Tacrolimus

特异性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）是一种慢性容易复发的皮肤炎性疾病，具有高患病率、高疾病负担的特点，给患者的生活质量带来了严重影响。近年来，随着对AD疾病机制研究的不断深入以及新型药物的研发，全球AD的治疗格局正在重塑，本文旨在梳理特异性皮炎的发病机理、在研药物、市场情况等，以期与读者共同学习并了解这一疾病领域现状。一、流行病学研究1、全球发病现状 流行病学数据显示，AD是全球非致命性疾病中疾病负担排名第15位的皮肤病，全球患者数超2.3亿，中重度患者占比约30%-40%[1]。其中儿童发病率为10%-20%，成人发病率为1%-3%。儿童期发病患者中，约50%的症状会持续至成年，且常伴随过敏性鼻炎、哮喘等并发症。成人AD患者中，心血管疾病、抑郁症和自身免疫性疾病共病风险显著增加[2]。2、国内发病现状 在我国的AD患者约7000万，其中中重度患者超2000万，儿童患病率从1998年的3%上升至2023年的12%-15%[3]。我国婴幼儿期的患病率约为30.48%，1-7岁学龄前儿童为12.94%，成人约为10.6%。近年来，随着社会和生活习惯的改变，AD患病人数不断增加，至2020年已超过6700万人，预计到2025年将超过7500万人。特异性皮炎的发病主要与生活环境、生活方式、遗传因素和心里因素有关。城市化、空气污染（如PM2.5）、气候变化以及室内环境（如宠物毛发、尘螨）、高糖高脂饮食、过度清洁等均会造成AD病情加重[4-5]。 二、发病机制 AD的发病机制复杂，涉及皮肤屏障功能障碍、免疫失调、微生物组失衡、神经免疫相互作用 及遗传与环境因素的交互作用。1、皮肤屏障功能障碍：主要诱因为丝聚蛋白（Filaggrin，FLG）基因突变。约30%-50%的AD患者存在FLG基因突变，导致角质层结构蛋白减少，皮肤屏障完整性受损。另一种诱因是皮肤角质层脂质代谢异常，神经酰胺合成减少，胆固醇和游离脂肪酸比例失衡，削弱了皮肤的保水能力。皮肤屏障被破坏，直接导致外界过敏原（如尘螨、花粉）和病原体（如金黄色葡萄球菌）更易穿透皮肤，触发免疫反应。 图1、Filaggrin代谢与皮肤屏障结构示意图[6] 2、免疫失调与Th2型炎症刺激：先天免疫异常可能引起炎性刺激，角质形成细胞释放胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-25和IL-33，激活2型固有淋巴细胞（ILC2）和树突状细胞。而适应性免疫失衡将引起Th2主导、Th17/Th22参与的免疫反应，其中IL-4、IL-13、IL-31驱动瘙痒和炎症；IL-5促进嗜酸性粒细胞浸润；慢性期病变中IL-17和IL-22则会加重表皮增生和炎症。 图2、AD免疫通路（Th2/Th17/Th22）与关键细胞因子网络[7] 3、微生物组失衡/金黄色葡萄球菌定植：AD患者皮肤表面常存在菌群失调的现象。皮肤表面金黄色葡萄球菌（S. aureus）过度增殖，分泌δ-毒素和蛋白酶，破坏屏障并激活TLR2/TLR4信号通路。S. aureus进一步通过生物膜形成和抗菌肽抵抗（如LL-37降解）逃避免疫清除。 图3、AD患者皮肤微生物组动态变化与炎症关系[8]4、神经免疫相互作用与瘙痒机制：由Th2细胞分泌的IL-31，直接激活感觉神经元表面的IL-31受体（IL-31RA），诱发瘙痒，患者搔抓进一步破坏屏障，释放更多细胞因子（如TSLP），形成恶性循环；神经肽（如Substance P） 促进肥大细胞释放组胺和TNF-α，加剧炎症。 图4、IL-31/IL-13/IL-4信号通路与神经元激活机制[9]5、遗传与环境触发因素：FLG、SPINK5（LEKTI蛋白酶抑制剂）、IL-4Rα等基因多态性增加AD风险；空气污染物（PM2.5）、硬水、过度清洁、压力等通过表观遗传修饰（如DNA甲基化）加剧炎症。 图5、AD遗传与环境交互作用示意图[10] 三、AD的治疗药物 （一）外用药物 特应性皮炎的化学药品治疗手段主要包括外用药物和系统用药。外用药物主要为糖皮质激素，也是AD的一线外用治疗手段，具有抗炎、抗过敏和免疫抑制的作用。根据强度不同，分为弱效、中效、强效和超强效。弱效糖皮质激素（如氢化可的松）适用于轻度皮损和面部、褶皱部位；中效（如曲安奈德）和强效（如卤米松）适用于中重度皮损。 另外，钙调磷酸酶抑制剂（TCI）如他克莫司软膏和吡美莫司乳膏是非激素类外用药物，适用于对糖皮质激素不耐受或需要长期维持治疗的患者，尤其适合用于面部和褶皱部位。 此外，PDE4抑制剂（如克立硼罗软膏）、TRPV1拮抗剂（PAC-14028乳膏）、AhR调节剂等，均能抑制下游炎性反应，改善并缓解AD症状，恢复皮肤屏障。 图6、针对AD适应症的化药药品（整理自药渡数据库） （二）系统用药及辅助治疗 口服抗组胺药物（H1受体拮抗剂）对AD相关瘙痒和皮疹的改善效果有限，但可在一定程度上缓解夜间瘙痒。当AD患者出现金黄色葡萄球菌感染时，需使用抗生素进行局部或系统治疗。采取窄波UVB或UVA1光疗等辅助治疗手段，可用于中重度AD患者的辅助治疗。 （三）生物制剂 生物制剂是当前AD治疗领域的研究热点。靶向IL-4/IL-13通路抑制剂、靶向TSLP抑制剂、微生物组疗法、基因疗法、干细胞疗法等针对AD的新兴治疗手段百花齐放。 图7、针对AD适应症的生物药品（整理自药渡数据库） 1、自免类单克隆抗体： 1）赛诺菲/再生元的普利尤单抗（Dupilumab，IL-4Rα单抗），通过抑制白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）的信号通路，减少2型炎症反应，在特异性皮炎的治疗中表现出显著的临床效果。 u在一项长达5年的临床研究中，Dupilumab显示出持续的疗效，80%的患者湿疹症状得到良好控制，约2/3的患者用药频率逐渐降低至每3-4周一次。 u真实世界研究中，Dupilumab治疗中重度AD患者2年后，患者的湿疹面积和严重程度指数（EASI）、瘙痒评分（P-NRS）、生活质量指数（DLQI）等指标均显著改善，且安全性良好。 u对于6个月至5岁的中重度AD患儿，Dupilumab联合低效糖皮质激素治疗可在短期内显著缓解瘙痒和皮损，改善患儿及照料者的睡眠质量和生活质量。 u在6-11岁儿童中，Dupilumab治疗可在2周内显著改善AD体征和症状，并持续至16周，即使部分患者皮肤未完全清除，症状也显著改善。 u在12-18岁青少年中，Dupilumab治疗16周后，显著改善了AD的症状和生活质量，且安全性良好。 2）礼来的来瑞奇珠单抗（Lebrikizumab，IL-13单抗），能够特异性结合IL-13，阻止IL-13Rα1/IL-4Rα异二聚体复合物的形成，从而抑制IL-13的信号传导。在关键III期临床试验（Advocate 1和Advocate 2）中，接受Lebrikizumab治疗的患者在16周后皮肤症状消失或几乎消失的比例为38%，而安慰剂组仅为12%。此外，43%的患者在16周时瘙痒症状显著缓解。在维持治疗阶段，77%的患者在每月一次的维持剂量下，一年后仍保持皮肤症状的显著改善。与安慰剂相比，Lebrikizumab在治疗早期（如第4周）即可显著改善症状，部分患者在第2周即开始感受到瘙痒缓解。 3）在我国，康诺亚公司的司普奇拜单抗（IL-4Rα单抗）、康哲药业的CM310（IL-4Rα单抗）、康方生物的AK120（IL-4Rα单抗）、三生国健的SSGJ-613（IL-13单抗）等在不同的临床研究中均展示出各自的药物有效性，提示了我国在自身免疫疾病和特异性皮炎治疗领域取得了显著进展。 图8、国内治疗AD的单克隆抗体基本情况 4）新靶点TSLP抑制剂：Thymic Stromal Lymphopoietin（TSLP）是一种上皮细胞因子，位于炎症级联反应的顶端，在除OA外的多种炎性疾病（如哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等）中发挥关键作用，能够触发多种炎症反应。通过高效阻断TSLP，Tezepelumab能够减少促炎细胞因子的释放，减轻炎症反应，改善患者的临床症状。目前针对AD的II期临床研究仍在进行中，更多数据尚未完全披露。2、调节微生物组/细菌替代疗法： 1）FB-401（Forte Biosciences）：结合三种罗氏菌属（Roseomonas mucosa）菌株，通过激活Toll样受体5（TLR5）和肿瘤坏死因子受体（TNFR）发挥抗炎和组织修复作用。在I/IIa期研究中，60%的成人患者SCORAD评分降低50%，90%的儿童患者达到EASI 50，30%达到EASI 90。 2）EDP1815（Evelo Biosciences）：通过调节系统性炎症，改善AD症状。相关I期研究正在进行中。 3、干细胞治疗 间充质干细胞以其产品的免疫抑制与损伤修复这两大功能特性，也进入了AD这一赛道。 1）易文赛生物技术有限公司的脐带源间充质干细胞，在一项I/II期临床研究纳入34例中重度AD患者，皮下注射2.5×107或5.0×107 hUC-MSCs。结果显示高剂量组中55%的患者湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分降低50%；瘙痒评分降低58%，且未见严重不良事件报告。 2）脂肪间充质干细胞（hAD-MSCs）在一项I/II期临床研究纳入50例65岁以上重度AD患者，静脉输注5.0×107 hAD-MSCs。结果显示患者湿疹面积显著改善，瘙痒缓解，且随访14个月未复发。 4、基于生物标志物的精准医疗及个性化治疗方案 随着对AD病理生理学的深入研究，生物标志物在疾病诊断、治疗靶点选择及疗效评估中的重要性日益凸显。精准医疗作为一种新兴的医疗模式，强调基于患者的个体特征（如基因信息、生物标志物等）制定个性化治疗方案，以提高治疗效果并减少不良反应。在AD治疗领域，精准医疗的应用逐渐成为研究热点，特别是针对特定细胞因子通路的靶向治疗策略，如IL-31Rα、OSMRβ和mIgE等生物标志物的靶向药物研发，为AD的个性化治疗提供了新的方向 1）IL-31Rα抑制剂（Nemolizumab） Nemolizumab是一种针对IL-31受体α（IL-31Rα）的单克隆抗体。IL-31是一种由Th2细胞产生的细胞因子，与AD患者中的瘙痒症状密切相关。通过阻断IL-31与其受体的结合，Nemolizumab可以显著减轻瘙痒感，从而改善患者的生活质量。在一项III期研究中，Nemolizumab显示出显著改善瘙痒症状的效果，具体表现为患者瘙痒评分的显著降低，且这种改善在治疗过程中持续存在。研究还表明，Nemolizumab对瘙痒的改善效果独立于其他临床症状的改善，这意味着即使皮肤炎症没有完全消退，患者的瘙痒感得到了显著缓解。此外，Nemolizumab的安全性良好，未发现严重的不良反应，使其成为一种有潜力的AD治疗选择。 2）OSMRβ抑制剂（Vixarelimab） Vixarelimab是一种针对Oncostatin M受体β（OSMRβ）的单克隆抗体。IL-31信号通路涉及IL-31与其受体复合物（包括IL-31Rα和OSMRβ）的结合，从而引发下游的信号传导，导致瘙痒和炎症反应。Vixarelimab通过阻断OSMRβ，抑制IL-31信号通路的激活，从而减轻瘙痒症状。已被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗与结节性痒疹相关的瘙痒。这表明其在缓解瘙痒症状方面具有显著的潜力。此外，Vixarelimab的安全性良好，未发现用药相关的严重不良反应，有望成为多种炎症性疾病的治选择。 3）mIgE靶向治疗（FB825/anti-CεmX） FB825是一种针对膜IgE（mIgE）的单克隆抗体。IgE在AD的发病机制中起着关键作用，尤其是在过敏反应和瘙痒信号传导中。通过靶向mIgE，FB825可以减少IgE介导的过敏反应，从而减轻AD症状。目前，FB825正在进行IIa期研究，旨在评估其在AD患者中的安全性和有效性。初步研究结果显示，FB825在降低IgE水平和改善AD症状方面具有潜力，尤其是在减少瘙痒和炎症方面。该研究还在评估FB825对不同亚型AD患者的疗效，以确定其在个体化治疗中的应用潜力。 图9、特异性皮炎的在研治疗药物[10] 四、研发挑战与解决策略 在AD的治疗中，中重度患者仍面临诸多未满足的需求。目前的治疗手段仍存在诸多局限性，尤其是在长期治疗的安全性和有效性方面。 1、传统治疗手段仍有局限性，糖皮质激素是治疗中重度AD的传统选择，但长期使用可能导致一系列副作用，包括皮肤萎缩、色素沉着、向心性肥胖、骨质疏松、血糖升高、感染风险增加等。此外，糖皮质激素的长期使用还会导致耐受，疗效逐渐降低。而口服免疫抑制剂（如环孢素、甲氨蝶呤等），虽然在控制炎症方面有一定效果，但其副作用较为严重。长期使用可能导致肝肾功能损伤、骨髓抑制（如白细胞减少、贫血）、胃肠道反应（如恶心、呕吐）、感染风险增加，甚至可能增加患癌风险。 2、生物制剂的局限性 生物制剂（如IL-4/IL-13单抗等）疗效虽好，但其价格较高，容易造成患者经济负担；而且抗体药物给药周期较长，需要定期注射，增加了患者的治疗负担病影响患者顺应性。 针对（1-2）的局限，我们的治疗策略正在从传统的Th2通路逐步扩展至神经免疫（IL-31）、上皮屏障（IL-33）以及OX40等新兴机制。多元化靶点的开发旨在更加全面的覆盖复杂病理机制，为不同亚型的AD患者提供更精准的治疗选择。 3、未被满足的治疗需求，不同患者的病情严重程度、病因和对药物的耐受性存在差异，因此需要更加精准的个体化治疗方案。解决策略：JAK抑制剂的研发正朝着更高选择性的方向发展，例如JAK1特异性抑制剂的出现显著降低了对其他JAK亚型的非特异性抑制，从而减少了不良反应。此外，外用制剂的开发也在逐渐减少全身暴露，进一步提升药物的安全性。以生物标志物（如IgE水平、TARC）为基础的个性化治疗应用正逐渐成为指导用药的重要工具。通过精准匹配患者亚型，个体化治疗方案能够提高治疗效果，同时减少不必要的药物暴露。 4、未来重点开发方向：可考虑联合用药策略，通过生物制剂与外用药物、免疫调节剂或光疗的联合使用，以期增强疗效并减少单一药物的剂量，降低副作用。开发长效缓释制剂等新型药品，以满足患者的长期治疗需求。 五、总体市场机遇 我国特异性皮炎患者人数庞大且逐年增加，预计到2025年将超过7500万人，为药物市场提供持续需求。预计到2025年，中国特应性皮炎药物市场规模有望突破百亿元，未来市场空间广阔。随着医保水平提升，医保覆盖程度扩大，更多创新药物纳入医保，患者可及性增加。国内药企研究进展迅速，有望通过本土化的价格优势和医保覆盖，加速进口替代。 六、小结： 综上所述，特异性皮炎作为一种高患病率、高疾病负担的慢性皮肤病，市场需求巨大。随着不同靶点的生物制剂、免疫调节剂等新型药物的研发和上市，AD治疗将进入新的阶段。未来，随着更多创新药物的获批，AD药物市场有望持续扩容，为患者提供更多的治疗选择。我国的AD药物行业正处于创新转型期，国内企业正在加速布局，并在不断平衡疗效、安全性与可及性。相信不久的将来，IL-4Ra、IL-31等靶向药、细胞疗法、基因治疗或将成市场核心驱动力，为更多保守特异性皮炎困扰的患者带来福祉。 参考资料： 1、Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME).Global Burden of Disease Collaborative Network. (2020).2、Weidinger S, Novak N.Atopic Dermatitis: Natural History, Diagnosis, and Treatment.The Lancet,2021.3、李萍、严星强、张珍珍，儿童特应性皮炎的流行病学研究现状。 4、Guo Y, Li P, Tang J, et al.Atopic Dermatitis in China: Prevalence and Risk Factors.20165、北京大学医学部， 中国大陆7岁以上人群特应性皮炎流行病学调查。2018年。 6、Sandilands, A., et al. (2007).Filaggrin in the frontline: role in skin barrier function and disease.Journal of Cell Science, 122(9), 1285-1292. 7、Lyles J, Rothenberg M. Role of genetics, environment, and their interactions in the pathogenesis of eosinophilic esophagitis. Curr Opin Immunol. 2019 Oct;60:46-53. 8、Gomez-Casado, C., Unger, Z., Olah, P. et al. Microbiome in Atopic Dermatitis: Is It All About Staphylococcus aureus?. Curr Treat Options Allergy 10, 351–363 (2023). 9、Oetjen, L. K., et al. (2017).Sensory neurons co-opt classical immune signaling pathways to mediate chronic itch.Cell, 171(1), 217-228. 10、Bieber, T. (2020).Atopic dermatitis: an expanding therapeutic pipeline for a complex disease.Nature Reviews Drug Discovery, 19(1), 1-21. 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿