和公司生产能力、商业化等多重因素，两款产品并未掀起太大风浪。拜耳的Xofigo是在Zevalin 和Bexxar 后的第二代放射性药物，放射性同位素的稳定性和安全性都有进一步的提升。还未上市时，不少分析师就对这款药的年销售额做出了预测，认为Xofigo的年销售额将达到约6.7亿美元。拜耳对核药的兴趣并非心血来潮，此后拜耳也并未停止核药领域的布局。8年之后，拜耳又收购了Noria Therapeutics和PSMA Therapeutics，并在2023年和Bicycle Therapeutics达成合作，显然要准备在核药领域大干一场。诺华的入局时间比拜耳晚，但通过频繁的收购迅速成为核药领域的头部企业。2017年开始，诺华先后收购AAA（Advanced Accelerator Applications）和Endocyte，自此建立了放射性药物平台。进入2023年后，诺华又接连跟Bicycle以及3B Pharmaceuticals达成战略合作协议，进一步扩大核药领域的布局。如今，靠着两款已上市的重磅核药产品和在研的几条核药管线，诺华俨然已是核药领域的领先企业，从技术平台到产品收益都可算作翘楚。2023年是核药赛道被引燃的一年，MNC在核药领域的交易开始变得频繁。据药时代团队初步统计，目前入局核药领域的MNC除了拜耳和诺华，还有礼来，罗氏，以及BMS。除此之外，默沙东、强生也有核药相关的合作开发。此次，阿斯利康入手Fusion也是紧跟核药交易收购大军的步伐，赶在核药领域大爆发之前果断上车。 经验证，可行“核药要火”并非空穴来风，这是经先行者验证后的可靠判断。阿斯利康的大胆入局也是分析了项目可行性后的慎重选择。截至目前，诺华的Pluvicto是核药领域最成功的案例，上市两年便几乎要达到10亿美元。Pluvicto由Endocyte研发，后经收购纳入诺华研发管线。2022年3月，Pluvicto被FDA批准上市，用于晚期前列腺特异性膜抗原阳性、转移性去势抵抗性前列腺癌（PSMA阳性mCRPC）成人患者的治疗。上市后，Pluvicto的放量速度惊人，2022年全年营收2.71亿美元。2023年，在面临产能不足问题的情况下，Pluvicto依然取得了9.8亿美元的战绩，同比增长261%，离十亿美元分子的目标就差一小步。此外，诺华的另一款核药Lutathera的表现也可圈可点。Lutathera于2018年被FDA批准上市，用于治疗生长抑素受体（SSTR）阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤患者。诺华2023年报披露，Lutathera年营收共6.05亿美元，同比增长28%。两款产品的销售额无疑是整个核药赛道的兴奋剂，再加上巨头在尝到甜头后的不断加码。核药赛道中，已入局者底气大增，未入局者蠢蠢欲动。Pluvicto和Lutathera均为RDC产品，是目前核药领域最被看好的方向。RDC主要由靶向定位元件（抗体或小分子）、连接臂、螯合物和放射性同位素四个部分构成，可以在其他结构部分不变的情况下，只更换核素部分，形成诊疗一体化产品。这里的诊疗一体化产品是指可连接如氟[18F]、镓[68Ga]这样优异的诊断类核素，也可以将核素部分更换为镥[177Lu]、锕[225Ac]这样表现出良好治疗效果的治疗用核素，极大程度上便利了临床使用。根据BCC Research数据，预计全球核药市场（包括诊断用核药）2021-2026年市场年均复合增速为11.0%，到2026年市场整体规模将达到175亿美元。而随着RDC等新型核药的快速发展及诊疗一体化概念的盛行，治疗性核药有望超越诊断用核药成为核药市场的主要部分。从长远来看，全球核药市场将迎来高速成长。24亿值不值？阿斯利康此次收购Fusion，最大收获在于Fusion的核心项目FPI-2265。根据Fusion官网信息，FPI-2265是一种针对转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的潜在新疗法，目前处于II期临床阶段。前列腺癌是男性群体中第二常见的癌症，患者群体数量庞大。如果不及时确诊治疗，癌细胞将逐渐转移扩散至身体其他部位，进一步发展为mCRPC。一般医疗不发达地区的患者发现时就已是晚期，难治性增加，且治疗选择有限，因此mCRPC患者的生存期并不长，5年生存率在30%左右。一直未被满足的临床需求让诺华的同适应症RDC药物Pluvicto大卖，也吸引了众多后来者。与Pluvicto相比，FPI-2265的不同之处在于这款药为α核素标记药物，而Pluvicto为β核素标记药物。Fusion对这款产品的定位是，希望FPI-2265能补足Pluvicto所不能及的那一部分需求。Fusion 官方信息提到其II期TATCIST研究中纳入了未经PSMA靶向治疗的和已经接受过“177Lu-based PSMA”（Pluvicto）治疗的患者，这表明FPI-2265极有可能用于治疗经Pluvicto治疗但出现疾病进展的那一部分患者。同时，根据早前Fusion公开的信息，Fusion已和FDA就FPI-2265治疗mCRPC的II/III期方案达成一致，并将于2024年4月的AACR会议上公布II期TATCIST研究的中期数据，这显然是个极好的信号。拥有首款靶向PSMA的小分子α粒子疗法，并且此产品极有可能达到甚至超越Pluvicto的辉煌战绩，阿斯利康的24亿美元再次得到合理解释。小结从19世纪末居里夫人首次提取出放射性元素镭，到20世纪放射性碘首次治愈甲状腺癌，再到如今一众MNC纷纷入局，核药“发芽“，“生长“，“成熟“的每一步都备受关注。2023年以后的MNC面临着不少困境，一方面是不少品牌药专利到期，另一方面是国内外医保政策下不得不作出的利润让步，寻找未来业绩增长机会成了不得不考虑的问题。目前，核药领域表现出了良好态势，这无疑会吸引来更多实力雄厚的卖家。“下一个跟ADC收购热潮一样的新风向“这一说法是否准确还需要时间去验证，但如果以ADC领域的巅峰收购景象作为预期，那核药的收购浪潮显然还远远未达到应有的热度，预计接下来还将有不少核药biotech被MNC相中带走。参考资料1.https://www.genengnews.com/news/bayer-makes-2-4b-takeover-bid-for-xofigo-partner-algeta/2.各公司官网3.其他公开资料下面是福利发放环节~有神秘买家联系药时代团队（买家实力雄厚，划重点），希望寻找引进RDC新药项目（I期~III期均可）的大中华区权益，希望是全新核素。如果贵公司对该机会感兴趣，欢迎与我们联系！请注明项目代号：BP-20240321-L-EE-24我们将与您详细探讨。谢谢！联系人：Richard电话：17821449819微信：DrugTimes_BD邮箱：BD@drugtimes.cn封面图来源：PIXABAY版权声明/免责声明本文为团队原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn20年一聚！重量级嘉宾齐聚一堂，这场大会值得回顾……MASH赛事升级！两家中国药企接连报喜超90%患者出现不良反应，但ODAC照样给出12:2的积极意见！这款药有何魔力？点击这里，欣赏更多精彩内容！