Mycophenolate Sodium

2025年9月新英格兰医学杂志上全球首次公布了基于mRNA-LNP的In vivo CAR-T候选药物在系统性红斑狼疮(SLE)病人的临床试验研究数据，论文题为“In vivo CD19-CAR T-Cell Therapy for Refractory Systemic Lupus Erythematosus”。 该文章出来以后，引起了市场的广泛热议，市场上已有各种解读其数据的报道，我也试图从别的维度来理解一下。我觉得需要从以下几个方面来理解其数据可能更适合： 1.关于SLE，特别是SLE治疗药物的评价方式、评价标准； 2.其他治疗药物在SLE上的数据展示； 3.该试验药物的数据展示及与其他药物的比较； 一．关于SLE: 定义：系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的以慢性炎症和进行性器官损伤为特征的自身免疫性疾病。 发病机制：SLE的病因复杂，与遗传、性激素、环境（如病毒与细菌感染）等多种因素有关；从分子机制上讲，SLE归因于适应性免疫应答的异常，最终导致自身抗体的产生，调节性（Treg）T细胞功能的降低，自我定向的细胞毒性T细胞应答的增加以及炎性细胞的扩增和浸润。引发的病理学因素包括IL-2水平的降低、先天免疫细胞如单核细胞，中性粒细胞以及血小板的激活。这些免疫介质并非独立的工作，而是相互交织形成复杂的致病网络。在细胞水平上同样存在复杂的致病网络，包括激酶和磷酸酶的激活，转录因子的失调，异常的糖酵解，谷氨酰胺分解和氧化磷酸化，以及氧化应激和线粒体异常。 SLE的疾病异质性：SLE由于多器官受累，患者表现出多种症状和实验室异常。SLE可以影响粘膜皮肤系统，导致脱发，口腔溃疡和阳光敏感的面部皮疹，以及更深的炎症性皮疹，甚至引起永久性疤痕。当它影响肌肉骨骼系统时，SLE会导致关节和/或腱鞘发炎，导致慢性关节松弛。它还可以影响血液系统，引起血细胞减少症，浆膜炎症导致心包炎和/或胸膜炎。SLE特别针对肾脏，在几乎一半的患者中引起肾小球肾炎（狼疮性肾炎，LN），这是SLE最常见的严重器官表现。最后，SLE可影响神经系统，引起多种症状，最明显的是脑血管事件，癫痫发作和器质性脑综合征。 SLE的血清学异常:在血清学异常中，ANA是最核心的检测，SLE的诊断需要ANA滴度高于1：80阳性。ANA的特异性可达100%，若ANA为阴性，诊断SLE需谨慎。其他自身抗体包括anti-ds-DNA（特异性60-80%）、抗SSA/SSB（30-40%/5-10%）、anti-Smith抗体（10-30%）、anti-RNP（15-30%）。 SLE疾病严重程度的分层标准： 系统性红斑狼疮分类诊断标准 基于上面的SLEDAI-2000的评分表，可以将SLE患者分为轻度、中度和重度： n轻度SLE指具有轻度临床表现、无重要脏器累及的患者，可表现为轻度关节炎、皮疹（范围<9%体表面积）、无危及生命的血液系统受累，SLEDAI≤6； n中度SLE具有更多、更严重的临床表现，可有脏器受累，但尚无威胁器官功能或生命的表现，可表现为中重度关节炎、范围较大的皮疹、皮肤血管炎、浆膜腔积液等，SLEDAI为7~12； n重度SLE常危及器官功能或生命，表现为急进性肾小球肾炎、神经精神狼疮、狼疮性肺炎、肠系膜血管炎、血小板减少（<20×109/L）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）或急性溶血，SLEDAI>12。 针对SLE还有其他的评估工具，比如：BILAG、SRI-4、LLDAS和DORIS；各常用的评估工具需要注意以下问题： n SLEDAI-2K：操作简便，但对轻度活动变化敏感性不足； n BILAG(英岛狼疮评定组指数)：更全面，可捕捉细微的病情变化，但临床应用复杂； n SRI-4（SLE应答指数4）：作为临床试验主要终点，要求 SLEDAI-2K 评分下降≥4 分、无新的严重器官受累且医师整体评估无恶化； n LLDAS（狼疮低疾病活动状态）和DORIS（系统性红斑狼疮缓解定义）：分别定义为低疾病活动状态和缓解，更强调长期预后相关性； n PGA(临床医师的整体判断)； 通过上面介绍，我们可以得知针对SLE的SLEDAI-2000及其他的临床疗效评估方法存在一定的主观原因影响。我想强调的是，这与肿瘤药效的RECIST评价系统有本质上的区别。也因为SLE的药效评估标准中主观成分占有一定的比例，这或许会导致MNC对于中国的数据产生更多的担忧，也可能会导致治疗SLE的药物仅凭早期的少量的临床数据不足以说服MNC发生交易。 SLE患者的治疗药物、原则和目标： SLE的治疗原则：是早期干预和达标治疗（1C）。SLE治疗的短期目标是控制疾病活动，尽快达到临床缓解或至少达到低疾病活动度状态（1C）；长期目标是维持病情持续缓解，预防和减少复发，减少药物不良反应，预防和减少器官损害，提高生活质量，最终降低病死率（1C）。 二．SLE已上市或临床在研的新机制靶点和药物： SLE治疗方法概览 基于本文的主题，接下来将重点关注靶向B细胞的治疗策略的药物比较： 对B细胞产生直接或间接影响的SLE和狼疮性肾炎治疗药物的主要作用模式 B细胞过度活化是系统性红斑狼疮的主要特征之一，靶向B细胞的治疗策略已成为SLE药物开发的重要研究方向，如贝利尤单抗、泰它西、利妥昔单抗、CAR-T等。 靶向B细胞的治疗策略主要包括：BlyS/APRIL；CD40/CD40L；CD22；CD19、CD20等靶点药物 1.利妥昔单抗： 首个B细胞清除生物制剂利妥昔单抗（rituximab）是一种抗CD20嵌合（鼠/人）单克隆抗体，主要通过CDC作用和ADCC作用清除CD20阳性B细胞。两项随机临床试验—针对非肾脏中重度SLE的EXPLORER研究和针对狼疮性肾炎的LUNAR研究均无阳性结果。 但在一项多中心回顾性队列研究表明，利妥昔单抗对血液系统受累SLE患者的初始治疗有效率为86%，对免疫性血小板减少、自身免疫性溶血性贫血和Evans综合征的有效率分别为91.0%、87.5%和60.0%。 Catapano F等在31例复发性或难治性SLE患者中评估利妥昔单抗的长期疗效和安全性。研究将B细胞耗竭定义为CD19+B细胞计数<0.02×109 个/L；B细胞再生定义为任何时间点CD19+B细胞计数≥0.02×109 个/L。 结果显示，30例（97%）患者在首个利妥昔单抗疗程4周后实现外周血B细胞耗竭，56%中位10个月（2~16个月）后出现外周血B细胞再生。在接受第二个疗程利妥昔单抗治疗的22例患者中，90%实现外周血B细胞耗竭，30%中位6.5个月（5~10个月）后出现外周血B细胞再生；接受第三个疗程利妥昔单抗治疗的15例患者全部实现外周血B细胞耗竭，45%中位6个月（1~12个月）后出现外周血B细胞再生。 利妥昔单抗疗程后CD19+B细胞数量的变化 结果显示，30例（97%）患者在首个利妥昔单抗疗程4周后实现外周血B细胞耗竭，56%中位10个月（2~16个月）后出现外周血B细胞再生。在接受第二个疗程利妥昔单抗治疗的22例患者中，90%实现外周血B细胞耗竭，30%中位6.5个月（5~10个月）后出现外周血B细胞再生；接受第三个疗程利妥昔单抗治疗的15例患者全部实现外周血B细胞耗竭，45%中位6个月（1~12个月）后出现外周血B细胞再生。 通过上面的数据可以得知，利妥昔单抗单次治疗后，即可实现大部分患者在4周后的外周血B细胞耗竭的疗效，所以利妥昔虽然没有获得SLE的适应症，但是在实际的临床中利妥昔还是被广泛的处方 利妥昔单抗临床疗效不足可能源于B细胞清除不完全（尤其在淋巴结等组织中），一项非对照研究的事后分析发现实现完全B细胞清除的SLE患者对治疗反应良好，支持这一假设。 2.Teclistamab Teclistamab是一款以B细胞成熟抗原（BCMA）和T细胞CD3受体为靶点的双特异性抗体。在1期临床研究中，teclistamab在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中表现出较好的疗效 研究人员报道一位具有6年病史SLE患者的案例。在接受teclistamab治疗前有活动性狼疮性肾炎，并伴有自身免疫溶血性贫血、水疱性皮肤病变和多关节炎（polyarthritis）症状。先前使用羟氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、达普松、麦考酚酯、沃克托珠单抗、贝利木单抗和阿尼鲁单抗治疗皆未能获得显著缓解。该患者在接受teclistamab皮下注射治疗之前已停止使用免疫抑制剂霉酚酸酯（MMF），并在试验第6周时停用口服泼尼松龙。 分析显示，患者的双链DNA抗体水平下降迅速，从治疗开始时的2440 IU/ml，在第5周降至正常值范围，并持续维至第16周；补体水平和I型干扰素活性皆恢复正常。Teclistamab治疗导致患者的外周B细胞在第1周迅速耗竭，并在第8周时其体内的骨髓浆细胞和B细胞大量清除。 SLE患者在接受teclistamab治疗后产生血清学与免疫学相关应答 治疗后，患者的尿蛋白/肌酐比值从2352降至小于500，血红蛋白水平上升，抗球蛋白试验在第4周正常化，口腔和皮肤症状以及肌肉骨骼表现完全缓解。她的生活质量也呈现逐步改善。临床上，该患者的系统性红斑狼疮疾病活动指数2K（SLEDAI-2K）评分从基线的20分在第6周下降至0分，并在16周随访结束时保持为0分。 治疗过程中出现的不良事件包括2级细胞因子释放综合征、肺炎、鼻窦炎和低丙种球蛋白血症。研究人员指出，这些不良反应也曾在多发性骨髓瘤患者中报告过。没有在这名患者中观察到其他不良反应，如中性粒细胞减少、贫血和神经毒性 SLE患者在接受teclistamab治疗后获得临床改善 3.CC312 CC312是靶向CD19/CD3/CD28的三特异性抗体，主要面向肿瘤和自身免疫性疾病患者，亦是全球首个获批SLE IND申请的同靶点三抗TCE。CC312通过桥接T细胞和靶细胞，T细胞在第一激活信号CD3和共刺激信号CD28的双重作用下可较无共刺激信号的CD3xCD19双抗更强烈、精准、持久地杀伤靶细胞，同时能更有效促进T细胞增殖和防止T细胞凋亡和耗竭，并因而更彻底和强劲地清除B细胞，给B细胞相关血液瘤和自免疾病患者带来更多临床获益和治愈潜力。 CC312可有效规避T细胞耗竭现象并增强TCE在低B细胞负荷下的杀伤效力，研究团队在CC312中引入了CD28共刺激信号，该疗法针对B细胞恶性肿瘤及自身免疫性疾病（ADs）开发，旨在通过协同激活T细胞受体（TCR）与共刺激通路，优化T细胞活化阈值，从而在降低靶向B细胞清除强度的同时维持抗肿瘤/免疫调节活性。 在一项近期开展的临床试验中，多名中重度复发/难治性SLE患者接受CC312的治疗，均未报告2级和2级以上CRS及ICANS的安全性事件，并检测出极低的CRS相关的细胞因子释放，如IL-6，IL-10，TNFα等。 CC312在中重度复发/难治性SLE适应症中展示出卓越的疗效。给药一周即可显著清除外周血B细胞，起效剂量低至5 μg/dose，10 μg/dose给药组的B细胞清除率高达99%；同时，B细胞亚群（记忆性B细胞、浆母细胞等）的清除率和临床疗效均呈现明显的剂量依赖性；10      μg/dose给药组治疗重度复发/难治性SLE患者的疗效尤为卓越，给药结束SLEDAI-2K评分下降显著（SLEDAI-2K评分平均值从14分降到2分），并伴有anti-dsDNA抗体、蛋白尿、脓尿和自身抗体等关键临床指标的显著改善，截至AACR Poster递交时完成给药的5例SLE受试者SRI-4应答疗效均为100%；CC312治疗可显著缓解中重度复发/难治性SLE导致的器官受累。CC312给药后，SLE-4患者肾损伤完全消退，尿蛋白（图A）和尿白细胞（图B）降低；SLE-5患者溶血性贫血完全缓解，血红蛋白（图C）和直接胆红素（DBIL）恢复正常（图D）。 4.自体CD19 CAR-T疗法数据展示： 研究者评估了15名患有严重SLE（8名患者）、特发性炎性肌病（3名患者）或系统性硬化症（4名患者）的患者，在用氟达拉滨和环磷酰胺进行预处理后，接受了单次自体CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞输注。CAR T细胞输注后长达2年的疗效通过SLE缓解定义（DORIS）缓解标准（得分越高表示疾病活动性越大）进行评估。记录了包括细胞因子释放综合症和感染在内的安全变量。 疗效评估指标：自自体CD19 CAR-T细胞输注后，每3个月以SLEDAI-2K（SLE疾病活动指数）、LLDAS（狼疮低疾病活动性状态）和DORIS（SLE缓解定义）标准评估SLE的活动性； 有效性结果： l 中位随访15个月期间，所有SLE（8例）患者均达到狼疮低疾病活动度（LLDAS）和缓解（DORIS）；长达29个月的长期随访显示，所有SLE患者均未出现SLE疾病活动（SLEDAI-2K评分，0），抗ds-DNA抗体消失并保持阴性，补体因子C3水平恢复正常，蛋白尿消失。 l CAR T 细胞在输注后迅速增殖，在中位9天时达到峰值。CD19+ B 细胞在平均5.9天后被清除。B细胞的中位重现时间为100天。 l 系统性红斑狼疮：8名患者均在6个月后进入缓解期；病情指标 SLEDAI-2K 降为零；抗 dsDNA 抗体等消失，补体和蛋白尿正常。长期随访（最长达 29个月）显示病情无复发。 截至随访结束时，8例SLE受试者体内自身抗体消失，且完全停止包括糖皮质激素在内的免疫抑制剂和抗炎药物的治疗。 8例受试者短期和长期有效性结果 安全性结果： 短期安全性方面，10例患者出现1级细胞因子释放综合征（发热），各有1例患者出现需要住院治疗的2级细胞因子释放综合征和1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征。 长期安全性方面，8名SLE患者在CAR-T细胞输注7周后，出现了需住院治疗的肺炎，经抗生素治疗后痊愈。长时间（＞28天）的骨髓抑制未出现。 结论：自体CD19      CAR T细胞治疗在小样本观察性研究中，观察到令人兴奋的疗效和安全性，显著优于CD-20单抗治疗效果，比干细胞移植的安全性好。治疗自身免疫疾病，不仅要解决B细胞重建的问题，还需要解决浆细胞的问题。自体CD 19 CAR T细胞可以同时对B细胞和浆细胞起作用。B细胞重建和T细胞协助之间的关系需要进一步探讨。 三． 关于HN2301产品及该临床试验： HN2301是国内某公司通过工程化细胞靶向平台（EnC-LNP）开发新型靶向CD8的脂质纳米颗粒递送编码CD19 CAR的mRNA， HN2301的核心成分由可离子化氨基脂质（ILB-3132）、人源化的CD8靶向抗体片段以及Anti-CD19 CAR mRNA组成，为静脉滴注给药。 试验终点设置： 主要终点：与HN2301相关的不良事件; 次要终点: 1.体内CAR T细胞生成;2外周血B细胞比例和计数;3.HN2301给药后SLEDAI-2K评分相对于基线的变化;4.使用医师总体评估（PGA）量化HN2301在SLE患者中的临床活性;5.HN2301给药后达到低疾病活动状态（LLDAS）的患者比例;6.HN2301给药后达到DORIS缓解的患者比例;7.使用系统性红斑狼疮应答者指数-4（SRI-4）评估HN2301在SLE患者中的临床活性;8.HN2301给药后达到完全肾脏应答（CRR）的患者比例 患者基线情况： 此次试验纳入多线治疗失败的难治性 SLE 患者5例，分低剂量（2 mg）与中剂量（4 mg）组开展研究。其中四例合并狼疮肾炎（LN），均为女性，年龄介于 31-46 岁之间，SLEDAI-2K 基础评分为 8-22 分，患病时长至少7年，最长达18年。基础用药包括羟氯喹（HCQ）、环磷酰胺（CTX）、他克莫司（Tac）、环孢素（CsA）、泰他西普（TACI ）、马替麦考霉酚酸酯（MMF）等。 各患者的治疗流程如下： 在最终的临床方案中在预防用药部分的有修改： 首位患者观察到2级CRS后，将预防性CRS措施纳入方案：HN2301输注前半小时给予5 mg地塞米松，在首次HN2301输注前一周内停用免疫抑制剂。 各患者详细治疗数据： 试验日为-2 到 14 天，给药前无需清淋处理，所有给药均在住院期间完成，随后进入随访。5例31–46岁、病程9–16年的难治性SLE患者（均为女性）均为多方案难治、SLEDAI-2000评分8–22的病例，4例合并LN(狼疮肾炎)。 5位病人分 2 个剂量组： n 患者 1：2 mg × 1 次（第 0天） n 患者 2：2 mg × 3 次（第 0、2、4 天）。 n 患者 3和5：4 mg × 3 次（第 0、2、4 天）。 n 患者 4：4 mg × 2 次（第 0、2天）。 患者1：2 mg × 1 次（第 0天） 从患者1的数据我们可以看到，在2025年3月给药2mg，单次给药，给药前患者停用了马替麦考霉酚酸酯，不过在给药1个月后又继续使用了马替麦考霉酚酸酯，并且整个治疗过程及后续的随访期一直都在使用糖皮质激素。 患者2：2 mg × 3 次（第0、2、4 天）。 从患者2的数据我们可以看到，在2025年4月给药，给药前患者停用了马替麦考霉酚酸酯，不过在给药2个月后又继续使用了马替麦考霉酚酸酯，并且整个治疗过程及后续的随访期一直都在使用羟氯喹和糖皮质激素。 患者3：4 mg × 3 次（第0、2、4 天）。 从患者3的数据我们可以看到，在2025年4月给药，给药前患者停用了环孢素和泰他西普，不过在给药2个月后又继续使用了环孢素，并且整个治疗过程及后续的随访期一直都在使用羟氯喹和糖皮质激素。 患者4：4 mg × 2 次（第0、2天）。按照原方案每个患者需要回输3次的 ，该患者只回输了2次，猜测可能与其回输后IL6的急剧升高有关系。 从患者4的数据我们可以看到，在2025年5月给药，给药前患者停用泰他西普；整个治疗过程及后续的随访期一直都在使用羟氯喹、糖皮质激素和阿司匹林。 患者5：4 mg × 3 次（第0、2、4 天）。 从患者5的数据我们可以看到，在2025年5月给药，给药前患者停用泰他西普；整个治疗过程及后续的随访期一直都在使用羟氯喹、糖皮质激素和阿司匹林。 疗效评估：SLEDAI-2000 5 名患者的系统性红斑狼疮疾病活动指数 2000（SLEDAI-2000）评分均较基线下降情况的比较。  整个数据展示了5个采集点，分别是给药前、给药后2周、1个月、2个月和3个月，疗效只展示了SELDAI-2000的结果，从上面的结果我们可以看到： 1.患者1给药前的SELDAI-2000是8分，中度SLE，伴狼疮肾炎，其他主要临床表现为proteinuria、low complement level和dsDNA antibodies，给药后的4个采集点的都是6分； 2.患者2给药前的SELDAI-2000是14分，重度SLE，伴狼疮肾炎，其他主要临床表现为proteinuria、arthritis、rash、alopecia和dsDNA antibodies，给药后2周为6分，1个月后是8分，2个月后是10分，3个月后是6分； 3.患者3给药前的SELDAI-2000是14分，重度SLE，伴狼疮肾炎，其他主要临床表现为vasculitis、alopecia、low complement level和dsDNA antibodies，给药后2周为10分，1个月后是4分，2个月后是8分，3个月后是4分； 4.患者4给药前的SELDAI-2000是22分，重度SLE，主要临床表现为vasculitis、new-onset stroke、alopecia、low complement level和dsDNA antibodies，给药后2周为12分，1个月后是6分，2个月后是4分，3个月后是2分； 5.患者5给药前的SELDAI-2000是9分，中度SLE，伴狼疮肾炎，其他主要临床表现为proteinuria、low complement level、fever和dsDNA antibodies，给药后2周为8分，1个月后是6分，2个月后是8分，3个月后是6分； 抗核小体抗体和抗双链 DNA 抗体水平 抗核小体抗体和抗双链 DNA 抗体水平各个患者表现有差异，双链 DNA 抗体水平看到下降趋势，但在1个月的时候除了患者1其他患者并未降到正常范围，并且未看到明显的量效关系。 疗效评估：CAR-T生成及CD19+B细胞清除情况 患者1：为2mg剂量单次给药；在给药后4h外周B细胞水平降低约至给药前10%；给药1天后外周B细胞水平触底后反弹；给药后4h到外周血中CAR T达峰，比例约为10%；1天后外周血中检测不到CAR T细胞； 患者2：给予了3次2 mg给药，每次间隔48h；在首次给药后6小时外周B细胞水平降低约至给药前10%；后续即反弹，在后面2次给药后外周B细胞水平下降，但在第5天后持续上升；给药后6h到外周血中CAR T比例约为5-7%；第二次给药后没有看到CAR-T的生产；第三次给药后6h看到了CAR-T的扩增，比例约为15%左右，到第5天外周血中检测不到CAR T细胞； 患者3：给予了3次4 mg给药，每次间隔48h；，在首次给药后6小时外周B细胞水平降低至约完全耗竭状态，在第7天后反弹上升。首次输注6h后外周血中CAR T细胞达峰，比例达到约60%，不过在1天内降至基线水平；第二次给药后6h后达到峰值, 外周血中检测到CAR T细胞，比例达到约38%，在1天内降至基线水平; 第三次给药后6h后达到峰值, 外周血中检测到CAR T细胞，最高重编程比例达到约60%,在1天内降至基线水平; 患者4：给予了2次4 mg给药，每次间隔48h；，在首次给药后6小时外周B细胞水平降低至约完全耗竭状态，在第9天后反弹上升。首次输注6h后外周血中CAR T细胞达峰，比例达到约30%，不过在1天内降至基线水平；第二次给药后6h后达到峰值, 外周血中检测到CAR T细胞，比例达到约20%，在1天内降至基线水平; 患者5：给予了3次4 mg给药，每次间隔48h；，在首次给药后6小时外周B细胞水平降低至约完全耗竭状态，在第9天后反弹上升。首次输注6h后外周血中CAR T细胞达峰，比例达到约18%，不过在1天内降至基线水平；第二次给药后6h后达到峰值, 外周血中检测到CAR T细胞，比例达到约38%，在1天内降至基线水平; 第三次给药后6h后达到峰值, 外周血中检测到CAR T细胞，最高重编程比例达到约60%,在1天内降至基线水平; CD19CAR-mRNA： 通过QPCR检测到外周血中CD19CAR-mRNA在每次输注后6小时达到峰值，且多次给药下CAR-mRNA水平与第一次给药后的水平相当或者增加。 对于安全性评估： CRS：患者1出现2级CRS，其他患者均出现1级CRS，其中3例患者均接受了单剂量tocilizumab治疗。 ICANS：在治疗期间或治疗后未观察到神经毒性作用或其他严重不良事件 肝脏毒性：肝酶，包括天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT），在观察期间保持正常范围。 血细胞毒性：除短暂性淋巴细胞减少外，未见明显的血液异常。 部分患者在治疗过程中出现 C 反应蛋白和白细胞介素-6 升高，其中 3 例接受了单次托珠单抗用于 CRS 干预。 本研究是全球首个在人体内成功实现“体内生成CAR-T”并用于治疗自身免疫病的临床报道，具有一定的借鉴和参考意义： 通过上面的数据，可以就HN2301产品的进行如下总结: 1.实现了概念验证，CAR的转染效率不错，特别是在高剂量组；CAR表达持续时间较短，6h达峰，表达通常仅约1天； 2.该研究只展示了SLEDAI-2K评分，未提供其他评估标准如PGA评分和SRI-4应答率变化等数据，也未提供组织受累器官改善情况的变化数据； 3.可短暂的B细胞清除；所有患者的临床症状均得到部分程度的缓解，其抗双链DNA抗体水平在短暂下降后再次升高，提示B细胞的清除和免疫重建可能并没有实现； 4.目前剂量下的安全性不错，为未来优化剂量提升疗效留下了一定的空间； 5.未提供Cmax和AUC等CAR产品的核心数据，对于其CAR表达后的疗效预判无法做法判断； 6.目前的疗效似乎和抗体疗法更接近（非头对头）？距离离体CAR-T疗法的疗效还有较大差距； 7.未来HN2301的疗效提升优化空间在哪里？提升剂量？联合其他疗法？或者其他？ 其他问题讨论： nmRNA-LNP in vivo CAR-T产品的定位：未来是要和离体细胞细胞疗法竞争，还是和抗体类产品竞争？ n 离体CAR-T疗法已经证明可以实现免疫重建从而达到停药， mRNA-LNP in vivo CAR-T产品能否实现B细胞组织的深度清除及实现免疫重建？ 《百年孤独》里说：“生命中曾经有过的所有灿烂，原来终究，都需要用寂寞来偿还。”这句话和做药是多么的类似啊，几乎所有的伟大的药物都是用曼妙的时光、辛勤的汗水、不断失败后的再尝试以及大把的金钱和偶然的运气来抵换的。 参考： 1.《中国系统性红斑狼疮诊疗指南（2025版）》 2.《生物制剂在系统性红斑狼疮中应用的中国专家共识》 3.Arbitman L, Furie R, Vashistha H. B cell-targeted therapies in systemic lupus erythematosus[J]. J Autoimmun, 2022, 132:102873. 4.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2308917?query=featured_home 5.Jin HZ, Li YJ, Wang X, Li Z, et al. Efficacy and safety of telitacicept in patients with systemic lupus erythematosus: a multicentre, retrospective, real-world study. Lupus Sci Med. 2023 Nov 24;10(2):e001074.  6.Catapano F, Chaudhry AN, Jones RB, et al. Long-term efficacy and safety of rituximab in refractory and relapsing systemic lupus erythematosus[J]. Nephrol Dial Transplant, 2010, 25(11):3586-3592. 7.doi.org/10.1038/s41573-025-01242-0 8.Schett G, et al. Advancements and challenges in CAR T cell therapy in autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol. 2024. DOI: 10.1038/s41584-024-01139-z 9. Lancet 2024; 403: 2326–38 10.《百年孤独》 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。OTC2026合作热线：王晨180 1628 8769