Infliximab

摘要：类风湿关节炎是常见的免疫介导炎症性疾病，过去 25 年其治疗发生了革命性变化。本文从历史视角回顾发展，聚焦当前和新兴治疗策略，包括传统合成改善病情抗风湿药、生物制剂、靶向合成改善病情抗风湿药等，探讨治疗中的争议和未满足需求，如难治性患者的治疗，还涉及个性化治疗、影像作用、无药缓解及疾病预防等内容，为类风湿关节炎的治疗提供全面参考。一、类风湿关节炎：不容忽视的常见疾病类风湿关节炎（RA）是一种常见的免疫介导炎症性疾病，在我国发病率约为 0.42% ，全球约 1% 的成年人受其影响，且发病率呈上升趋势。它就像一个 “隐形杀手”，主要症状为关节疼痛、肿胀和僵硬，尤其在清晨或长时间休息后更为明显，早期常累及手、足小关节。很多患者早上醒来，手指关节僵硬得像被冻住一样，无法正常弯曲。诊断类风湿关节炎主要依据关节受累情况，同时参考自身抗体（如类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体）和全身炎症指标。2010 年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）与美国风湿病学会（ACR）联合发布的分类标准，为诊断提供了重要参考（详见表 1）。不过，需要注意的是，类风湿关节炎分类需总分≥6 分，且至少有 1 个客观肿胀关节，同时排除其他临床解释，关节受累情况还可通过影像学（肌肉骨骼超声、磁共振成像）确认。注：类风湿关节炎分类需总分≥6 分，且至少有 1 个客观肿胀关节，同时排除其他临床解释。关节受累情况可通过影像学（肌肉骨骼超声、磁共振成像）确认。二、治疗发展：从有限选择到多样策略过去，类风湿关节炎治疗选择有限，患者常依赖糖皮质激素或非甾体抗炎药，但副作用大，疾病缓解罕见。后来，类风湿关节炎治疗取得两大关键进展：一是对疾病病理生物学的深入了解和生物技术发展，带来了多种靶向治疗药物；二是 “达标治疗” 策略的提出，强调早期积极控制炎症以改善预后。三、靶向治疗：精准对抗炎症多种细胞因子和免疫细胞在类风湿关节炎发病中起关键作用，成为治疗靶点。生物制剂：如抗肿瘤坏死因子（TNF）制剂（英夫利昔单抗等）、抗白细胞介素 - 1 受体拮抗剂（阿那白滞素）、抗白细胞介素 - 6 受体抗体（托珠单抗等）、B 细胞耗竭剂（利妥昔单抗）、T 细胞共刺激调节剂（阿巴西普）等。这些药物大多为大分子蛋白，需注射给药，部分存在免疫原性。随着原研药专利到期，生物类似药上市，降低了治疗成本。靶向合成改善病情抗风湿药：以Janus 激酶（JAK）抑制剂为代表（托法替布、巴瑞替尼等），通过抑制细胞内信号传导发挥作用，可口服给药。四、现有治疗药物：各有优劣（一）糖皮质激素糖皮质激素通过调节基因表达发挥强大的免疫抑制作用，在类风湿关节炎早期常作为辅助药物，与改善病情抗风湿药联用，能快速缓解症状、抑制关节损伤。但长期使用副作用多，如感染风险增加、骨质疏松、白内障等，需谨慎使用。（二）传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）甲氨蝶呤是类风湿关节炎的一线首选药物，疗效好、起效快，与小剂量泼尼松联用，约 40% 的新诊断患者可实现早期持续缓解。其他药物如柳氮磺吡啶、来氟米特、羟氯喹，在甲氨蝶呤不耐受或无效时使用，羟氯喹也可用于轻症患者。这些药物虽严重不良反应少见，但部分患者会出现胃肠道不适等症状，需定期监测血常规和肝功能。（三）生物制剂和靶向合成 DMARDs 的疗效与安全性多数临床试验表明，不同种类的生物制剂和靶向合成 DMARDs疗效相似，与甲氨蝶呤联用效果更佳。但它们也存在一定安全风险，如感染风险增加，尤其是抗 TNF 制剂，治疗初期感染风险较高；部分药物可能增加恶性肿瘤风险，如阿巴西普。JAK 抑制剂托法替布的安全性存在争议，其心血管事件和恶性肿瘤风险相对较高，使用时需谨慎评估患者风险。注：有关药物效应（包括不良反应）的完整列表，读者可参考每种药物的产品特性总结。阿那白滞素目前因成本效益较低，未被英国国家卫生与临床优化研究所批准用于治疗类风湿关节炎，在类风湿关节炎中的使用并不常见。在第 12 周进行评估。Fc = 可结晶片段；mAb = 单克隆抗体；JAK = Janus 激酶；TNFα = 肿瘤坏死因子 α；TNFR2 = 肿瘤坏死因子受体 2；CTLA4 = 细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4；ACR50 = 美国风湿病学会 50% 缓解率。五、治疗策略：因人而异（一）早期疾病治疗“达标治疗” 是早期类风湿关节炎的核心策略，以甲氨蝶呤为基础药物，可联合短期糖皮质激素“桥接治疗”，目标是实现疾病持续缓解或低疾病活动度。若未达标，需调整治疗方案，可选择传统合成 DMARDs 联合治疗或加用生物制剂 / 靶向合成 DMARDs。目前对于一线药物和剂量选择、联合用药顺序等存在争议，需综合考虑疗效、安全性和成本。（二）难治性类风湿关节炎治疗部分患者经传统合成 DMARDs 和生物制剂 / 靶向合成 DMARDs 治疗后，仍难以达到理想治疗效果，被定义为难治性类风湿关节炎。对于此类患者，目前缺乏明确的治疗策略，一般建议重新评估诊断，排查影响治疗反应的因素，如生活方式（吸烟、肥胖）、药物依从性、合并症等，也可通过监测药物浓度和抗药物抗体来调整治疗。六、新方向与争议：探索未知（一）治疗目标与影像作用很多人认为，类风湿关节炎患者只要临床症状缓解了，就意味着疾病治好了。但事实并非如此，临床缓解并不意味着没有亚临床炎症，部分患者虽然表面上症状消失了，但通过影像学检查（如肌肉骨骼超声和磁共振成像），仍可发现滑膜炎和骨损伤。目前，这些影像学检查在指导治疗决策中的作用还尚未明确，虽然部分研究没有证实它们的优势，但在未来，它们有望成为辅助实现缓解的重要工具，帮助医生更准确地判断病情，制定治疗方案。（二）个性化治疗类风湿关节炎具有高度异质性，也就是说，不同患者的病情、发病机制、对药物的反应等都可能不同。目前，还缺乏有效的生物标志物来指导个性化治疗。为了解决这个问题，研究人员正在通过分析滑膜组织和外周血，努力寻找能预测治疗反应的生物标志物，希望有一天能够实现精准治疗，让每一位患者都能得到最适合自己的治疗方案，就像为患者量身定制一件 “治疗外衣”。（三）减药与无药缓解令人欣慰的是，有少数患者可以实现无药缓解，摆脱药物的束缚。但问题也随之而来，如何安全减停药物、何时重新用药以预防疾病复发，目前还没有明确的共识。研究发现，无循环自身抗体、疾病病程短、严格的缓解定义、男性等因素，可能与成功停药相关。这为医生和患者在减药停药过程中提供了一些参考，但具体的操作还需要医生根据患者的实际情况进行谨慎判断。（四）疾病预防在类风湿关节炎发病前，环境因素可能会引发自身免疫反应，导致体内产生抗环瓜氨酸肽抗体。为了预防疾病的发生，多项临床试验尝试用药物进行干预，但目前效果有限。未来，还需要解决研究设计、终点确定、患者招募等问题，制定协调统一的策略，加快推进疾病预防研究，争取做到早预防、早干预，让更多人远离类风湿关节炎的困扰。（五）新兴治疗基于对疾病病理的新认识，一些新兴治疗方法正在研发中，如免疫检查点调节剂、增强调节性 T 细胞功能的药物、针对滑膜成纤维细胞的治疗、细胞治疗等。这些新兴治疗方法就像一颗颗充满希望的种子，为类风湿关节炎的治疗带来了新的曙光，或许在不久的将来，它们就能长成参天大树，为患者遮风挡雨。七、治疗指南：提供规范类风湿关节炎的治疗涉及多个方面，为了规范治疗流程，临床有多种循证治疗指南可供参考，涵盖了早期和已确诊疾病的管理、难治性疾病的处理、感染的筛查与预防等内容。这些指南就像一本本 “治疗宝典”，为医生的诊疗提供了科学依据。同时，康复治疗师和患者自我管理在治疗中也发挥着不可或缺的作用。康复治疗师可以通过专业的康复训练，帮助患者恢复关节功能，提高生活自理能力；患者自身也要积极参与自我管理，保持良好的生活习惯，如合理饮食、适度运动、规律作息等，积极配合治疗，与医生共同对抗疾病。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

强生频繁亮出新王牌，按下了自免王座争夺战的加速键。4月30日，强生的FcRn阻断剂Nipocalimab（尼卡利单抗）获FDA批准上市，用于治疗全身型重症肌无力（gMG）患者，将成为强生争夺“自免一哥”宝座的利器。毕竟，尼卡利单抗是强生以65亿美元收购Momenta而获得，商业价值可见一斑。而且，Argenx/再鼎医药的艾加莫德α（Efgartigimod），2025年第一季度实现销售额7.9亿美元，同比大幅增长99%，充分验证了FcRn赛道潜力。更何况，强生在自免领域不只有这一张王牌。近期，强生在皮肤病研究学会（SID）年会上公布了口服IL-23R多肽拮抗剂icotrokinra（JNJ-2113）的最新III期临床试验数据，研究结果令人振奋，有望为银屑病患者提供一种创新的口服治疗方案。显然，“自免一哥”这个名号，强生是志在必得。TONACEA01新王牌登场艾加莫德用近乎翻倍的增速，给FcRn靶向药物带来了巨大的想象空间。艾加莫德是全球首款获批的FcRn拮抗剂，目前已斩获3项适应症，包括全身型重症肌无力（gMG）、原发性免疫性血小板减少症（ITP）、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）。从销售表现看，艾加莫德保持着强劲的销售态势：2023年跻身“重磅炸弹”药物行列，2024年全球销售额同比增长83%至22亿美元，今年一季度同比增长99%至7.9亿美元。此外，Argenx还在针对艾加莫德拓展更广泛的适应症，目前正在15种严重自身免疫性疾病中接受评估，包括持续性多发性硬化症、特发性血小板减少性紫癜等。根据ODDO BHF分析师预测，艾加莫德将在2035年达到110亿美元的销售峰值。另一款FcRn拮抗剂——优时比的罗泽利昔珠单抗（Rozanolixizumab），在2023年6月获FDA批准上市，用于抗乙酰胆碱受体（AChR）或抗肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性的gMG患者，也取得了不错的商业化表现：销售额从2023年的1900万欧元快速飙升至2024年的2.02亿欧元（约2.27亿美元）。此外，罗泽利昔珠单抗也显示出广谱潜力，在全球已开展针对多种自身免疫性疾病的21项临床试验。图片来源：开元证券研报不同于上述两种FcRn拮抗剂，强生的尼卡利单抗是一种FcRn阻断剂，可通过特异性结合FcRn，阻断其与IgG抗体的结合，减少IgG抗体的回收和循环，从根本上降低血液中自身抗体水平。4月30日，尼卡利单抗获得FDA批准上市，用于治疗全身型重症肌无力（gMG）患者，成为首个也是唯一一个获批用于治疗抗AChR抗体和抗MuSK抗体阳性成人及12岁及以上儿童gMG患者的FcRn阻断剂。据统计，全球约有70万例重症肌无力（MG）患者，其中约85%的患者会发展成为gMG。从给药方式看，艾加莫德已获批静脉注射和皮下注射两种剂型，而强生直接推出尼卡利单抗皮下注射剂型（30-90秒内完成给药），相比于静脉注射（通常需要约1小时），可大大提高给药的便捷性和患者的依从性。另外，强生还在拓展尼卡利单抗用于治疗多种适应症，包括类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）、温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）、胎儿和新生儿溶血病 (HDFN）等。强生预计尼卡利单抗的销售峰值将达到50亿美元。值得注意的是，尼卡利单抗只是强生为争夺“自免一哥”打出的其中一张王牌。TONACEA02争夺“一哥”宝座自免江湖风云突变。尽管艾伯维牢牢占据“自免一哥”宝座，但强生一直在奋起直追，打造了多款自免产品，包括Stelara（乌司奴单抗）、Tremfya（古塞奇尤单抗）、Simponi（戈利木单抗）、Remicade（英夫利昔单抗），2024年销售额分别达到103.61亿美元、36.7亿美元、21.9亿美元、16.05亿美元。对比来看，2024年艾伯维的自免业务凭借266.82亿美元收入位居全球制药巨头榜首，而强生的自免业务收入达178.28亿美元，位居第二，双方差距达到88.54亿美元，这几乎相当于Humira（阿达木单抗）的营收（2024年销售额为89.93亿美元）。不过，强生自免业务正处于新老产品交接期，短期内想拿下“自免一哥”宝座，存在一定的挑战。这主要是由于，强生的核心大单品Stelara面临专利到期问题，受到生物类似药的冲击，导致2024年收入同比下降4.6%，2025年第一季度销售额更是同比下滑34%至16.3亿美元；而且，其他重磅产品英夫利西单抗、戈利木单抗也面临衰退的困境，2024年分别同比下降12.8%、-0.3%。目前，已展现出接棒之势、能扛起自免领域重任的是iL-23抑制剂Tremfya。得益于持续拓展适应症，Tremfya正处于快速放量期，2024年收入同比增长16.6%，2025年Q1实现销售额同比增长18.2%至9.56亿美元，成为自免领域的新支柱。图片来源：方正证券研报相较之下，尽管艾伯维的核心大单品修美乐已退位全球自免“药王”宝座，但“接棒人”林立，IL-23单抗Skyrizi（利生奇珠单抗）、JAK1抑制剂Rinvoq（乌帕替尼），2024年分别实现销售额高达117.18亿美元、59.71亿美元，同比增长50.9%、50.4%。此外，艾伯维还在不断提升竞争优势，在2024年达成了7笔自免相关的并购及BD交易，包括收购Nimble、Landos Biopharma，拿下一系列口服多肽类药物、潜在“first-in-class”口服NLRX1激动剂NX-13，以及斥资超17亿美元引进明济生物一款处于临床前开发阶段的用于治疗炎症性肠病（IBD）的下一代TL1A抗体FG-M701。强生不甘落后，除了在2020年斥资65亿美元收购尼卡利单抗，还在2024年不断加码自免赛道：5月，先是以8.5亿美元收购Proteologix，获得治疗特应性皮炎和哮喘的IL-13/TSLP双抗PX128、治疗特应性皮炎的IL-13/IL-22双抗PX130，接着以12.5亿美元收购Numab的全资子公司Yellow Jersey Therapeutics，获得针对特应性皮炎的IL-4R/IL-31双抗NM26；12月，以12.5亿美元引进日本药企Kaken Pharmaceutical一款临床前阶段的STAT6抑制剂KP-723除日本外的全球权益。可见，强生布局了一系列差异化的自免产品组合，尤其是从Protagonist引进的口服IL-23R多肽拮抗剂JNJ-2113，峰值销售额或达50亿美元，为强生争夺“自免一哥”增添了重要筹码。TONACEA03下一张王牌浮出水面一直以来，自免治疗药物不断迭代更新。到如今，MNC巨头开始陆续入局口服自免药，强生自然也不例外。2017年，强生旗下杨森制药斥资近10亿美元与Protagonist Therapeutics签订独家许可合作协议，共同开发口服IL-23R多肽拮抗剂JNJ-2113（Icotrokinra，前称PN-235）。目前，Icotrokinra治疗斑块状银屑病的III期ICONIC-LEAD研究已获得了积极的关键结果，成为首款完成III期研究的口服IL-23R靶向药物，预计2025年提交上市申请。近期，强生在皮肤病研究学会（SID）年会上公布了Icotrokinra的最新III期临床关键数据，研究结果显示：Icotrokinra不仅总体疗效显著，更在改善包括头皮、生殖器、手足等传统“治疗难点”部位的皮损方面表现出色，有望为银屑病患者提供一种创新的口服治疗方案。值得一提的是，强生还启动了icotrokinra头对头自家核心大单品Stelara的III期ICONIC-ASCEND试验，以求实现自我迭代升级。而且，icotrokinrah治疗溃疡性结肠炎疾病的IIb期ANTHEM-UC研究达到了主要终点，展现出广谱潜力。图片来源：财通证券研报除强生外，布局口服自免药的MNC巨头，还包括艾伯维、赛诺菲、武田制药、礼来等。2020年，赛诺菲以20亿美元与Kymera达成合作，共同开发用于治疗免疫炎症疾病的PROTAC降解剂KT-474，之后双方再度牵手，扩大KT-474治疗化脓性汗腺炎、特应性皮炎两项Ⅱ期临床试验；2022年，武田制药豪掷60亿美元收购Nimbus Lakshmi，将治疗银屑病和IBD疾病的口服TYK2抑制剂Zasocitinib（TAK-279）纳入囊中。自免口服药之所以能吸引MNC巨头抢滩入局，是因为具备多种优势，包括有效性（快速起效）、安全性（副作用可控）、顺应性（用药便捷，依从性高）、经济性（成本优势显著）。基于上述种种因素，强生预测icotrokinrah的峰值销售额能突破50亿美元。这无疑为强生争夺“自免一哥”提供了莫大助力。— 结语 —可见，强生在自免领域撒下的“天罗地网”已悄然收拢，与艾伯维的“自免一哥”之争进入了白热化阶段。这场对决的胜负手，早已不是单一产品的较量，而是“广度+深度”兼备的产品矩阵。当然，从更高层面来看，两大巨头的“系统性作战”能力，或将重新定义自免疾病的治疗标准。参考资料：1.各家公司的财报、公告、官微2.《刚刚！强生超440亿元押注的重磅单抗获FDA批准上市》，Insight数据库，2025年05月01日3.《口服自免！又一个医药爆点正在崛起》，博药，2025年04月03日4.开元证券、方正证券、财通证券研报识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。