Bone Marrow Neoplasms

▎药明康德内容团队报道 10月29日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，正大天晴申报的1类新药TQB3909片获批两项新的临床试验默示许可，拟联合化疗用于急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的治疗。根据中国生物制药官方新闻稿介绍，这是其自主研发的一款BCL-2抑制剂。 截图来源：CDE官网 BCL-2家族蛋白可以通过阻止线粒体外膜通透化（MOMP），从而抑制肿瘤细胞凋亡，其过表达与癌症的耐药性的形成密切相关。通过抑制BCL-2与促凋亡蛋白（如BAK）的结合，抑制BCL-2依赖性肿瘤的生长，可以发挥抗肿瘤的作用。 TQB3909是一款BCL-2抑制剂。在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，研究人员以口头报告的形式首次公布了TQB3909的1期临床研究结果。该1期临床研究共纳入69例患者接受TQB3909治疗，其中34例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）、18例慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL），以及17例急性白血病（AML）。 研究数据表明，TQB3909治疗R/R CLL/SLL患者总体缓解率（ORR）为88.9%，完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi）为44.4%；对BTK抑制剂耐药的R/R CLL/SLL患者的ORR为83.3%，CR/CRi为41.7%。 根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，有近十项TQB3909相关的临床研究正在开展，其中联合JAK抑制剂TQ05105片用于治疗中高危骨髓纤维化、联合阿扎胞苷治疗髓系恶性肿瘤、单药治疗复发或难治性CLL/SLL、单药治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）等均已经进入1/2期临床研究阶段。 本次TQB3909获批新的临床研究，意味着该产品的临床研发迎来新的进展。 参考资料： [1]中国生物制药1类新药BCL-2抑制剂获批临床. Retrieved Oct 29, 2024. From https://mp.weixin.qq.com/s/W5930qwA-zPJlafIft_V8g 本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

点击蓝字 关注我们 干细胞研究以其巨大的潜力和广泛的适用性，正引领着医学领域的深刻变革，并赢得了全球科研人员及社会各界的高度关注。天津，作为干细胞技术创新与产业化的先锋城市，多年来一直致力于推动生命科学与生物医药产业的融合发展，为科研突破、成果转化和国际合作奠定了坚实的基础。10月24日至25日，由中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、血液与健康全国重点实验室、天津医学健康研究院、细胞生态海河实验室和《中华血液学杂志》杂志社主办，中国生理学会血液学专业委员会、《Blood Science》、中源协和细胞基因工程股份有限公司共同协办的第九届国际干细胞论坛在天津举办。论坛围绕“干细胞基础研究、再生医学及细胞治疗”主题，邀请27位国内外血液学领域的杰出专家进行学术分享，展示造血干细胞相关基础、临床及转化研究方面的最新成果，共同探讨领域内前沿的科学问题及面临的挑战。 大会正式开始之前播放了国际干细胞论坛宣传片。短片聚焦干细胞基础研究、规范质控和临床转化的“天津模式”，以及正在探索的中国干细胞产业新范式，展示了历届国际干细胞论坛的精彩瞬间。 开幕式致辞 开幕式由中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、血液与健康全国重点实验室副主任石莉红教授主持，她代表大会共同主席中国科学院院士卞修武教授和中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）所院长程涛教授，向出席本次会议的所有嘉宾致以诚挚的欢迎。 大会共同主席、北京协和医学院特聘教授Toshio Suda教授在致辞中回顾了国际干细胞论坛自2008年以来十六年间的发展历程，表达了对于众多海内外顶尖科学家再次齐聚共襄盛举的喜悦之情。他表示，尽管近年来面临诸多挑战，但学术界的交流与合作从未停歇。本次论坛汇聚了来自7个不同国家的专家学者，希望此次大会的召开能够进一步拓宽研究者的国际视野，促进不同研究成果间的交流与融合。 主旨报告 新加坡癌症科学研究所Daniel G. Tenen教授在报告中，围绕《长链核非编码RNA对DNA甲基化、mRNA转录、表观遗传记忆及DNA复制的调控》主题，阐述了CRISPR-DiR技术如何实现特定基因位点的去甲基化，进而激活肿瘤抑制基因的表达，抑制癌细胞的增殖，并分享了对去甲基化剂激活致癌基因机制的理解。此外，Daniel G. Tenen教授还介绍了SPEARs对mRNA转录、表观遗传记忆及DNA复制的调控机制，并指出SPEARs在治疗DNA三核苷酸重复扩增疾病方面的潜在应用价值。 来自中国科学院的周斌教授以“遗传谱系追踪与组织再生”为题带来精彩报告。他分享了利用Cre-loxP和Dre-rox系统构建的双重组酶技术进行遗传标记的具体细节，以及该技术在解析细胞分化与增殖中的应用。此外，周斌教授还介绍了细胞遗传标记技术在细胞间接触通信中的应用，并分享了其在发育、再生、肿瘤和免疫等方面的研究进展。 哈佛医学院、波士顿儿童医院张毅教授，在题为“减少功能缺陷的造血干细胞可以缓解衰老相关表型”的报告中指出，CD150异常高表达是衰老造血干细胞的一个独特标志物，而降低CD150表达比例能够改善造血功能，从而延缓与衰老相关的表型变化。他进一步展望了靶向CD150作为延缓衰老的潜在临床应用前景，深入探讨了Clu和Cd38调控骨髓造血干细胞分化的分子机制，并分享了这两种调节因子在造血系统和机体功能方面的研究成果。 剑桥大学Tony Green教授围绕“JAK/STAT信号和干细胞异常转变”主题，详细介绍了骨髓增殖性肿瘤中JAK2/CALR突变位点的鉴定结果，并深入分析了这些突变未能赋予造血干细胞优势的原因。此外，他进一步探讨了JAK2蛋白在细胞核内的功能，发现HNRNPA1是JAK2的核内磷酸化靶点，揭示了JAK2如何将细胞因子信号转导与反转录转座子沉默联系起来。他还发现，JAK2信号通路在细胞分裂过程中具有保护造血干细胞基因组的功能。 学者风采 来自新加坡癌症科学研究所、美国加州大学圣地亚哥分校、加州大学伯克利分校、哈佛医学院、哥伦比亚大学、阿尔伯特·爱因斯坦医学院、费城儿童医院、英国剑桥大学、沙特阿拉伯阿卜杜拉国王科技大学、日本熊本大学、瑞士苏黎世联邦理工学院以及中国科学院、中国医学科学院、北京大学、清华大学、中山大学、四川大学、东南大学、中国科学技术大学等7个国家、21家著名科研医疗机构的知名专家分别发表精彩的报告。报告聚焦造血干细胞发育与维持、微环境、衰老机制及其与疾病的关系，并涵盖了干细胞治疗的最新进展。同时，报告还探讨了非血液系统疾病，如心血管疾病、骨髓增生性肿瘤及骨髓衰竭的重大病理机制与尖端治疗方法。此外，会议还介绍了干细胞的全能性及其在器官芯片技术中的应用，并展示了单细胞全长线粒体DNA测序技术在干细胞研究中的应用。此次会议深化了干细胞研究领域从基础科学到临床转化的认识，为干细胞研究的未来方向确立了新的标杆。 论坛收到众多优秀投稿，Daniel G. Tenen教授、张毅教授和Tony Green教授为“最佳摘要奖”获得者颁发证书。 闭幕式致辞 闭幕式上，Toshio Suda教授对大会进行总结，并向与会的专家学者发出2026年第十届国际干细胞论坛的参会邀请。国际干细胞论坛自2008年创办至今，已赓续十六载，成功举办九届，如今已成为国际干细胞领域中极富影响力的标志性、高水平学术交流平台。论坛始终聚焦领域内前沿的科学问题和面临的挑战，致力于促进国际间的合作交流与科研成果转化应用，持续推动全球干细胞研究领域的创新与发展，为人类健康事业注入新的活力。 来源：中国医学科学院血液病医院 （中国医学科学院血液学研究所) 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

关注并星标CPHI制药在线 ActRⅡ存在于脂肪和肌肉细胞中。在脂肪细胞中，激活素通过ActRⅡ进行脂质存储，阻断该信号通路可促进脂肪代谢。在肌肉细胞中，ActRⅡ受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩，阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。因此，ActRⅡ认为是下一代热门减肥药物的开发靶点。 关于ActRⅡ ActRII，即激活素Ⅱ型受体，是转化生长因子β（TGF-β）受体家族的成员，包括活化素A和活化素B，以及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8（Myostatin）、 GDF11和Nodal在内的其他TGF-β家族成员的II型受体。 ActRII有ACVR2A（又称为ActRIIA）和ACVR2B（又称为ActRIIB）两种，其多个配体被证明是骨骼肌质量负调控因子，如Activin和GDF11，其中ActRIIB最初被确定为GDF8的主要受体。 ActRII的生物学功能与激活素I型受体（ActRI）密不可分。激活素、GDF8和GDF11通过ActRII和ActRI触发信号传导。ActRII是主要的配体结合受体，与ActRII结合后，配体和ActRII与ActRI形成复合物，刺激细胞质中Smad2和Smad3转录因子的磷酸化。磷酸化的Smad2/3随后转运至细胞核，调节包括MyoD在内的靶基因的转录。其中GDF8/ActRII通路被确定为调节骨骼肌大小的关键。 激活素与ActRII结合后触发的信号是机体胚胎发育、器官形成、激素合成、细胞分化、免疫调节等重要生理活动的执行者，其异常与多种疾病高度相关，包括代谢性和免疫性等多种疾病类型，如骨骼肌肉萎缩、肥胖、贫血、肺纤维化。 ActRII靶点进展 目前全球监管机构已批准两款ActRII药物，即BMS的ActRIIB-Fc融合蛋白药物Luspatercept和默沙东/Acceleron的ActRIIA-Fc融合蛋白药物Sotatercept。 Luspatercept是一种可溶性融合蛋白,由人免疫 球蛋白G1（IgG1）的Fc结构域与ActRIIB的细胞外结构域融合而成。Luspatercept能够作为TGF-β的配体陷阱，防止TGF-β激活Smad2/3信号通路，进而促进晚期红细胞的分化和成熟，提高血红蛋白水平。目前，Luspatercept已在美国获批三项适应症：需要定期输注红细胞（RBC）的成人β-地中海贫血；骨髓增生异常综合征（MDS）伴环形铁粒幼细胞或骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼细胞和血小板增多相关贫血；未经红细胞生成刺激剂（ESA）治疗、需要定期接受红细胞输注（RBC）的中低危MDS成人患者的贫血。该药最初由BMS旗下的新基研发，新基在与BMS整合前，曾与 Acceleron联合开发 Luspatercept。 Sotatercept是一款ActRIIA融合蛋白，其将ActRIIA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合在一起，可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。2024年3月，该药被FDA批准用于治疗成人肺动脉高压（PAH），以提高运动能力，改善WHO功能分级，并降低临床事件恶化风险。值得一提的是，Sotatercept最初由Acceleron 研发，2021年10月默沙东斥资115亿美元收购Acceleron，将Sotatercept纳入囊中。据Evaluate预测，Sotatercept 2028年销售额有望达到26亿美元，产品的净现值达116亿美元。 此外，据公开资料全球还有多款在研ActRII药物，详见下表。在研ActRII药物适应症多样，涉及骨髓增生异常综合征、肥胖、肺动脉高压等。ActRII药物的药物类型也比较多元化，涉及抗体类融合蛋白、单特异性抗体和双特异性抗体。 研发进度上，在研ActRII药物大多处于临床前阶段。Elritercept和Bimagrumab进展较快，已进入临床III期阶段。其中Elritercept（KER-050）是一种工程化配体陷阱，由ActRIIA的修饰配体结合域与人类抗体Fc结构域部分融合组成。 2021年12月，翰森制药与Keros Therapeutics达成合作协议，获得KER-050的大中华区权益，翰森制药将支付2000万美元预付款以及1.705亿美元里程碑金额，外加两位数比例的销售分成。 2024 EHA上公布的Elritercept在较低风险MDS患者中开展的临床II期试验数据显示：55.6%的患者在治疗的前24周内达到了血液学改善红系反应（HI-E）和/或输血独立，包括50.0%的高输血负担患者。基线促红细胞生成素（EPO）<500U/L的患者与总体患者相比总缓解率（ORR）更高（60.6% vs 55.6%），且非环状铁粒细胞（RS） MDS患者中的8周以上输血独立率显著较高（40% vs 22.2%），特别是在高输血负担患者中（50% vs 23.1%）。同时，基线EPO<500U/L的患者中有26例（32%）维持了≥24周的输血独立性。 数据截止时，输血独立的中位时间仍未达到，维持了≥24周的输血独立性患者中仍有16例患者持续保持输血独立性，11例（11/16）输血独立时间超过52周，其中6例在基线时具有高输血负担。对于输血独立患者，FACIT-疲劳评分的平均改善在24周内超过了临床意义阈值，特别是对于那些输血独立超过24周的患者，研究观察到了血红蛋白和血小板上升。 安全性方面，97.7%的患者经历了治疗期间不良事件（TEAE），大多数为轻度至中度。最常见的TEAE为腹泻（27.6%）、疲劳（25.3%）、呼吸困难（20.7%）、头晕（19.5%）、COVID-19（18.4%）、恶心（18.4%）和贫血（17.2%）。 Bimagrumab是一种靶向ActRII的人单克隆抗体，礼来通过斥资19亿美元收购Versanis将其纳入囊中。Bimagrumab在肥胖或超重2型糖尿病患者中开展的临床II期试验的第48周数据显示：与安慰剂相比，Bimagrumab 组受试者总体脂肪减少（-20.5% vs-0.5%）,去脂体重增加（+3.6%vs-0.8%），腰围减少（-9cm vs +0.5cm），体重减少（-6.5% vs-0.8%）。安全性方面，Bimagrumab组最常报告的不良事件是轻度腹泻(41% vs 11%)和肌肉痉挛(41% vs 3%)，其中首次给药后腹泻频率最高，此后逐渐减少。2024年10月，Bimagrumab联合替尔泊肽增肌减脂的临床II期临床启动。 Cibotercept（KER-012）处于临床II期阶段。该药是Keros Therapeutics开发的一款蛋白质治疗候选产品，由与人类抗体Fc结构域部分融合的ActRIIB的修饰配体结合结构域组成，其被设计用于结合并抑制包括激活素A和激活素B在内的TGF-β配体的信号转导，从而潜在地增加骨骼质量。同时，KER-012介导的对激活素A和激活素B的抑制也具有增加BMP信号通路的潜力。目前，Keros正在针对KER-012开展一项探讨KER-012联合背景疗法治疗成人肺动脉高压(PAH)的安全性和有效性的研究（NCT05975905）。 已公布的KER-012在健康绝经后妇女中开展的临床I期试验数据显示：与安慰剂相比，单次给予KER-012后，受试者中与炎症和结构重塑通路相关的血清蛋白发生了改变，例如纤维化标志物MMP-7和MMP-10减少、促炎细胞因子IL-6和IL-11减少、抗炎细胞因子IL-4和IL-35增加，以及巨噬细胞极化标志物MARCO和sCD163增加。此外，接受KER-012的受试者的心脏功能障碍生物标志物血清N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）也持续减少。 LAE102、STM 434处于临床I期，其中LAE102是来凯医药自主研发的一款针对ActRIIA的选择性单克隆抗体，相较Bimagrumab有望提升安全性，公司计划将其开发用于治疗肥胖和代谢疾病、肺动脉高压等。在临床前研究中，LAE102已显示出增加肌肉并减少脂肪的效果。而且，LAE102与GLP-1受体激动剂联用，可进一步减少脂肪，并显著降低GLP-1受体激动剂导致的肌肉流失。2024年上半年，LAE102先后在美国和中国获批临床，针对肥胖。2024年6月，该药在国内针对超重/肥胖的临床I期试验完成首例患者给药。 此外，来凯医药围绕ActRII受体还自主开发两款候选药物，即ActRIIB选择性抗体LAE103和ActRIIA/IIB双靶点抑制剂LAE123，拟用于肌肉再生及与之相关的适应症。 ActRII药物减重增肌潜力看好，引发多起合作 整体来看，ActRII靶点并未取得巨大成功，但已引起多家药企重视，并引发多起交易。 2023年7月，礼来斥资19.25亿美元收购Versanis Bio。Versanis Bio旨在开发一种治疗代谢性疾病和肥胖症的first-in-class疗法，其核心产品Bimagrumab是一种结合激活素II型A和B受体以阻断激活素和肌肉抑制素信号传导的单克隆抗体，目前正在BELIEVE IIb期研究中单独进行评估，并与Semaglutide（司美格鲁肽）联合治疗成人超重或肥胖。 2024年5月，阿斯利康与SixPeaks达成了一项战略合作。据合作协议，阿斯利康参与A轮融资，并承诺提供包括预付款和短期付款在内的最高8000万美元资金。作为交换，阿斯利康获得在公司为其主导抗体提交IND申请时以预定价格收购SixPeaks的选择权。 SixPeaks致力于开发潜在“first-in-class“和“best-in-class”健康减肥疗法，其研发管线中包含一款旨在保存人体骨骼肌质量，靶向激活素（activin）受体IIA/B的抗体。在小鼠模型中进行的临床前研究表明，SixPeaks的主打在研疗法无论是单独使用，还是与GLP-1受体激动剂联用，在保存肌肉质量方面可能具有“best-in-class”的潜力。 而且，SixPeaks还开发出一种与GLP-1肽偶联的抗激活素受体IIA/B抗体，这可能成为一种潜在“first-in-class”疗法，在最大限度发挥GLP-1受体激动剂介导减重效果的同时保存肌肉质量。 2024年6月，Supercede Therapeutics与复旦大学和华东师范大学达成一项全球权益合作。据协议，Supercede Therapeutics将获得复旦大学和华东师范大学共同研发的处于临床前的小分子抗肿瘤恶病质肌萎缩、肌少症和增肌创新药物全球开发和商业化权益。据悉，该药物是一种新型口服小分子ActRII抑制剂，用于治疗肥胖症。 纵观这三项交易，企业都非常看中ActRII靶点在减重领域的潜力。与目前大火的GLP-1类减重疗法相比，ActRII抑制剂在减少脂肪的同时，还可增加身体的肌肉组成，被认为是下一代减肥药物的“种子选手”。 总结 相较大火的GLP-1靶点，ActRII在减重领域还有很长的路要走。目前，ActRII领域的竞争并不算激烈，在研药物也不多，其中Bimagrumab、LAE102在减重领域进展相对较快。期待ActRII药物早日获得重大突破，破解目前减肥药会使肌肉流失的困局。 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~