Pilot Study of Emapalumab With Post-Transplant Cyclophosphamide as Graft-Versus-Host Disease Prophylaxis for Reduced-Intensity Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation

This phase I trial tests the safety, side effects and effectiveness of emapalumab with post-transplant cyclophosphamide, tacrolimus, and mycophenolate mofetil in preventing graft-versus-host disease (GVHD) in patients with acute myeloid leukemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS) after reduced-intensity donor (allogeneic) hematopoietic cell transplant (HCT). Giving chemotherapy, such as fludarabine, melphalan, or busulfan, before a donor [peripheral blood stem cell] transplant helps kill cancer cells in the body and helps make room in the patient's bone marrow for new blood-forming cells (stem cells) to grow. When healthy stem cells for a donor are infused into a patient (allogeneic HCT), they may help the patient's bone marrow make more healthy cells and platelets. Allogeneic HCT is an established treatment, however, GVHD continues to be a major problem of allogeneic HCT that can complicate therapy. GVHD is a disease caused when cells from a donated stem cell graft attack the normal tissue of the transplant patient. Emapalumab binds to an immune system protein called interferon gamma. This may help lower the body's immune response and reduce inflammation. Cyclophosphamide is in a class of medications called alkylating agents. It works by damaging the cell's deoxyribonucleic acid and may kill cancer cells. It may also lower the body's immune response. Tacrolimus is a drug used to help reduce the risk of rejection by the body of organ and bone marrow transplants. Mycophenolate mofetil is a drug used to prevent GVHD after organ transplants. It is also being studied in the prevention of GVHD after stem cell transplants for cancer, and in the treatment of some autoimmune disorders. Mycophenolate mofetil is a type of immunosuppressive agent. Giving emapalumab with post-transplant cyclophosphamide, tacrolimus and mycophenolate mofetil may be safe, tolerable and/or effective in preventing GVHD in patients with AML or MDS after a reduced-intensity allogeneic HCT.

开始日期2026-05-25

申办/合作机构

City of Hope National Medical Center

[+1]

NCT05326087

/ Not yet recruiting临床3期IIT

A Randomized Control Trial to Compare the Euploid Rate of Blastocyst Between the PPOS (Progestin-primed Ovarian Stimulation) Protocol and the Gonadotropin-releasing Hormone (GnRH) Antagonist Protocol in Women With PCOS (Polycystic Ovary Syndrome) Undergoing PGT-A (Preimplantation Genetic Testing for Aneuploidy)

This randomized trial aims to compare the euploid rate of blastocysts between PPOS (progestin-primed ovarian stimulation) and GnRH (gonadotrophin releasing hormone) antagonist protocols in patients with PCOS (polycystic ovary syndrome) undergoing PGT-A (preimplantation genetic testing for aneuploidy). Infertile women with PCOS will be recruited for study after explanation and counseling if they fulfill the inclusion criteria and do not have the exclusion criteria. Eligible women will be randomised into one of the two groups:
Antagonist group: Women will receive antagonist once subcutaneously daily from day 6 of ovarian stimulation till the day of the ovulation trigger.
PPOS group: Women will receive oral MPA (medroxyprogesterone acetate)10mg qd from Day 3 till the day of ovulation trigger.
The primary outcome is the euploidy rate of blastocysts.

开始日期2025-12-01

申办/合作机构

上海集爱遗传与不育诊疗中心

NCT06973668

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Randomized Study to Compare Post-transplant Cyclophosphamide, Sirolimus, Ruxolitinib and Post-transplant Cyclophosphamide, Sirolimus, Mycophenolate Mofetil to Prevent Graft Versus Host Disease

The goal of this clinical research study is to compare the effects of these drug combinations (cyclophosphamide, sirolimus, and MMF vs cyclophosphamide, sirolimus, and ruxolitinib) on the prevention of GVHD after a stem cell transplant.

开始日期2025-10-01

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

100 项与吗替麦考酚酯相关的临床结果

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100 项与吗替麦考酚酯相关的转化医学

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100 项与吗替麦考酚酯相关的专利（医药）

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27,689

项与吗替麦考酚酯相关的文献（医药）

2025-12-31·Hematology

Successful desensitization of donor-specific antibodies in a single cord blood transplant recipient

作者: Tanguay, Mégane ; Delisle, Jean-Sébastien ; Veilleux, Olivier ; Cohen, Sandra ; Ménard, Isabelle ; Ahmad, Imran ; Roy, Jean ; Meunier, Marie-Christine

Umbilical cord blood (UCB) represents a valuable graft source in the absence of a human leukocyte antigen (HLA)-matched donor for hematopoietic cell transplantation (HCT).Donor-specific anti-HLA antibodies (DSAs), targeting grafts with mismatched HLA antigens, pose a significant obstacle by increasing the risk of primary graft failure, delayed engraftment, and decreased survival.Existing literature on HLA desensitization has primarily focused on haploidentical transplants, and there is a lack of experience regarding the optimal strategy in UCB transplantation.We report our successful desensitization strategy in a 42-yr-old woman with acute lymphoblastic leukemia receiving a single UCB unit.The only suitable donor option for this patient, who had no relatives and uncommon HLA haplotypes, was a UCB graft against which the patient had DQ7 DSAs.DSA levels were reduced before transplantation through a combination of plasma exchange, i.v. Igs, and rituximab with close monitoring of DSA mean fluorescent intensity levels.After desensitization, the patient underwent UCB transplantation, achieved successful engraftment and remained in complete remission, free from graft-vs.-host disease.When other suitable donors without DSAs are unavailable, our desensitization modality offers a safe option for single-unit UCB transplantation.

2025-12-01·JOURNAL OF CLINICAL IMMUNOLOGY

Restitutio ad integrum: Rescuing the Alveolar Macrophage Function with HSCT in Pulmonary Alveolar Proteinosis Due to CSF2Rα Deficiency

Article

作者: Mishra-Sopori, Varsha ; Pandrowala, Ambreen ; Bodhanwala, Minnie ; Khan, Sanaa ; Hiwarkar, Prashant ; Chandane, Parmarth ; Khosla, Indu ; Kataria, Darshan ; Prabhudesai, Pralhad ; Sehgal, Kunal

Hereditary pulmonary alveolar proteinosis (hPAP) is a rare lung-related primary immunodeficiency. In hPAP, variants of genes encoding the heterodimeric GM-CSF receptor alpha or beta-chains (CSF2Rα, CSF2Rβ) lead to perturbations in GM-CSF signalling. These perturbations impair the scavenging function of pulmonary alveolar macrophages leading to accumulation of surfactant proteins and lipids within the alveoli. The replacement of defective pulmonary alveolar macrophages can be achieved with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. However, previous reports highlight undesirable pulmonary outcomes associated with this therapeutic approach. We report a 4-year-old developmentally normal girl born of second-degree consanguineous marriage diagnosed with severe form of CSFRα-deficient PAP. She required recurrent whole lung lavage and hence was treated with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. A reduced toxicity treosulfan-based myeloablative regimen with alemtuzumab serotherapy was used for conditioning. Ciclosporin, mycophenolate mofetil and FAM (fluticasone inhaler, azithromycin, montelukast) were used to prevent graft-versus-host disease and immune-related complications of lung. Her post-transplant course was uneventful with full donor chimerism and complete resolution of symptoms. We demonstrate for the first time in a case of severe CSF2Rα-deficient PAP, the successful use of hematopoietic stem cell transplantation as a primary curative treatment, restoring normal lungs both anatomically and functionally. The case report provides evidence for considering allogeneic hematopoietic stem cell transplant in severe forms of CSF2R-deficient PAP.

2025-12-01·JOURNAL OF CLINICAL IMMUNOLOGY

Diverse Clinical and Immunological Profiles in Patients with IPEX Syndrome: a Multicenter Analysis from Turkey

Article

作者: Bozkurt, Selcen ; Bilgic Eltan, Sevgi ; Yalcin Gungoren, Ezgi ; Bayram Catak, Feyza ; Kiykim, Ayca ; Can, Salim ; Amirov, Razin ; Ozen, Ahmet ; Baris, Safa ; Bal Cetinkaya, Fatma ; Bekis Bozkurt, Hayrunnisa ; Catak, Mehmet Cihangir ; Sahin, Ali ; Kasap, Nurhan ; Yorgun Altunbas, Melek ; Ozturk, Necmiye ; Yakici, Nalan ; Gemici Karaarslan, Betul ; Orhan, Fazil ; Cavkaytar, Ozlem ; Arga, Mustafa ; Karakoc-Aydiner, Elif

PURPOSE:

Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, and X-linked syndrome (IPEX), caused by pathogenic FOXP3 variants, is a rare autoimmune disorder with diverse clinical features, including early-onset diabetes, eczema, and enteropathy. Atypical cases show milder symptoms and unique signs, requiring different treatments. Therefore, there are ambiguities in the accurate diagnosis and management of IPEX. We sought to present clinical, genetic, and immunological assessments of 12 IPEX patients with long-term follow-up to facilitate the diagnosis and management of the disease.

METHODS:

Clinical findings and treatment options of the patients were collected over time. Lymphocyte subpopulations, protein expressions, regulatory T (Treg) and circulating T follicular helper (cT_FH) cells, and T-cell proliferation were analyzed.

RESULTS:

Predominant presentations included autoimmunity (91.6%), failure to thrive (66.7%), and eczema (58.3%). There were four classical and eight atypical IPEX individuals. Allergic manifestations were more common in atypical patients. Notably, chronic diarrhea demonstrated heightened severity compared to other manifestations. Four patients (33.3%) demonstrated eosinophilia, and nine (75%) showed high serum IgE levels. Most patients exhibited normal percentages of Treg cells with reduced CD25, FOXP3, and CTLA-4 expressions, corrected after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Compared to healthy controls, the T_H2-like skewing accompanied by reduced T_H17-like responses was observed in cT_FH and Treg cells of patients. Overall, nine patients (75%) received immunosuppressants (ISs), and six (50%) underwent HSCT, which was the only treatment revealing sustained control. Sirolimus was used in six patients and showed better control than other ISs.

CONCLUSIONS:

The first cohort from Turkey with long-term follow-up results, comparing typical and atypical cases, provides insights into the outcomes of different therapeutic modalities and T- cell subtype changes in IPEX syndrome.

280

项与吗替麦考酚酯相关的新闻（医药）

2025-06-03

·药明巨诺 JW Therapeutics

CAR-T细胞治疗在狼疮肾炎中的应用：临床挑战与创新药研发重大机遇

序一直以来，人们对系统性红斑狼疮大部分都停留在“不死的癌症”和“美丽的红色蝴蝶斑”层面，但是对系统性红斑狼疮严重而凶险的并发症（比如狼疮肾炎、狼疮脑病等）知之甚少。02.疾病简介、诊断和常规治疗系统性红斑狼疮（SLE）是一种以多器官受累为特征的自身免疫性疾病，其具体病因目前尚不明确，大量的流行病学和病因学研究提示SLE可能与遗传、内分泌、感染和环境因素相关。临床上，SLE患者的主要表现为发热、皮肤红斑、关节肿痛、血尿、蛋白尿等。SLE在全球的患病率为0~241/10万，中国大陆患病率约为30~70/10万（也就是说，我国SLE患病人数有可能超过100万），男女比例为1:10~12。SLE重症或者晚期患者可进展为尿毒症或者肾功能衰竭，可并发严重感染，肾功能衰竭和感染是我国SLE患者最常见的死因[1]。SLE的肾脏损害（狼疮肾炎，LN）是决定患者预后的关键因素，LN作为SLE的一种严重并发症（可以理解为是SLE的一种严重亚型），可显著增加肾脏不可逆器官损伤和长期不良预后的风险。在我国，约50%的SLE患者会出现肾脏受累，肾组织活检病理检查结果提示SLE患者的肾脏病变者更可高达90%[2]。若不及时干预，可能导致不可逆的肾功能衰竭。我国LN患者的10年肾存活率81%~98%，LN已成为我国终末期肾病的常见病因之一[3]。研究表明，早期且持续的缓解对长期肾脏存活率至关重要。例如，对于完全缓解的患者，10年肾脏存活率可达94%；而对于部分缓解的患者，这一比例降至45%，而在24个月内未实现缓解的患者中，该比例仅为19%。尽管医学领域已取得一定进展，但SLE和LN仍与较高的死亡率密切相关（SLE和LN患者的标准化死亡率分别是普通人群的2.4和6.8倍），尤其是在年轻个体和非白人群体中。这主要归因于持续的疾病活动、频繁的复发、器官损伤的累积以及心血管并发症和感染等共病负担。03.免疫失调引发肾脏损伤的核心机制狼疮肾炎（LN）的本质是人体免疫系统对肾脏组织的异常攻击。通俗来说，就是LN患者产生了正常人体内本来不应该存在的抗体，而这些抗体往往并非善类，他们只要识别了对应的抗原，便会损害患者的组织、器官和系统。B细胞过度活化产生大量自身抗体（如抗核抗体、抗ds-DNA抗体等），这些抗体与肾小球基底膜等结构结合，形成免疫复合物沉积于肾脏。补体系统的激活进一步放大炎症反应，导致以下病理改变：• 肾小球结构破坏：足细胞损伤、基底膜增厚、内皮细胞肿胀• 炎性细胞浸润：单核巨噬细胞、T淋巴细胞在间质聚集• 特征性病变：包括免疫荧光染色“满堂亮”样改变，呈现出典型的肾小球内免疫复合物沉积（以IgG为主，并有IgA、IgM、补体C3和补体C4共同沉积）伴或不伴基底膜增厚/分层根据2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）分类，LN可分为6型（Ⅰ-Ⅵ型），其中Ⅲ型（局灶性）、Ⅳ型（弥漫性）和Ⅴ型（膜性）统称为增生性LN，最具临床意义。近几年，部分学者建议增加狼疮足细胞病和狼疮血栓性微血管病（TMA）两个特殊病理亚型。04.临床表现与早期识别狼疮肾炎（LN）的临床表现具有异质性，需警惕以下症状体征：1、典型症状• 蛋白尿：24小时尿蛋白定量＞0.5g（临床显性蛋白尿），严重者可达肾病综合征水平（＞3.5g/24h）• 血尿：以变形红细胞尿为主，提示肾小球源性出血• 水肿：晨起眼睑浮肿，午后下肢凹陷性水肿• 高血压：约50%患者出现新发或加重的高血压• 肾功能异常：血清肌酐升高、估算肾小球滤过率（eGFR）下降等2、无症状表现约20%患者早期无主观症状，仅通过实验室检查发现如下异常：• 尿常规异常（蛋白尿±血尿）• 补体C3/C4水平降低• 抗ds-DNA抗体滴度升高05.精准诊断的临床路径1、基础评估• 尿液分析：尿蛋白/肌酐比值（UPCR，单次UPCR＞500mg/g情况下可替代24h尿蛋白定量）、尿沉渣镜检• 血液检测：抗ds-DNA抗体、补体C3/C4、抗磷脂抗体• 肾功能评估：血清肌酐、尿素氮、eGFR计算（推荐使用eGFRCKD-EPI公式）2、肾组织活检指征• 蛋白尿持续＞500mg/24h或UPCR＞500mg/g• 活动性尿沉渣（在排除尿路感染的情况下，尿红细胞＞5个/高倍视野，或尿白细胞＞5个/高倍视野，或尿液高倍镜检显示红细胞管型或颗粒管型）• 不明原因的肾功能恶化：病理诊断不仅明确分型，还可评估活动性指数（AI）和慢性化指数（CI），指导临床治疗决策。3、诊断标准（2012年ACR标准）• 单次UPCR＞500mg/g：可替代24h尿蛋白定量• 活动性尿沉渣：在排除尿路感染的情况下，尿红细胞＞5个/高倍视野，或尿白细胞＞5个/高倍视野，或尿液高倍镜检显示红细胞管型或颗粒管型• 肾组织病理活检显示符合狼疮肾炎的病理学改变（免疫复合物性肾小球肾炎，是诊断LN最可靠的标准[俗称金标准]）：例如免疫荧光染色呈现典型的“满堂亮”样改变06.分层治疗策略狼疮肾炎（LN）的治疗方案需结合病理类型、疾病活动度及患者个体特征制定。敲重点：肾组织活检病理类型是LN治疗方案选择的重要基础。上下滑动阅览1、基础治疗• 羟氯喹：如无禁忌，所有LN患者均应使用，剂量≤5mg/kg/d，分1~2次口服，视网膜安全性应定期监测• ACEI/ARB类药物：对于尿蛋白＞500mg/24h的患者均应使用，可减少蛋白尿，延缓肾功能恶化，控制血压（血压控制目标：＜130/80mmHg）• 他汀类药物：根据血脂和冠状动脉风险评估结果按需使用他汀类药物• 阿司匹林：对于抗磷脂抗体阳性的患者，应加用小剂量阿司匹林2、免疫抑制治疗病理类型诱导治疗维持治疗I/II型当尿蛋白＜0.5g/24h：激素和免疫抑制剂的使用根据肾外器官损害来确定；当尿蛋白≥0.5g/24h：单用激素，或激素联合免疫抑制剂（如吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤）；当尿蛋白≥3.0g/24h：按狼疮足细胞病治疗激素，或激素联合MMF，或激素联合硫唑嘌呤III/IV型激素联合吗替麦考酚酯（MMF，亚洲人群中推荐剂量小于欧美人群，一般不超过2.0g/d，可根据患者耐受程度调整剂量），或激素联合环磷酰胺（肾衰高风险LN：静注0.5-1g/m²每月，使用6~8次；肾衰中低风险LN：静注0.5g每2周，使用6次），或多靶点方案（激素+他克莫司[谷浓度5-8ng/mL]+MMF，尤其适用于肾病综合征性质的LN），或利妥昔单抗（375mg/m2，每周1次，连续4周；也可以每次1000mg，间隔2周后重复1次，共使用2次）MMF（1-1.5g/d），或硫唑嘌呤（1-2mg/kg/d），或多靶点方案，或小剂量激素联合钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI，如环孢素或他克莫司） III+V型和IV+V型同III/IV型LN的诱导治疗同III/IV型LN的维持治疗V型首选ACEI/ARB降低尿蛋白。对于肾病综合征性质的LN，在使用足量ACEI/ARB治疗3个月后，尿蛋白仍＞1.0g/24h加用免疫抑制剂。常用的诱导方案：激素联合MMF，或激素联合CNI，或激素联合环磷酰胺。疗效不佳者可采用多靶点方案，或利妥昔单抗同III/IV型LN的维持治疗狼疮足细胞病是否作为独立亚型尚有争议。先单用激素，诱导缓解后易复发。对激素无效、复发、病理改变类似原发性局灶节段肾小球硬化者，可加用CNI，或利妥昔单抗（部分报道提示）同左狼疮TMA需根据病理类型和肾损害程度选择。肾损害严重者优先静脉注射环磷酰胺。如出现肾功能进行性下降或严重肾功能不全，需行肾脏替代治疗，或肾脏替代治疗联合血浆置换。针对TMA不同病因，可选用利妥昔单抗、卡普赛珠单抗（抗vWF因子单抗）或依库珠单抗（抗补体C5单抗）治疗MMF，或多靶点，或硫唑嘌呤 3、生物制剂• 贝利尤单抗：针对B淋巴细胞刺激因子（BLyS），减少复发风险，该药物针对LN适应症已在国内获批上市• 利妥昔单抗：CD20单抗，该药物针对LN适应症暂未获批上市，用于难治性LN病例的治疗多属于超说明书用药• Anifrolumab（I型干扰素受体抗体）：该药物针对LN适应症暂未获批上市，但在SLE适应症的Ⅲ期关键注册临床试验中显示Anifrolumab可降低肾脏复发率然而，上述常规或标准治疗药物也是存在短板的。首先，尽管这些方法虽然在短期内改善了LN患者的症状并减少了部分急性并发症的发生，但在诱导和维持完全肾缓解方面仍存在明显不足。即使采用最新指南推荐的最佳治疗方案，LN患者在24个月内达到完全肾脏缓解的比例仍低于40%[4]。第二，长期的糖皮质激素和免疫抑制剂可能导致显著的毒副作用，包括体重增加、糖尿病、心血管疾病、骨质疏松症、生殖毒性、血液毒性和感染风险上升，从而进一步恶化病情并增加死亡率[5]。此外，生物制剂的效果也可能受限于B细胞清除的不完全性以及复发或持续疾病活动的风险。这种风险主要源于靶向治疗逃逸的致病细胞群。因此，缓解率的提升仍面临较大挑战，器官损伤的累积亦未能得到有效遏制，终末期肾病（ESRD）或死亡的巨大风险依然存在。07.狼疮肾炎创新治疗方法：CAR-T细胞疗法CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法作为肿瘤免疫治疗的革命性突破，近年来在自身免疫性疾病领域展现出独特潜力。狼疮肾炎（LN）作为系统性红斑狼疮（SLE）最严重的并发症之一，其难治性病例的治疗需求推动了CAR-T技术的跨界探索。 1、CAR-T治疗狼疮肾炎的科学性基础B细胞在狼疮性肾炎（LN）的发病机制中起着核心作用，不仅参与自身抗体的产生，还通过多种途径加剧肾脏炎症和组织损伤。鉴于此，全面且高效的B细胞清除被认为是实现持久缓解、阻止肾脏损伤进展以及降低终末期肾病（ESRD）风险的关键策略[6]。然而，现有的B细胞靶向疗法（如单克隆抗体）往往无法彻底清除所有致病性B细胞亚群，尤其是那些隐藏于组织中难以与单抗药物结合的的B细胞。因此，开发更有效、更持久的B细胞耗竭疗法已成为亟待解决的重要临床需求。上下滑动阅览1. 靶点选择的生物学依据- CD19：表达于B细胞表面，清除自身反应性B细胞克隆- 临床研究证实SLE患者外周血中CD19+ B细胞异常活化，产生致病性抗ds-DNA抗体[7] - 动物模型显示CD19 CAR-T可清除长寿命浆细胞前体（CD19+CD138+细胞）- CD20（已有多款上市药物在狼疮肾炎患者中成功验证有效性的靶点）- 利妥昔单抗（一代抗CD20单抗）：已或获批用于治疗类风湿关节炎、天疱疮等疾病，但在SLE和狼疮肾炎中的疗效有限- 奥妥珠单抗（二代去岩藻糖基化抗CD20单抗）：狼疮肾炎全球关键注册III期结果积极，优化了B细胞清除效率，但仍面临疗效持久性不足的问题- BCMA：浆细胞特异性标记物- 靶向分泌自身抗体的终末分化浆细胞（CD19阴性或低表达但BCMA阳性）- 对合并抗磷脂综合征者更有效，因其抗体主要由长寿命浆细胞分泌 2. 作用机制解析- 深度免疫重置：CAR-T细胞通过细胞毒性直接清除部分靶细胞（致病性B细胞）及其前体细胞，同时重塑免疫微环境：- 下调滤泡辅助T细胞（Tfh）和生发中心反应- 恢复调节性T细胞（Treg）功能- 减少肾脏局部NETs（中性粒细胞胞外陷阱）形成- 表位扩散抑制：传统抗CD20单抗药物在治疗过程中，由于抗CD20单抗与抗原结合可能引起抗原表位扩散，从而导致患者出现耐药。对于这种情况，我们可以通过联合多种靶向药物或者当个药物中增加靶点种类来广泛清除B细胞谱系，从而有效地减少因B细胞经典表位的扩散导致的耐药。2、临床研究突破性进展1. 单靶点CD19 CAR-T治疗里程碑研究- 德国Schett教授团队的案例和案例系列2021年德国埃尔朗根-纽伦堡大学团队在新英格兰医学杂志（New England Journal of Medicine）上发表的世界首例应用CAR-T治疗SLE/狼疮肾炎的病例报道显示[8]，CD19靶向CAR-T细胞治疗使一例患有重度活动性难治性狼疮肾炎的20岁成年女性患者得到快速的疾病缓解，在CD19 CAR-T细胞输注后5周内患者体内ds-DNA抗体下降，补体C3/C4恢复到正常水平；输注后44天患者SLEDAI-2K评分从治疗前16降到0。随后该团队于2022年在自然医学（Nature Medicine）上报道了5例难治性SLE患者经过CD19 CAR-T治疗后的情况[9]。该5例患者（4例女性和1例男性）中位年龄22岁，均存在组织学确认的肾小球肾炎以及心脏、肺或关节等多器官受累，既往均接受过多种免疫抑制剂和生物制剂治疗，基线SLEDAI-2K评分在8-16之间。在CD19 CAR-T回输后第2天起，B细胞从患者外周血全部耗竭；回输后3个月，4例患者的SLEDAI-2K评分降至0，1例患者降至2，所有患者的症状及体征都得到了持续的改善。在长达17个月的随访后，虽然患者体内B细胞水平恢复，但在未使用任何SLE治疗药物的情况下，所有患者均未复发。2024年2月该团队又在新英格兰医学杂志（New England Journal of Medicine）上报道了8例（6例为2021年和2022年报道的患者，2例为新纳入患者）重度SLE患者经过CD19 CAR-T治疗后的结果[10]，治疗6个月后，所有患者均达到LLDAS标准和DORIS缓解，SLEDAI-2K评分降至0。中位随访29个月后，所有患者无疾病活动，SLEDAI-2K评分为0，抗ds-DNA抗体消失且保持阴性，补体C3恢复到正常水平，随访期间尿蛋白水平正常。所有患者均成功停用激素和免疫抑制剂。- 中国梅恒教授团队IIT研究结果华中科技大学同济医学院附属协和医院风湿免疫科梅恒教授团队近期在《EClinicalMedicine》杂志（IF=9.6）上发表的研究，详细描述了一项关于 relmacabtagene autoleucel（瑞基奥仑赛）——一种商业化 CD19 CAR T细胞产品——在中重度活动性系统性红斑狼疮（SLE）患者中的 I 期临床试验[11]。该试验（NCT05765006）共纳入了 8例经过标准治疗后疾病仍然活动的女性患者，这些患者入组时均有多种器官受累，部分伴有肾炎。所有患者在接受氟达拉滨和环磷酰胺淋巴细胞清除预处理后，接受了单次剂量为25、50、75或100×10^6 CAR-T细胞输注。试验结果显示未观察到剂量限制性毒性。大多数不良事件为1~2级（轻度至中度），最常见的不良事件包括≤3 级血细胞减少（发生率为 100%）以及细胞因子释放综合征（CRS，发生率为 88%，其中大部分为1级）。一例患者出现了免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征（IEC-HS），但经及时治疗后痊愈。所有患者均表现出显著的B细胞耗竭及快速的临床改善。值得注意的是，在CAR-T细胞输注后1-4个月内，100% 的患者达到了 SRI-4应答，其中7例患者达到了狼疮低疾病活动状态（LLDAS）标准，4例患者符合SLE缓解定义（DORIS）的临床缓解标准。此外，所有患者在整个随访期间均已无需使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。综上所述，此项研究初步证明了瑞基奥仑赛在中重度活动性系统性红斑狼疮患者中的安全性、耐受性和疗效。3、CD19单靶点和现货型CAR-T在狼疮肾炎患者的挑战1. CD19单靶点CAR-T的科学瓶颈—抗原逃逸部分患者治疗后出现CD19阴性浆细胞亚群，这些新型亚群的细胞可以免受CD19 CAR-T细胞的攻击，因而可能导致患者的疾病复发或CAR-T治疗失败。开发双靶点CD19/CD20（见下文）或CD19/BCMA CAR-T（NCT05274971试验进行中）可能很好地解决这一难题。双靶点CAR-T细胞疗法可避免抗原阴性克隆逃逸所致疾病复发的风险，可同时靶向一种以上的B细胞抗原，就像是给我们精准靶向B细胞的武器安装了双保险。2. 现货型CAR-T应用于狼疮肾炎的限制性- 狼疮肾炎的高复发特点：狼疮肾炎的复发率仍然较高（33%~40）[2]，毫不夸张的说，每次复发对于患者来说就像是在鬼门关中重走一回。现货型CAR-T存续时间短，患者很难接受在每次复发后短时间内多次细胞回输。- 免疫重置不彻底：现货型CAR-T细胞治疗流程中很少对患者进行清淋治疗，可能会引发致病性B细胞或者原有的免疫系统重置不彻底，未完全清除原有免疫系统的“记忆库”（如摄取了患者自身抗原的抗原提呈细胞），长期记忆或者组织驻留的致病性记忆B细胞仍可能有存留。常规自体CAR-T细胞疗法对患者的清淋治疗可能对患者的免疫系统起到了完全的重置，类似于给电脑重装系统，免疫重置后再生的B细胞就不再是自身反应性或致病性B细胞。因此，基于该理论的自体CAR-T细胞疗法有可能实现狼疮肾炎的功能性治愈。08.双靶点CAR-T治疗探索CD19/CD20双靶点CAR-T细胞疗法是免疫治疗领域的一项重大突破，旨在克服现有单克隆抗体疗法的局限性。通过设计能够同时识别CD19和CD20表面蛋白的CAR-T细胞。该疗法可全面清除体内成熟的和前体B细胞，包括存在于炎症组织和淋巴器官中的病理性B细胞群体。这种双重靶向策略显著降低了抗原逃逸的风险（即B细胞因丢失某一靶标而逃避检测），并提高了实现完全且持续B细胞消融的可能性，从而从根本上解决狼疮性肾炎（LN）中的自身免疫问题[12]。值得注意的是，该疗法作为一种一次性、高度特异性的干预手段，具有“重置”免疫系统并诱导长期无药物缓解的潜力，这是传统免疫抑制剂或生物制剂难以稳定实现的目标。目前，包括JWCAR201在内的一些国内领先的双靶点CAR-T疗法临床试验正在积极推进中。这些试验一方面为疗法的安全性和有效性积累数据经验，也为未来大规模应用奠定了坚实基础。作为医学领域的从业者，积极参与这些临床试验，继续加强多学科协作，优化CAR-T疗法的设计和生产工艺，以提升其可及性和治疗效果，不仅有助于推动科学进步，同时也为患者争取到更前沿的治疗机会。总之，CD19/CD20双靶点CAR-T疗法在治疗狼疮肾炎方面展现出了巨大的潜力，这一领域的快速进展令人鼓舞。我们期待未来有更多的研究成果能够转化为临床应用，为行业带来新的突破。JWCAR201-001研究是一项在B细胞介导的自身免疫性疾病（SLE或LN）成年患者中评估JWCAR201的安全性、耐受性以及初步疗效的开放、单臂、研究者发起的研究。计划最多入组SLE或LN患者共计15例。目前，该临床研究正在国内处于招募入组中。上下滑动阅览关键入选标准：1. 自愿签署知情同意书。2. 年龄18~70岁（含临界值）。3. 筛选前根据2019年EULAR/ACR版修订标准被确诊为SLE ≥ 6 个月。4. 筛选时抗核抗体阳性，和/或抗ds-DNA抗体阳性，和/或抗Smith抗体阳性。5. 筛选时SLEDAI-2K评分≥7分，且存在活动性器官受累。6. 既往接受过激素联合免疫抑制剂和生物制剂治疗，筛选前治疗方案稳定＞2个月，剂量稳定大于2周，疾病仍活动。口服激素须满足如下要求：a) 若单用激素治疗，泼尼松（或等效药物）≥7.5mg/天，且≤60mg/天。b) 当与免疫抑制剂和生物制剂联用时，激素无每日最小剂量要求。7. 针对狼疮肾炎患者，在筛选前1年以内有肾脏穿刺病理确认（2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学工作组的LN病理分型标准）的狼疮肾炎，病理类型包括：III型、IV型、V型、V+III型、V+IV型。8. 白细胞分离前2周内无系统性活动性感染。9. 充足的器官功能储备，包括肾功能、心功能、肝功能、骨髓造血功能、凝血功能等符合方案规定的具体标准。10. 有生育能力的女性须同意自清淋开始前28天至JWCAR201细胞回输后2年，使用高效的避孕方法进行避孕。关键排除标准：1. 筛选前2个月内接受泼尼松≥100mg/天或等效激素治疗≥14天。2. 筛选前1个月内患有狼疮危象。3. 筛选前合并狼疮或非狼疮导致的有临床意义的中枢神经系统疾病或病理改变。4. 主要器官（心肝肺肾等）移植史或造血干细胞/骨髓移植。5. 既往接受过CAR-T细胞或其他基因修饰的T细胞疗法。6. 筛选前14天内进行过血浆置换、血浆分离、血液透析等。7. 签署知情同意书时由研究者评估具有自杀风险的患者。8. 筛选时合并活动性乙型肝炎、丙型肝炎、HIV或梅毒感染。药明巨诺的这款创新双靶CAR-T疗法正处于临床试验阶段，目前在国内多家临床研究中心正在同步开展这项研究者发起的研究（IIT）。患有活动性、难治性系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎的患者（特别是对现有疗法反应不佳者），建议前往以下中心咨询风湿病学或肾病学专家以了解JWCAR201-001临床试验的相关信息：研究中心科室研究者出诊时间上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病科吕良敬东院：周三全天，主任特需西院：周五上午，主任特需南院：周一上午，主任特需上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病科张春燕东院：周四下午，副主任特需南院：周四上午，副主任特需西院：周五下午，副主任特需上海交通大学医学院附属仁济医院肾内科顾乐怡东院：周二下午，主任特需结语狼疮肾炎目前无法根治，只能通过药物控制和对症治疗缓解病情，待病情稳定或缓解后，再进行后续的维持性治疗。狼疮肾炎的管理需要风湿科、肾内科、病理科的多学科协作。早期诊断、精准分型和规范治疗是改善预后的关键。对于狼疮肾炎患者，定期尿液筛查和肾功能评估应成为终身随访的常规项目。CAR-T细胞治疗为狼疮肾炎提供了从“持续控制”到“功能性治愈”的可能性。2024年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）已将CD19 CAR-T纳入难治性狼疮肾炎治疗推荐（证据等级Ⅱb）[13]。随着靶向治疗的突破，基因编辑、细胞工程等技术的进步，CAR-T疗法有望在未来5-10年内成为狼疮肾炎治疗体系的核心组成部分，为这一传统难治性疾病带来新的可能性。期待正在进行的CD19/CD20双靶点嵌合抗原受体T细胞疗法临床试验能彻底改变标准治疗无法充分控制疾病的SLE和LN患者的治疗格局，同时满足其对完全缓解的巨大未满足需求，并预防不可逆的肾功能损害。参考文献 ▲上下滑动查看▼[1]中华医学会风湿病学分会. 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心. 中国系统性红斑狼疮研究协作组. 2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南 [J]. 中华内科杂志, 2020,59(03) : 172-185.[2]张辉, 杨念生, 鲁静, 等. 狼疮肾炎诊疗规范 [J] . 中华内科杂志, 2021, 60(9) : 784-790.[3]中国狼疮肾炎诊断和治疗指南编写组. 中国狼疮肾炎诊断和治疗指南 [J] . 中华医学杂志, 2019, 99(44) : 3441-3455.[4]Zhang K, Qi T, Guo D, Liu Y. 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Ann Rheum Dis. 2024;83(1):15-29.专家介绍吕良敬风湿病学与自身免疫病学，二级教授仁济医院风湿科主任医师现任上海交通大学医学院仁济临床医学院副院长，仁济医院风湿科副主任，国家重点研发计划“精准医学研究”重点专项首席科学家，上海市风湿病研究所副所长，美国Cedars Sinai医学中心访问学者。上海市医师协会风湿免疫科医师分会副会长，中国医师协会风湿免疫科医师分会常委，中国医师协会风湿病分会血管炎学组委员，上海市医学会风湿免疫病专科分会委员，上海市医学会妊娠免疫专科分会副主任委员，上海市医学会罕见病专委会委员。入选国家健康科普专家库首批专家，上海市医疗事故鉴定委员会专家，上海市司法鉴定委员会专家，上海市劳动能力鉴定委员会医疗卫生专家、工伤康复医学专家、上海市医学会医疗/预防接种鉴定专家。“中华风湿病学杂志”编委，“诊断学理论与实践杂志” 编委，“上海医学杂志”编委，“医学参考报风湿免疫频道”编委，Frontiers in immunology 编委，UpToDate中文版临床顾问，亚太地区风湿病联盟(APLAR)狼疮研究组成员，Asian Lupus Nephritis Network (ALNN)成员。▲上下滑动查看▼免责声明本文为医学专业信息，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。任何医药处方请参考产品最新详细处方资料。本文可能包含涉及医学情况、健康及治疗方法的信息。相关信息不得用作诊断或治疗，不能替代专业医学意见，具体诊疗请遵循医疗机构或职业医师指导。文字供稿：临床开发部（药明巨诺）科学审核：吕良敬（上海交通大学医学院附属仁济医院）关于药明巨诺- 滑动查看更多介绍 -药明巨诺（股份代码：2126）是一家独立的、创新型的生物科技公司，专注于研发、生产及商业化细胞免疫治疗产品，并致力于以创新为先导，成为细胞免疫治疗引领者。创建于2016年，药明巨诺已成功打造了国际领先的细胞免疫治疗的综合性产品开发平台，以及涵盖血液肿瘤、实体肿瘤和自身免疫性疾病的细胞免疫治疗产品管线。药明巨诺致力于以突破性、高质量的细胞免疫治疗产品给中国乃至全球患者带来治愈的希望，引领中国细胞免疫治疗产业的健康规范发展。欲了解更多详情，请访问：www.jwtherapeutics.com关于瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达®）- 滑动查看更多介绍 -瑞基奥仑赛注射液（简称relma-cel，其血液肿瘤适应症的商品名：倍诺达®）是药明巨诺在巨诺医疗（百时美施贵宝旗下的公司）的CAR-T细胞工艺平台的基础上，自主开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品。作为药明巨诺的首款产品，瑞基奥仑赛注射液已被中国国家药品监督管理局批准三项适应症，包括治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）、治疗经过二线或以上系统性治疗的成人难治性或24个月内复发的滤泡性淋巴瘤（r/r FL），以及治疗经过包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)治疗在内的二线以及系统性治疗的成人复发或难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL)，成为中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品。倍诺达®也是一款获得“重大新药创制”专项、新药上市申请优先审评资格及突破性治疗药物认定等三项殊荣的CAR-T细胞免疫治疗产品。前瞻性声明- 滑动查看更多介绍 -本发布所包含的前瞻性声明是基于管理层现有的期望和信心，会存在一定的不确定性或风险从而导致实际结果在实质上与所描述的有所区别。显著的风险和不确定性，可能包括了以下涉及的内容，以及在公司提交给香港交易所（HKEx）的报告中予以更为全面的描述。除非另有注明，公司提供截至发布日期当日的信息，并且明确无义务更新相关事项及其所含内容或提供任何解释。具体内容，详见公司官网：www.jwtherapeutics.com/cn/forward-looking-statements/

细胞疗法免疫疗法临床研究基因疗法

2025-05-27

·药明巨诺 JW Therapeutics

药明巨诺瑞基奥仑赛治疗系统性红斑狼疮的I期临床试验更新结果披露

系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的系统性自身免疫性疾病，主要由对相关自身抗原的免疫耐受性破坏引起，会影响肾脏、心脏、肺和皮肤等多个器官。SLE患者通常需要终生治疗，目前的标准治疗，糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂，均不能治愈疾病或解决其根本原因。自2021年首次成功使用CD19 CAR-T治疗SLE以来，越来越多的临床试验探索CAR-T在SLE中的治疗潜力。在这些试验中，无论是传统的CD19 CAR-T还是新型的BCMA-CD19双靶CAR-T，大多数接受CAR-T细胞治疗的SLE患者都实现了停药缓解(MFR)，显著提高了生活质量。此外，在风湿性疾病患者中，CAR-T细胞治疗不仅有效清除了组织和次级淋巴器官中的B细胞，还清除了淋巴结和淋巴滤泡结构中的B细胞，其疗效超过了CD20单克隆抗体治疗。瑞基奥仑赛(relma-cel ，JWCAR029)是中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市的第二款抗CD19 CAR-T产品。鉴于其高靶细胞清除率、长期持久性和低毒性，瑞基奥仑赛已成为中国首个获批用于三种适应症的CAR-T产品：r/r LBCL、r/r滤泡性淋巴瘤和r/r套细胞淋巴瘤。为了进一步利用这些优势，并为中国的众多SLE患者带来治愈的希望，2025年4月，《EClinicalMedicine》杂志发表了题为“Safety and clinical efficacy of Relmacabtagene autoleucel (relma-cel) for systemic lupus erythematosus: a phase 1 open-label clinical trial”的文章，该文章报道了一项I期研究者发起的试验(IIT)的初步结果，探索了瑞基奥仑赛在中重度活动性SLE患者中的安全治疗剂量和临床疗效。本期为您带来相关内容介绍。研究结果患者基线特征在2023年3月至2024年4月期间，共有12例患者接受了研究入组筛选。其中，2例患者因不符合入选标准被排除，1例患者拒绝参与研究。经过白细胞分离术后，1例患者撤回知情同意书，并因严重感染被从研究中剔除。最终，8例患者接受了不同剂量水平的瑞基奥仑赛输注：25×10^6细胞（n=3）、50×10^6细胞（n=2）、75×10^6细胞（n=2）和100×10^6细胞（n=1），并正在进行随访（图1）。图1，研究概况和患者流。每位患者的详细基线特征见表1。入组队列的中位年龄为27岁（范围：21-36岁），所有参与者均为女性。所有患者均患有中重度活动性SLE，中位SELENA-SLEDAI评分、PGA评分和BILAG-2004总分分别为11.5（范围：8-18）、1.75（范围：1.00-2.75）和6.5（范围：2-10）。所有患者均存在多器官受累，包括皮肤表现（n=8，100%）、关节受累（n=5，63%）、肾脏异常（n=5，63%）和血液系统受累（n=7，88%）。基线24小时尿蛋白水平范围为71 mg至2512 mg，中位值为636 mg。大多数患者表现出与SLE相关的血液学异常，包括血红蛋白和白细胞水平下降。基线中位数值如下：血红蛋白121 g/L（范围：72 g/L–140 g/L）、白细胞计数3.38×10^9/L（范围：2.6×10^9/L–6.88×10^9/L）、淋巴细胞计数1.39×10^9/L（范围：0.72×10^9/L–1.86×10^9/L）、血小板计数247×10^9/L（范围：143×10^9/L–334×10^9/L）。患者普遍存在自身抗体阳性，所有患者的抗dsDNA/抗Sm/ANA抗体基线水平均升高。抗dsDNA的基线水平范围为4至192 IU/mL（中位数：54.5 IU/mL），抗Sm抗体指数范围为0.2至8（中位数：1.8），ANA滴度范围为320至3200（中位数：1000）。此外，基线C3水平较低，范围为0.355至0.875 g/L（中位数：0.674 g/L）。所有患者均接受过SLE的一线标准治疗，包括糖皮质激素（8/8）、羟氯喹（8/8）以及至少一种二线免疫抑制剂，如吗替麦考酚酯（6/8）、环磷酰胺（3/8）、他克莫司（5/8）或环孢素（3/8）。此外，部分患者还接受过三线生物制剂治疗，包括贝利尤单抗（2/8）和泰它西普（3/8）。表1，患者基线特征药代动力学、药效学及免疫效应分析所有患者均观察到CAR-T细胞的扩增。达到最大CAR-T细胞扩增峰值(Cmax)的中位时间为9.5天(范围：8-22天)。流式细胞术检测的中位Cmax为18.74 CD3⁺CAR⁺细胞/μL(范围：7.94-228.36)。实时定量PCR(qPCR)检测的中位Cmax为81,766.5拷贝/μg DNA(范围：50,979-1,140,893)(图2A和B)。所有接受瑞基奥仑赛治疗的患者，其外周血CD19⁺B细胞在11-15天内几乎完全耗竭(低至0细胞/μL)，并在2-6个月内逐渐恢复(图2C)。治疗前后患者自身免疫抗体谱分析显示，治疗后抗双链DNA抗体(正常值上限：10 IU/mL)、抗Smith抗体、抗核抗体和抗核糖体抗体(正常值上限：各1.0 AI)均在3个月内降至正常值上限以下或较基线显著下降(图2D-G)。然而，对于抗Ro-52和抗SSA/B抗体(正常值上限：各1.0 AI)，部分患者未见显著改善(图2H-J)。此外，所有患者的补体C3(正常范围：0.79-1.52 g/L)和C4(正常范围：0.16-0.38 g/L)水平较治疗前改善，并在3个月内恢复至正常或接近正常范围(图2K和L)。图2，药代动力学、药效学及免疫效应分析。(A和B) 通过流式细胞术和实时定量PCR检测瑞基奥仑赛在患者外周血中的动态变化。(C)瑞基奥仑赛治疗前后CD19⁺B细胞计数的变化。(D–J) 瑞基奥仑赛治疗前后多种SLE相关自身抗体水平的变化。(K–L) 瑞基奥仑赛治疗前后补体水平的变化。在4-12个月的随访期间，除P1外，所有患者在B细胞重建后均未出现抗体复阳或抗体水平升高，补体水平也未显著下降。重建B细胞的表型分析显示，与治疗前相比，重建的B细胞主要为CD21⁺CD27⁻初始B细胞，而CD21⁺CD27⁺记忆B细胞或CD38⁺CD20⁻浆母细胞较少或几乎不存在。此外，SLE中扩增的CD11c⁺CD21lo活化记忆B细胞在重建B细胞中也未检出(图2M)。这表明，通过CD19 CAR-T疗法清除致病性B细胞并可进一步促进机体免疫系统重置。图2，药代动力学、药效学及免疫效应分析。(M) B细胞重建前后B细胞亚群的变化。临床疗效在接受瑞基奥仑赛治疗后，所有患者的临床症状均显著改善，表现为SELENA-SLEDAI平均评分从基线时的11.75分降至6个月时的1.625分，PGA平均评分从基线时的1.82分降至6个月时的0.52分，BILAG总分从基线时的6.50分降至6个月时的0.88分(图3A-C)。此外，在整个随访期间，所有患者均无需药物治疗(免疫抑制剂或糖皮质激素)，除非出现严重不良事件(图3D)。6例患者在3个月内达到SELENA-SLEDAI评分≤4分，其中3例患者的评分降至0分，符合MFR标准。其中P7患者在1个月内即达到MFR。所有患者均达到SRI-4应答(图3E)，定义为：a) SELENA-SLEDAI评分较基线降低≥4分；b) 无新增BILAG A级器官受累，或仅新增1个BILAG B级器官受累；c) PGA评分较基线升高≤0.3分。同时，在8例患者中，4例在1-4个月内达到SLE缓解定义(DORIS)的临床缓解标准，7例在1-4个月内达到狼疮低疾病活动状态(LLDAS)标准(图3F和G)。值得注意的是，仅P1患者在治疗后3个月出现血清学复发，并最终在6个月时撤回知情同意。图3，临床疗效。安全性和毒性在治疗期间，所有患者均发生了一例次或多例次不良事件(AEs)。表2总结了治疗期间AEs的发生率和严重程度，表3提供了每组特定AEs的详细信息。大多数AEs为1-2级(轻度至中度)。不同剂量组间AEs的发生率和严重程度相当，未观察到剂量限制性毒性(DLTs)，表明未达到最大耐受剂量(MTD)。最常见的AEs包括血细胞减少(n=8，100%)、细胞因子释放综合征(CRS)(n=7，88%)和低丙种球蛋白血症(n=7，88%)。未报告免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)或肝肾功能毒性病例。表2，发生的不良事件除P2患者的免疫效应细胞相关血液毒性(ICAHT)分级最高达到2级外，其他患者的ICAHT最高仅为1级。无患者接受粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。同样，除P2患者因3级CRS接受糖皮质激素治疗外，其他患者的CRS最高仅为1级，主要表现为低热和肌肉酸痛。因此，其余患者未接受糖皮质激素或托珠单抗治疗，仅通过非甾体抗炎药(NSAIDs)进行对症管理。表3，在患者治疗过程中，不同系统出现的不同程度的不良事件。25×10^6剂量组的P2患者与其他患者相比，出现了持续且严重的并发症。在输注后第6天，患者出现持续高热(>39℃)，伴低血压、低氧血症、乏力、恶心、呕吐、心悸、胸闷、呼吸困难和面部及下肢水肿。同时检测到IL-6和铁蛋白水平升高(图4B和C)。基于这些表现，P2患者被诊断为3级CRS。随后开始给予氧疗和甲泼尼龙(40 mg/天)，症状迅速缓解。之后将甲泼尼龙逐渐减量至10 mg/天，但在第11天症状复发。此时观察到首次CAR-T细胞扩增高峰，超声检查显示双侧胸腔积液和心包积液，胸水检测到CAR-T细胞浸润，提示局部CRS。甲泼尼龙剂量重新增加至40 mg/天，患者症状再次缓解。然而，在第15至22天期间，P2患者再次出现发热，并同时合并COVID-19和细菌感染，恰逢另一次CAR-T扩增高峰(约为第一次的8倍)。持续血细胞减少(图4I-L)。启动了综合治疗方案，包括地塞米松(20 mg/天)、抗菌和抗病毒药物、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)、血浆置换和输血，症状得到改善。经过多次治疗后，P2患者表现出显著应答。抗dsDNA和抗Sm自身抗体水平分别在第60天和第14天降至正常值上限以下，而C3和C4水平在第60天恢复正常。血清学缓解趋势与临床缓解一致，SELENA-SLEDAI评分从14分降至0分，尿蛋白从>2500 mg/24 h显著下降至<250 mg/24 h。相比之下，其他患者表现出相对稳定的总体应答。所有患者均发生≥3级血细胞减少，但在治疗后约3个月内恢复(图4I-L)。炎症标志物(C反应蛋白[CRP]、铁蛋白)在CAR-T扩增期间最初升高，随后回落至正常水平(图4A和B)。相应的炎症细胞因子(如IL-6、IFN-γ、TNF-α等)通常与CAR-T扩增时间点一致(图4C-E)，少数患者因不良事件(P2)或疾病进展(P1)未完全对应。除P2外，其他患者的细胞因子峰值相对较低，与较低的CRS分级一致。所有接受CAR-T治疗的患者均出现免疫球蛋白水平(IgA、IgG和IgM)下降，恢复始于治疗后约2-3个月，并在6个月时接近基线水平(图4F-H)。低丙种球蛋白血症(定义为血清IgG<7 g/L)发生于8例患者中的5例，其中P2发展为3级低丙种球蛋白血症(IgG<4 g/L)，需要IVIG替代治疗。其余患者的下降幅度较小，未采取干预措施。图4，患者接受治疗后的各种安全参数。讨论安全性是该研究的核心关注点。研究未观察到DLT、神经毒性或肝肾毒性。大多数不良事件为1-2级，表明瑞基奥仑赛治疗SLE总体安全且耐受性良好。然而，值得注意的是，由于SLE的疾病特性，CAR-T细胞治疗SLE与治疗恶性肿瘤存在显著差异。与血液系统恶性肿瘤患者相比，SLE患者通常基线状况较差且存在免疫失调，这使其更易发生巨噬细胞活化综合征(MAS)。在该临床试验中，首次报道了1例接受CAR-T细胞治疗的SLE患者发生MAS并伴有继发性免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征(IEC-HS)。在该临床试验中，尽管观察到血细胞减少的发生率高于其他研究，但目前尚未明确其与CAR-T细胞的关联性。从结构设计和既往的临床试验结果来看，瑞基奥仑赛展现出相对较低的毒性。瑞基奥仑赛通过将共刺激结构域与CD3信号结构域分离，模拟天然T细胞受体信号通路，从而减少过度T细胞活化，最终降低CRS和神经毒性的风险。因此，研究团队认为这些不良事件更可能与患者较差的基线状况有关。部分患者在入组前已存在慢性贫血。在接受不同剂量瑞基奥仑赛治疗后，所有患者在1-2个月内均达到SRI-4应答。随访期间，大多数患者在输注后3个月内实现B细胞重建。本研究初步证实，瑞基奥仑赛是治疗中重度活动性SLE的一种安全有效的CAR-T产品，并为CAR-T治疗SLE过程中罕见并发症(如IEC-HS)的管理提供了重要临床依据。未来需扩大样本量和延长纵向随访，以进一步验证并完善瑞基奥仑赛在SLE患者中的长期疗效和安全性。参考文献：1.Shu J, Xie W, Mei C, Ren A, Ke S, Ma M, Zhou Z, Hu Y, Mei H. Safety and clinical efficacy of Relmacabtagene autoleucel (relma-cel) for systemic lupus erythematosus: a phase 1 open-label clinical trial. EClinicalMedicine. 2025 Apr 30;83:103229.2.Mistry P, Nakabo S, O’Neil L, et al. Transcriptomic, epigenetic, and functional analyses implicate neutrophil diversity in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(50):25222–25228.免责声明本文转载自细胞知聊，版权归原作者或原平台所有，转载此文旨在传递行业资讯与学术分享。文章内容仅供读者参考，不可替代专业医疗建议，具体诊疗请遵循医疗机构或医师指导。关于瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达®）- 滑动查看更多介绍 -瑞基奥仑赛注射液（简称relma-cel，其血液肿瘤适应症的商品名：倍诺达®）是药明巨诺在巨诺医疗（百时美施贵宝旗下的公司）的CAR-T细胞工艺平台的基础上，自主开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品。作为药明巨诺的首款产品，瑞基奥仑赛注射液已被中国国家药品监督管理局批准三项适应症，包括治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）、治疗经过二线或以上系统性治疗的成人难治性或24个月内复发的滤泡性淋巴瘤（r/r FL），以及治疗经过包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)治疗在内的二线以及系统性治疗的成人复发或难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL)，成为中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品。倍诺达®是一款获得“重大新药创制”专项、新药上市申请优先审评资格及突破性治疗药物认定三项殊荣的CAR-T细胞免疫治疗产品。关于药明巨诺- 滑动查看更多介绍 -药明巨诺（股份代码：2126）是一家独立的、创新型的生物科技公司，专注于研发、生产及商业化细胞免疫治疗产品，并致力于以创新为先导，成为细胞免疫治疗引领者。创建于2016年，药明巨诺已成功打造了国际领先的细胞免疫治疗的综合性产品开发平台，以及涵盖血液肿瘤、实体肿瘤和自身免疫性疾病的细胞免疫治疗产品管线。药明巨诺致力于以突破性、高质量的细胞免疫治疗产品给中国乃至全球患者带来治愈的希望，引领中国细胞免疫治疗产业的健康规范发展。欲了解更多详情，请访问：www.jwtherapeutics.com前瞻性声明- 滑动查看更多介绍 -本发布所包含的前瞻性声明是基于管理层现有的期望和信心，会存在一定的不确定性或风险从而导致实际结果在实质上与所描述的有所区别。显著的风险和不确定性，可能包括了以下涉及的内容，以及在公司提交给香港交易所（HKEx）的报告中予以更为全面的描述。除非另有注明，公司提供截至发布日期当日的信息，并且明确无义务更新相关事项及其所含内容或提供任何解释。具体内容，详见公司官网：www.jwtherapeutics.com/cn/forward-looking-statements/

临床结果细胞疗法免疫疗法临床1期

2025-05-26

·生物探索

告别子宫性不孕！澳洲子宫移植迎来首个健康宝宝，创全球最短孕育等待期记录

引言每一个生命的降临，都是一次奇迹，是家庭的喜悦，更是对生命本身的礼赞。然而，对于世界上约五百分之一的育龄女性来说，这份生命的馈赠却被一道隐形的屏障所阻碍——她们渴望孕育，却被诊断为“子宫性不孕症”（Uterine Factor Infertility, UFI）。这片本该承载生命的摇篮，或先天缺失，或因疾病不幸移除，让为人母的梦想变得遥不可及。长久以来，面对这份心碎的诊断，她们的选择仅限于“收养”。然而，无论是血缘的渴望，还是复杂的伦理与法律困境，都让这些选项显得那么不尽完美，甚至充满无奈。想象一下，当生命的本能与现实的残酷正面碰撞，那份无力感该是何等沉重？但对生命与希望的追求，从未停止，一道新的曙光正缓缓升起——那就是革命性的“子宫移植”（Uterus Transplantation, UTx）技术！这项曾经被视为科幻的医学突破，正在一步步变为现实。它不仅让拥有自己亲生骨肉的梦想重燃，更赋予女性亲身经历怀孕、感受生命奇迹的机会。5月23日澳大利亚医学界传来一个振奋全球的重磅消息：澳大利亚皇家妇女医院（Royal Hospital for Women）的医疗团队，成功实现了澳大利亚首例活体子宫移植后的足月活产（live term birth）！这个新生命的诞生，不仅是医学史上的一个里程碑，更意味着对数百万子宫性不孕症患者的无声承诺：你们的梦想，正在被点亮！这不仅是一场精湛的外科手术，更是一次伦理、社会和科技的深度探索。它挑战了我们对生育、血缘和生命意义的传统认知。它带来了无尽的希望，也提出了新的问题。揭秘“子宫性不孕症”：生命的摇篮何以空缺？“子宫性不孕症”（Uterine Factor Infertility, UFI）是一个让许多女性心碎的诊断。它指的是由于子宫的缺失或功能障碍而导致的不孕。据统计，大约每500名育龄女性中就有一人面临UFI的困扰。想象一下，当一个女性渴望成为母亲，却被告知她无法提供一个健康的子宫来孕育生命时，这该是多么沉重的打击。造成UFI的原因多种多样，既有先天性因素，也有后天性因素。先天性子宫缺失，例如“米勒氏管发育不全”（Müllerian duct anomalies），意味着女性天生就没有子宫或子宫发育不完全。而更为常见的情况是，女性可能因为某些疾病或事故，不得不切除子宫。在这项研究的案例中，患者就是因为产后大出血（massive haemorrhage）而不得不进行子宫切除术（hysterectomy），从而失去了生育能力。对于这些女性来说，子宫移植不仅仅是一项手术，更是她们实现为人母梦想的唯一希望。传统上，面对UFI，收养和合法途径的代孕是仅有的选择。然而，这两种方式都各有其局限性。收养固然能带来家庭的完整，但无法满足一些女性对拥有亲生骨肉、体验妊娠过程的渴望。而代孕则牵涉到复杂的法律、伦理和社会问题。例如，在澳大利亚，商业代孕同样是被禁止的，这使得代孕母亲的招募变得非常困难，并且往往只能在“利他”的基础上进行。这种限制导致澳大利亚的“辅助生殖技术治疗周期”（assisted reproductive technology treatment cycles）中，代孕妊娠周期仅占极低的0.3%（2018年数据）。同时，跨国代孕的兴起，也引发了对潜在剥削和医疗风险的担忧。在这样的背景下，子宫移植作为一项创新性的生殖替代方案，正以其独特的优势，为这些女性提供了全新的可能性。澳洲首例，全球瞩目：UTx的里程碑子宫移植的概念自2000年代初期开始研究，但真正取得突破性进展是在2014年。那一年，瑞典团队在全球范围内首次成功实现了子宫移植后的活产，由一位活体捐赠者（living donor）提供的子宫孕育了一个健康的宝宝。自此以后，子宫移植技术在全球范围内得到了飞速发展。截至目前，全球已进行了超过80例子宫移植手术，其中有活体捐赠者提供的子宫，也有已故捐赠者（deceased donor）提供的子宫。这些手术已经成功带来了大约40例活产。澳大利亚在辅助生殖技术领域一直走在世界前沿，拥有坚实的基础和创新传统。早在1980年，世界上第三个通过体外受精（in vitro fertilisation, IVF）技术诞生的婴儿就在澳大利亚降生。1983年，澳大利亚又成功实现了世界上首例捐赠卵子（donor egg）和首例冷冻胚胎妊娠（frozen embryo pregnancy），这些都充分展示了澳大利亚对创新生殖解决方案的承诺。此次在澳大利亚皇家妇女医院、威尔士亲王医院和西米德医院启动的子宫移植研究项目，共招募了六名子宫性不孕症患者，并已成功进行了三例子宫移植手术，所有移植的子宫均来自于活体捐赠者。其中两名受者已经成功分娩了健康的活婴，而第三名受者也正在计划进行胚胎移植（embryo transfer）。该研究重点讨论的，正是这第一例在澳大利亚实现的子宫移植活产案例。这项研究于2023年1月10日在澳大利亚皇家妇女医院启动，并获得了西悉尼地方卫生区人类研究伦理委员会（Western Sydney Local Health District human research ethics committee）的批准，也已在澳大利亚和新西兰临床试验注册中心（Australian and New Zealand Clinical Trials registry）进行了前瞻性注册（注册号ACTRN12622000917730）。患者本人也提供了书面知情同意，允许其病例被公开。这项突破性的研究，不仅是对澳大利亚医学界的巨大肯定，也为全球子宫移植领域贡献了宝贵的经验。移植之路：一位母亲的勇气与坚持这例澳大利亚首例子宫移植活产的成功，凝结了患者、捐赠者、医疗团队的勇气、奉献与智慧。患者与捐赠者：血脉相连的爱这位勇敢的接受者（recipient）是一位31岁的女性，血型为A+，不吸烟，身体质量指数（BMI）为25.7kg/m²。她不孕的原因正是前文所述的产后大出血，导致子宫切除。在接受移植前，她唯一的日常用药是抗抑郁药氟西汀（fluoxetine），每天20毫克。她符合所有预设的移植资格标准。而令人感动的是，子宫的捐赠者（donor）是她的53岁母亲。同样是A+血型，母亲之前曾两次足月经阴道分娩（vaginal delivery），没有吸烟史，身体质量指数（BMI）为26.8kg/m²，且尚未绝经（menopause）。母女之间的“人白细胞抗原”（Human Leukocyte Antigen, HLA）错配程度为3/6，属于可接受范围。移植前，未检测到针对捐赠者的“HLA特异性抗体”（anti-HLA donor-specific antibodies），流式细胞术（flow cytometry）也未发现T细胞或B细胞交叉配型不匹配。此外，母女双方的巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）检测结果均为阴性（IgG-negative），而EBV检测结果均为阳性（IgG-positive）。这些详细的配型和病毒筛查，是确保移植成功和降低术后风险的关键步骤。母亲的无私奉献，无疑是这场生命接力中最动人的一笔。免疫抑制方案：精密的平衡子宫移植与任何器官移植一样，都面临着“免疫排斥”（organ rejection）的巨大挑战。为了防止受者自身的免疫系统攻击并摧毁移植的子宫，必须实施精密的“免疫抑制方案”（immunosuppression regimen）。这项研究中采用的方案，与用于低免疫学风险肾脏移植（low immunologic risk kidney transplantation）的方案相似，旨在达到最佳的免疫抑制效果，同时最大限度地降低药物副作用。移植手术当天（第0天）和术后第4天，受者接受了两次20毫克的“巴利昔单抗”（basiliximab）静脉注射。同时，在手术当天和术后第1天，还静脉注射了“甲泼尼龙”（methylprednisolone）。这构成了“诱导治疗”（induction therapy）的一部分，旨在迅速降低免疫反应。在诱导治疗之后，受者开始接受“维持治疗”（maintenance therapy），这包括每日口服“他克莫司”（tacrolimus）、“泼尼松龙”（prednisolone）和“吗替麦考酚酯”（mycophenolate mofetil, MMF）。他克莫司的口服剂量为每日两次，其谷浓度（trough target levels）在移植初期（术后9至11毫微克/毫升）和怀孕期间（术后5至8毫微克/毫升）都有严格的监测和调整。泼尼松龙最初每天25毫克，在接下来的12周内逐渐减量，最终调整到每日5毫克的低维持剂量。吗替麦考酚酯（MMF）最初每天两次各1克，在术后第3周减量至每日两次各750毫克。值得注意的是，在术后第9周，MMF被“硫唑嘌呤”（azathioprine）取代（每日2毫克/公斤，或绝对剂量每日150毫克），这一调整是在确认受者“硫嘌呤甲基转移酶”（thiopurine methyltransferase）活性正常后进行的。选择硫唑嘌呤是因为其在孕妇中具有更好的安全性。整个怀孕期间，他克莫司持续使用，并根据胎儿安全性考虑，将目标水平降低至怀孕前剂量的60%（目标水平为5-7毫微克/毫升）。为了确保免疫抑制的有效性并及时发现潜在问题，医疗团队对受者进行了严密的监测。术后第一个月，受者每周三次接受威尔士亲王医院移植团队的审查；第三个月末，审查频率降至每两周一次。每次访视都进行详细的病理学（pathology）检查，包括血液学（haematology）、血清生化（serum biochemistry）（包括肾功能和他克莫司谷浓度）、尿液显微镜检查和培养（urine microscopy and culture），以及蛋白尿（proteinuria）检测。同时，还会评估临床参数，如体重和血压。为了预防感染，受者还接受了抗病毒药（伐昔洛韦, valaciclovir）、抗真菌药（氟康唑, fluconazole，随后是制霉菌素, nystatin drops）和抗肺孢子虫肺炎药（复方新诺明, trimethoprim/sulfamethoxazole）的预防性治疗，这些药物在胚胎移植前停用。最令人鼓舞的是，在整个孕期中，受者没有出现任何器官排斥（rejection）的迹象。这表明医疗团队的免疫抑制方案是成功的，为胎儿的健康发育提供了稳定的内部环境。然而，值得一提的是，免疫抑制的副作用也随之而来，包括病毒性胃肠道感染（viral gastrointestinal infection）和上呼吸道感染（upper respiratory tract infections），这些都是免疫力下降后的常见情况，需要医疗团队的及时处理和干预。孕期之路：期待新生命子宫移植手术后，医疗团队对移植子宫的功能进行了严密监测。在术后，子宫内膜厚度（endometrial thickness）和子宫血供（uterine vascularity）通过超声（ultrasound）和多普勒成像（Doppler imaging）进行监测。在术后第一天以及每次宫颈活检（cervix biopsy）时，都进行了评估。腹部探头放置在腹股沟韧带（inguinal ligament）上方，以评估两侧子宫动脉（uterine arteries）和四个静脉出口的动脉血流速度波形（arterial flow velocity waveforms）。在术后第一个月，每周进行宫颈活检以监测排斥迹象；第二个月，每两周一次；直到怀孕开始，之后在每个孕期进行一次评估。在移植和分娩之间，共采集了九份宫颈活检样本，并根据瑞典团队开发的评分系统进行了组织学评估，以判断是否存在器官排斥。在经历了子宫移植手术的恢复期后，医疗团队选择了最佳时机进行胚胎移植。在子宫移植手术101天（即15周）后，也是吗替麦考酚酯（MMF）治疗停止6周后，一枚“冷冻1级胚胎”（frozen grade 1 blastocyst）在受者的自然排卵周期（natural ovulatory cycle）中被移植入子宫。这一选择背后的考量是为了尽量缩短免疫抑制药物的使用时间，特别是考虑到MMF可能对胎儿的毒性作用。移植后112天，临床妊娠（clinical pregnancy）成功确立，生命之光开始在这片新的土壤中萌芽。怀孕早期，在第7周时，受者出现了早期妊娠出血（early pregnancy bleeding）。尽管超声检查显示胎儿心率（fetal heart rate）良好，且未发现出血原因，这仍让医疗团队和患者保持高度警惕。从孕12周到34周，受者每两周进行一次血压和尿液分析（包括镜检和蛋白尿）检查，34周后改为每周一次，直至分娩。孕期筛查项目也全面展开。在孕11或12周时，进行了“早期妊娠血浆蛋白A”（pregnancy-associated plasma protein A, PAPP-A）、“人绒毛膜促性腺激素”（human chorionic gonadotropin, β-hCG）、“胎盘生长因子”（placental growth factor, PGF）和炎症标志物（inflammatory markers）的筛查。同时，还评估了铁储备（iron store）、肝肾功能（liver and renal function），并进行了“口服葡萄糖耐量试验”（oral glucose tolerance testing, OGTT）。在孕12周或13+6周时，进行了“颈项透明层扫描”（nuchal translucency scanning）以筛查染色体异常（chromosomal abnormalities）和“子痫前期”（pre-eclampsia）风险，并进行了巨细胞病毒（CMV）IgM和IgG检测。从孕16周到34周，定期测量宫颈长度（cervical length）。在孕20周时，通过OGTT检测，受者被诊断出患有“妊娠期糖尿病”（gestational diabetes mellitus）。考虑到她长期使用类固醇（steroid），这被推测为是药物引起的。因此，医疗团队开始对她进行长效胰岛素治疗（long acting insulin treatment），并根据血糖情况调整剂量，最高达到每日26单位。在孕20周时，还进行了详细的胎儿解剖扫描（fetal anatomical scan），以确保胎儿的正常发育。在孕28周和34周时，再次进行了铁、血常规（full blood count）、尿素（urea）、电解质（electrolytes）和肌酐（creatinine）评估，以及肝肾功能检查和抗体筛查。整个孕期中，医疗团队密切结合子宫移植功能评估与胎儿生长发育监测。通过超声评估子宫动脉和脐动脉的“搏动指数”（pulsatility index），并与澳大利亚正常参考值进行比较，确认了胎儿的正常生长和胎盘功能。免疫抑制治疗中的他克莫司、硫唑嘌呤和泼尼松龙持续使用。在孕35周时，受者因头痛和恶心入院，但检查显示血压正常，并在24小时内出院。这个过程中，医疗团队的精细管理和患者的积极配合，是确保胎儿健康成长的关键。爱的降临：分娩与新生经过漫长而充满希望的等待，新生命终于在期待中降临。分娩细节：迎接生命在孕37周时，受者被安排进行了择期剖宫产（elective caesarean delivery）。手术前，她接受了“腰椎-硬膜外联合麻醉”（combined spinal-epidural anaesthesia）以及1克静脉注射“止血环酸”（tranexamic acid）以预防大出血。胎儿呈头位（cephalic position）。手术过程严格按照标准流程进行。医生沿着受者腹部的原有疤痕（从肚脐下方到耻骨联合, below the navel to the pubic bone）进行了正中线开腹切口（midline laparotomy incision）。在切开皮肤后13分钟，又进行了子宫下段切口（lower segment uterine incision），胎儿顺利娩出。脐带正常，有三根血管，无炎症迹象。胎儿娩出后，子宫对10单位肌内注射（intramuscular）催产素（oxytocin）和40单位静脉输注（infused）催产素反应良好，收缩有力。子宫切口采用双层缝合（two layer closure）。手术中，估计的失血量为2.5升，主要来源于左侧子宫静脉复合体（left uterine venous complex），医护人员在此处进行了额外的止血缝合。尽管失血量较大，但受者在术中并未接受输血。分娩前的血红蛋白（haemoglobin）水平为109克/升，分娩后降至77克/升。为了补充铁，受者在产后立即开始接受铁剂输注。在分娩五天后，母婴平安出院。新生儿状况：生命的奇迹这个备受期待的小生命，在出生时各项指标均非常健康。他出生时体重为2990克，身长49厘米，头围34厘米。新生儿的“阿普加评分”（Apgar scores）在出生后1分钟为7分，5分钟时达到9分，这表明他出生时适应良好，生命体征稳定。脐动脉（umbilical artery）的pH值为7.22，脐静脉（umbilical venous）的pH值为7.31，这些数值也都在正常范围内，反映了胎儿在子宫内和分娩过程中的良好氧合状态。尽管出生后婴儿表现出轻微的呼吸窘迫（mildly increased respiratory effort），但通过气道吸引（airway suction）和持续气道正压氧疗（continuous positive airway pressure oxygen therapy）十分钟后，情况迅速好转，他不需要转入重症监护室（intensive care nursery）或接受特殊护理。婴儿出生后顺利开始母乳喂养（breastfed）。在出生后第三天，他出现了轻度黄疸（mild jaundice），并在医院接受了光疗（light therapy）处理。这些都显示了新生儿的健康状况良好，并且在新生儿护理方面得到了及时有效的干预。产后护理与挑战：漫漫康复路母亲在分娩后五天顺利出院。免疫抑制治疗仍在继续，同时为了预防血栓（thrombosis），她还接受了六周的依诺肝素钠（enoxaparin sodium）皮下注射（每日0.4毫升40毫克）。为了支持产后恢复，她还服用了止痛药（analgesics）和泻药（laxatives）。然而，产后并非一帆风顺。出院三天后，她出现了乳腺炎（mastitis），并联系了皇家妇女医院的子宫移植团队。她被转诊到当地医院，接受了口服和静脉注射抗生素治疗。此后，她又经历了两次乳腺炎发作。在产后8周，她开始逐渐断奶（weaning），并在产后12周完全停止母乳喂养。移植子宫的监测也持续进行。产后六周进行的第一次宫颈活检（cervix biopsy）未发现任何器官排斥的迹象。然而，在2024年5月22日和6月3日进行的后续宫颈活检中，检测到了炎症（inflammation）和非特异性排斥（non-specific rejection）的迹象。更进一步的血液检查（2024年5月8日和7月1日）也检测到了“捐赠者特异性抗体”（donor-specific antibodies），这证实了免疫排斥正在发生。为了治疗排斥，受者作为门诊病人接受了连续三天的静脉注射甲泼尼龙（500毫克/天）治疗（2024年7月2日至4日）。尽管接受了治疗，后续的活检仍显示炎症变化与持续性排斥（ongoing rejection）一致。在综合考虑进一步治疗的必要性及其潜在副作用后，受者最终选择在2024年9月12日接受了“子宫摘除术”（explant hysterectomy）。手术通过腹腔镜（laparoscopically）进行，历时2.25小时。手术后，免疫抑制药物（泼尼松龙）的剂量逐渐减少（每月2毫克），并最终于2025年1月10日完全停用。尽管母亲经历了这些挑战，但令人欣慰的是，孩子在出生后一直健康成长。截至目前，婴儿已经15个月大，各项发育指标均达到了预期的里程碑，这无疑是整个医疗团队和家庭最大的慰藉。UTx的深远影响与挑战澳大利亚首例活产的成功，不仅为子宫性不孕症患者带来了福音，也为全球子宫移植领域树立了新的标杆。这项研究的成功，使得从子宫移植到活产的时间，在单一年份内完成，成为迄今为止最短的记录。在瑞典首例UTx成功后，移植子宫在怀孕前通常需要稳定一年；而美国报告的胚胎移植时间最短也达到了移植后183天。此次澳大利亚的经验，将胚胎移植时间缩短至移植后101天（即15周），临床妊娠在移植后112天确立。这种策略不仅缩短了免疫抑制药物的使用时间，降低了潜在的副作用，也大大缩短了患者等待生育的时间，从而减轻了患者的心理和经济负担。然而，子宫移植作为一项复杂且高度专业的医疗程序，其未来发展仍需面对诸多挑战和深思熟虑。伦理与社会考量：生命的重量与责任子宫移植手术不仅仅是外科技术的挑战，更是一系列复杂伦理问题的交织。活体捐赠者的风险与权利：在该案例中，子宫由患者的母亲捐赠，这属于活体捐赠。活体捐赠者需要经历一次大型手术，伴随着并发症的风险和长期的健康影响。例如，在国际子宫移植协会（International Society of Uterus Transplantation, ISUTx）的登记数据中，35名活体捐赠者中有7名报告了并发症，其中3名被归类为Clavien-Dindo III级或更高，需要手术或介入治疗。因此，确保捐赠者在充分知情、完全自愿且无任何胁迫的情况下作出决定至关重要，尤其是在家庭成员之间进行捐赠时。澳大利亚捐赠者康复良好，表明了安全操作的重要性。长期结果的不确定性：无论是捐赠者、受者，还是通过移植子宫诞生的孩子，其长期的医疗和心理影响目前仍是未知的。因此，持续的研究和监测对于全面评估UTx的真实效益和风险至关重要。医疗资源的公平分配：子宫移植是一项耗资巨大且对技术要求极高的医疗程序。将大量的医疗和财政资源投入到UTx，可能会加剧医疗保健领域的不平等，引发关于公平性和可及性的质疑。如何平衡资源分配，确保更多患者能够获得所需的医疗服务，是社会必须面对的挑战。心理影响：子宫移植对捐赠者和受者的心理影响也不容忽视，包括手术失败可能带来的情感压力。因此，提供全面的心理支持和咨询服务，对于确保患者的身心健康至关重要。子宫的非永久性：子宫移植并非一劳永逸。大多数移植方案规定，子宫会在完成一到两次成功妊娠后，或在移植后的五年内移除。这意味着受者无法终身保留移植的子宫，这也需要患者有充分的心理准备。成本与效益：一场复杂的算计评估子宫移植的成本效益，是决定其能否在澳大利亚推广的关键。尽管UTx的成本高昂，但与其他不孕不育治疗方案相比，其成本效益并非不可接受。UTx的成本：根据瑞典首次子宫移植案例的成本分析，包括术前检查、体外受精（IVF）和活体捐赠者子宫移植手术以及术后两个月的费用，总计约12万美元。近年来，由于手术技术的进步、早期胚胎移植以及缩短妊娠等待时间，UTx的成本已有所下降。与其他方案的比较：利他代孕：在澳大利亚，利他代孕的费用在3.5万至10万美元之间。商业代孕：在美国，寻求妊娠代孕的费用估计在10万至20万美元之间。值得注意的是，每一次代孕尝试都会产生新的费用。反复IVF：对于因其他原因导致不孕且预后较差的女性，反复进行卵子刺激（oocyte stimulation）和胚胎移植的费用也可能非常高。例如，一项近期分析显示，对于41-42岁的女性，通过无限制的医疗保险（Medicare）资助实现活产的成本约为76759美元；而对于45岁以上的女性，这一数字飙升至436694美元。综合来看，子宫移植在每例活产的成本上，与代孕等其他方案是相似的。然而，子宫移植的独特优势在于，它将怀孕的风险转移到了意向母亲（intending mother）身上，而非第三方代孕者，这在伦理和法律上具有重要意义。澳洲模式的优势澳大利亚在实体器官移植方面取得了世界领先的临床成果，这得益于其独特的医疗体系和强大的研究协作文化。将这些优势应用于子宫移植领域，有望确保UTx在澳大利亚的成功推广和可持续发展。政府资助的医疗体系：澳大利亚的医疗体系为公民提供终身政府资助的医疗保健，包括医生费用、检查、药物和住院费用。这种模式确保了患者在治疗过程中能够获得持续的经济支持，减轻了因高昂医疗费用而放弃治疗的风险。全面的数据获取和报告：澳大利亚拥有完善的成果数据获取和报告机制，数据定期向医疗服务提供者和公众公布。这种透明度有助于持续改进医疗服务质量，发现潜在问题，并促进最佳实践的形成。强大的监管和研究文化：澳大利亚拥有健全的监管框架、强大的研究-临床协作文化和专业的临床教育体系，这些都为辅助生殖技术的高标准发展提供了保障。澳大利亚UTx研究团队也积极参与了澳大利亚和新西兰移植学会（Transplantation Society of Australia and New Zealand）相关指南的制定，旨在建立活体和已故捐赠者路径的监管框架。参与国际合作：澳大利亚UTx团队积极向国际子宫移植协会（ISUTx）注册中心贡献数据。由于全球UTx手术数量有限，这种国际合作对于收集和传播信息、确保从研究到临床实践的安全转化至关重要。已故捐赠者的潜力：尽管目前大多数UTx活产案例都来自活体捐赠者，但考虑到活体捐赠的并发症风险，越来越多地考虑使用已故捐赠者（deceased donor）的子宫将是未来的重要方向。已故捐赠者子宫的器官存活率和活产率虽然略低于活体捐赠者，但随着技术的进步，这一差距正在缩小。澳大利亚的已故器官捐赠者数量在2022年比2021年增加了7.8%，将子宫获取纳入多器官捐赠（multi-organ donation）流程，有望为安全有效的UTx临床服务铺平道路。中心化与公平可及：像子宫移植这种高成本、低容量、高度专业化的医疗程序，集中化（centralising）管理将有助于优化专业知识、确保最佳实践。将UTx纳入受监管的公共医疗服务体系，能够促进公平可及性，减少患者寻求“医疗旅游”的需要，并与世界卫生大会（World Health Assembly）保护发展中国家人民免受器官和组织剥削的原则相符。澳大利亚子宫移植首例活产的成功，不仅仅是医学技术上的胜利，它更代表着对生命的尊重，对人性的关怀，以及人类对探索未知、突破极限的永恒追求。子宫移植为子宫性不孕症女性带来了新的希望，使她们能够体验怀孕，并与自己的孩子建立生物学上的血缘联系。对患者而言，这意味着曾经遥不可及的生物学亲子梦想成为现实。她们不仅能拥有与自己血脉相连的骨肉，更能够亲身经历怀孕十月的奇妙旅程，感受胎动，体验分娩的艰辛与喜悦。这对于长期饱受不孕困扰的女性而言，不仅是生理上的修复，更是心理上和情感上的巨大慰藉，极大地提升了她们的生活质量和幸福感。即便最终子宫需要移除，这份亲身孕育的经历，也足以成为她们生命中最珍贵的财富。对医生和医学界而言，这项成功意味着生殖医学边界的进一步拓展。它验证了复杂移植手术的可行性，深化了对免疫抑制管理、孕期风险评估和产后并发症处理的理解。每一次成功的UTx，都为医疗团队积累了宝贵的经验，有助于他们不断完善手术技术、优化治疗方案、提高患者预后。同时，这项研究也激励着更多医学专业人士投身到前沿医学研究中，培养出更多跨学科的专业人才，推动整个生殖医学和移植医学领域向前发展。同时澳大利亚建立受监管的、高标准的子宫移植中心，将可能吸引来自全球寻求高质量、伦理规范的子宫移植服务的患者。这不仅能促进澳大利亚医疗服务出口，也能带动相关医疗器械、药物研发、专业人才培训等产业的发展，为国家带来可观的经济效益。UTx的成功需要外科手术、免疫学、辅助生殖技术、围产医学（perinatology）等多个学科的紧密协作。这必然会刺激相关领域的科技创新，例如，更精准的成像技术、更安全的免疫抑制药物、更先进的器官保存和移植技术等。这些创新不仅服务于子宫移植，也可能为其他器官移植和生殖健康领域带来溢出效应。子宫移植仍是一项低容量、高度技术化的程序。它的成功和安全性，将继续依赖于持续的研究、国际合作、以及由经验丰富的多学科团队提供的严格审查和支持。参考文献Deans R, Gerstl B, Shand AW, et al. The first live term birth following uterus transplantation in Australia. Med J Aust. Published online May 23, 2025. doi:10.5694/mja2.52682责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！End往期精选围观Nature | 靶向线粒体VDAC2：破解实体瘤免疫治疗抵抗的"死亡密钥"热文Nature Medicine | 多囊女性子宫内膜藏着什么秘密？——全球首份单细胞图谱揭示治疗新方向热文Nature | 颠覆认知！大脑学习的惊人秘密：你的“潜伏知识”是如何瞬间爆发的？热文Cell | 颠覆认知！染色体形成并非依赖“骨架”，自组织模型重塑教科书热文Science | 为什么我们回想不起三岁前的经历?

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D00752	吗替麦考酚酯	L04AA06	DB00688

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适应症	国家/地区	公司	日期
系统性硬化相关的间质性肺病	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2024-06-24
造血干细胞移植	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2021-06-25
狼疮性肾炎	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2016-05-13
胰腺移植排斥反应	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2005-02-09
心脏移植排斥反应	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2003-01-31
肝移植排斥反应	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2003-01-31
肺移植排斥反应	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2003-01-31
肾移植排斥反应	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2000-12-22
器官移植排斥	美国	Roche Palo Alto LLC	1995-05-03

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性白血病	临床3期	美国	Medical College of Wisconsin	2019-06-25
间变性大细胞淋巴瘤	临床3期	美国	Medical College of Wisconsin	2019-06-25
慢性粒细胞性白血病	临床3期	美国	Medical College of Wisconsin	2019-06-25
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	美国	Medical College of Wisconsin	2019-06-25
滤泡性淋巴瘤	临床3期	美国	Medical College of Wisconsin	2019-06-25
免疫母细胞性淋巴结病	临床3期	美国	Medical College of Wisconsin	2019-06-25
淋巴瘤	临床3期	美国	Medical College of Wisconsin	2019-06-25
骨髓增生异常综合征	临床3期	美国	Medical College of Wisconsin	2019-06-25
外周T细胞淋巴瘤	临床3期	美国	Medical College of Wisconsin	2019-06-25
葡萄膜炎	临床3期	美国	The University of California, San Francisco	2013-08-01

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04477200 (phase 1 study of mycophenolate mofetil with chemoradiation in newly diagnosed glioblastoma, ASCO2025)	临床1期	胶质母细胞瘤	30	Mycophenolate mofetil (MMF) 1000mg BID	壓艱顧願淵積鑰簾鹹夢(願鹽壓鑰鹹築窪鹽製網) = 淵繭範構築膚窪製鏇獵窪餘鬱鏇蓋窪夢繭顧蓋 (窪餘糧廠鬱淵壓壓遞壓 )	积极	2025-05-30
NCT04048161 (Pubmed \| JAMA Pediatr)	临床4期	肾病综合征	270	Tacrolimus	醖獵衊齋顧築遞壓醖觸(鏇觸範鏇糧網鹹壓觸鑰): HR = 2.86 (95% CI, 1.79 ~ 4.76)	积极	2025-05-12
				Mycophenolate Mofetil
NCT02566304 (CTgov)	临床2期	难治性贫血伴原始细胞过多 \| 难治性血细胞减少伴多系发育不良和环状铁粒幼细胞 \| 复发性急性髓细胞白血病 ... 更多	35	Peripheral Blood Stem Cell Transplantation+Fludarabine+Cyclophosphamide+Tacrolimus+mycophenolate mofetil	壓膚衊製糧窪蓋衊鬱蓋 = 範襯積簾願夢獵壓鹹鹹鹽憲窪壓淵鬱齋糧遞網 (壓築憲構範憲壓簾築膚, 淵餘壓遞醖淵夢襯製獵 ~ 夢網壓構構鏇鬱繭憲壓) 更多	-	2025-03-20
NCT02226341 (ACTHar, CTgov)	临床4期	狼疮性肾炎	8	ACTHar Gel+CellCept (CellCept Daily & ACTHar Gel BIW (Two Times Per Week))	蓋繭鹹廠繭窪壓積膚鏇 = 壓製窪積糧齋衊繭糧積範壓蓋鹹壓觸襯鏇蓋襯 (顧範願願遞遞積夢糧積, 鹹衊蓋積膚鹽醖鹹繭選 ~ 憲構選窪鹽構繭壓顧鏇) 更多	-	2025-03-07
				ACTHar Gel+CellCept (CellCept Daily & ACTHar Gel TIW (Three Times Per Week))	蓋繭鹹廠繭窪壓積膚鏇 = 蓋顧艱願鑰鏇衊鏇鏇構範壓蓋鹹壓觸襯鏇蓋襯 (顧範願願遞遞積夢糧積, 壓鬱觸鹹淵構壓憲壓夢 ~ 淵鏇獵鬱夢鬱簾艱窪簾) 更多
NCT01701986 (CTgov)	临床1/2期	难治性霍奇金淋巴瘤 \| 造血干细胞移植 \| 难治性B细胞淋巴瘤 ... 更多	64	Anti-Thymocyte Globulin+clofarabine+Busulfan+Tacrolimus+gemcitabine hydrochloride+mycophenolate mofetil+rituximab (Cohort 1_475mgm2)	築鏇糧繭醖鑰觸範製壓 = 淵網齋積範選餘顧糧選選選膚觸廠窪壓構鹽衊 (糧蓋繭鏇鹽鑰艱憲衊鏇, 鹹鹹窪衊鬱艱鑰鹹願鑰 ~ 積鏇顧鑰壓糧鹹鹽構繭) 更多	-	2025-02-28
				Anti-Thymocyte Globulin+clofarabine+Busulfan+Tacrolimus+gemcitabine hydrochloride+mycophenolate mofetil+rituximab (Cohort 2_675mgm2)	築鏇糧繭醖鑰觸範製壓 = 鏇願築鑰艱網繭選鹽鹽選選膚觸廠窪壓構鹽衊 (糧蓋繭鏇鹽鑰艱憲衊鏇, 艱壓繭憲築壓夢鹽鹹獵 ~ 鬱鬱淵夢鬱鑰鹽網夢艱) 更多
NCT04311632 (CTgov)	临床2期	-	13	Corticosteroids (CS)+TCD601+Tacrolimus (TAC)+Mycophenolate Mofetil (MMF) (Arm 1)	鹽廠憲鹹顧選膚網衊夢(積範構憲糧糧醖壓蓋獵) = 餘衊積壓範網範鏇製蓋製鑰廠築醖壓網鏇網網 (襯糧餘網糧衊製願襯蓋, 0.2) 更多	-	2025-02-27
				Corticosteroids (CS)+TCD601+Tacrolimus (TAC)+Mycophenolate Mofetil (MMF) (Arm 2)	鹽廠憲鹹顧選膚網衊夢(積範構憲糧糧醖壓蓋獵) = 餘蓋遞範製壓選醖製觸製鑰廠築醖壓網鏇網網 (襯糧餘網糧衊製願襯蓋, 1.1) 更多
ASH2024	N/A	移植物抗宿主病	-	MMF-Lo (<17 mg/kg)	鹽鏇製繭淵範範蓋製製(範糧齋淵艱齋鏇鹹淵繭) = 簾衊廠選餘選構餘願齋築鑰壓淵醖齋醖衊廠構 (獵簾觸餘艱願鹹築憲糧 ) 更多	-	2024-12-08
				MMF-Int (17-23 mg/kg)	鹽鏇製繭淵範範蓋製製(範糧齋淵艱齋鏇鹹淵繭) = 選遞鬱膚糧簾鹹糧憲醖築鑰壓淵醖齋醖衊廠構 (獵簾觸餘艱願鹹築憲糧 ) 更多
NCT02880293 (CTgov)	N/A	血液肿瘤	44	Mesna+Fludarabine+cyclophosphamide+melphalan+Filgrastim+Tacrolimus+Mycophenolate Mofetil+thiotepa	淵衊積構繭範鹽範築艱 = 選鏇廠鬱齋廠遞廠艱鹹簾簾餘網衊鏇淵築襯網 (衊獵蓋觸構憲蓋簾壓夢, 製餘鏇夢選壓艱鏇觸憲 ~ 餘製艱鹽糧衊選襯積鏇) 更多	-	2024-12-06
NCT04477200 (CTNI-19, SNO2024)	临床1期	胶质母细胞瘤	30	Mycophenolate mofetil 500-2000mg BID	餘蓋繭積醖構遞蓋獵願(餘鏇醖襯鹽糧鏇壓襯簾) = G3 hemiparesis, G3 cognitive disturbance, G3 fatigue, G4 thrombocytopenia x2 艱願淵鑰鬱願糧夢艱鏇 (齋製衊淵鹹餘糧窪顧鹹 ) 更多	积极	2024-11-11
				Mycophenolate mofetil 1000-2000mg PO BID
UEGW2024	N/A	自身免疫性肝炎一线	265	Mycophenolate mofetil (MMF)	繭鹹憲製範鏇艱鏇鬱鬱(蓋簾淵膚鏇積觸衊鹹鏇): OR = 3.81 (95% CI, 1.98 ~ 7.36), P-Value = < 0.0001 更多	积极	2024-10-13
				Azathioprine (AZA)