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盘点:IO+ADC或将逐步取代IO+化疗,占据市场主导位置
2023-06-13
·
生物制品圈
临床结果
抗体药物偶联物
临床3期
免疫疗法
ASCO会议
前言近十年来,
肿瘤
免疫疗法(immuno-oncology;IO,本文主要指免疫检查点抑制剂)已经在20多种癌种适应症中获批,年销售额超过400亿美元,但数据表明,大部分
实体瘤
患者完全缓解率不足30%,因此,为了延长应答时间、得到最精准的适应症,药企需要花费大量的金钱和人力对患者亚组进行分群。一直以来,PD-1/L1单抗联合化疗被默认为标准用药方案,也被获批于大量一二线用药方案,随着ADC“精准化疗”时代的到来,
PD-1
/L1单抗联合ADC正被各大药企逐渐青睐,无疑有望带来更大的临床商业价值。 01 K药 +
Nectin4
ADC: 首批!
尿路上皮癌
一线疗法
Enfortumab vedotin-ejfv
(
PADCEV
®)是
Astellas Pharma
和
Seagen
研发的一款针对
Nectin-4
的同类首创抗体-药物偶联物 (ADC),
Nectin-4
是一种位于细胞表面的蛋白质,在膀胱癌中高度表达。此前获批用于治疗
PD-1
经治的
尿路上皮癌
。2023年 4 月 3 日,FDA 加速批准了
Padcev
联合 K 药(
Keytruda
,
pembrolizumab
)用于
尿路上皮癌
患者的一线治疗,成为首个获批的
PD-1
+ADC 疗法。该项批准基于临床Ib/II期研究 EV-103(NCT03288545,也称为KEYNOTE-869),评估了
Padcev
(EV)联合 K 药在先前未经治疗且不适用
顺铂
的
局晚期或转移性尿路上皮癌
患者中的疗效和安全性。截至 2022 年 6 月 10 日,共有 149 例患者入组接受治疗,其中 EV+P 组 76 人,EV 单药组 73 人。两组确认的 ORR 分别为 64.5%和 45.2%,中位 DoR 分别为未达到(95% CI:33.5,57.3)和 13.2 个 月(95% CI:6.1,16.0),如同
Seagen
首席执行官David R. Epstein公开表示的那样,“在EV-103临床试验中,使用
PADCEV
与K药联合使用,超过三分之二的
晚期膀胱癌
患者具有确定和持久的
肿瘤
反应“。该临床目前仍在进行中。正在进行的3期EV-302试验(NCT04223856,也称为KEYNOTE-A39)旨在评估
PADCEV
联合K药在先前未经治疗的
晚期尿路上皮癌
患者中的临床益处,旨在作为美国加速批准的关键验证性试验。该试验已完成全球招募,在中国的扩展研究目前正在招募患者。 图注:截至 2022.06.10,
Padcev
联合 K 药在临床 Ib/II 期 EV-103研究中的结果2023年3月,
Seagen Inc.
发布新闻稿:
辉瑞
将以每股229美元、总企业价值约430亿美元的现金收购
Seagen
,超过99%的股份在会议上参与了投票。 02
SKB-264
临床疗效显著将联合K药启动多项Ⅲ期临床2023年6月5日,2023 ASCO召开之际,
MSD
公司在会议上展示了
SKB-264
(又称
MK-2870
)在
局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)
的二期数据(
MK-2870
/
SKB-264
为
MSD
公司与
中国科伦生物
技术公司于2022年12月宣布合作开发的一款靶向
trop2
的ADC)。数据截至2023年2月9日,中位随访时间为11.5个月。疗效:整体效果:39例患者疗效可评估,客观缓解率(ORR)为43.6%(17/39),疾病控制率(DCR)为94.9%(37/39),中位持续缓解时间(mDoR)为9.3个月,6个月DoR率为77%。中位总生存期(mOS)尚未达到,12个月OS率为70.6%。
EGFR
突变患者,ORR为60%(12/20),DCR为100%(20/20),mDoR为9.3个月,中位无进展生存期(mPFS)为11.1个月,12个月OS率为80.7%。EGFR野生型患者,ORR为26.3%(5/19),DCR为89.5%(17/19),mDoR为9.6个月,12个月OS率为60.6%。以上数据显示,在43名患者的小样本中,
SKB-264
客观缓解率约44%,并且显示
EGFR突变的非小细胞肺癌
EGFR
突变的非小细胞肺癌患者更易对
SKB-264
等ADC药物产生疗效。此外,MSD还提供了来自
HR
阳性/ HER2阴性转移性乳腺癌
HER2
阴性转移性乳腺癌的III 期TROPiCS-2研究的长期总生存期(OS)数据:与化疗相比,OS改善了3.3个月(中位OS分别为14.5个月和11.2个月)。该药物很可能会成为
吉利德
公司的抗
TROP2
ADC Trodelvy的竞争对手(
吉利德
公司在2020年以210亿美元收购了
Immunomedics
,包括其药物
Trodelvy
)。 关于联合疗法,
科伦博泰
开展了
SKB264
与其公司自研发的
PD-L1
抑制剂A167在多种
实体瘤
(TNBC、
NSCLC
等)的临床早期研究。在一项在未接受系统性治疗的晚期或转移性 TNBC 患者中进行的临床 II 期研究中,
SKB264
联合
A167
在晚期TNBC患者中作为一线疗法的ORR达85.7%,DCR为100%,联合疗法耐受性良好,3 名患者(37.5%)经历了 3 级或以上的TRAE,未发生药物相关的 SAE。图注:
科伦药业
公告 图注:
科伦药业
公告2023 ASCO期间,
默沙东
/
科伦博泰
宣布多项
SKB264
+K 药联合疗法即将启动包括
肺癌
、
乳腺癌
在内的国际多中心 III 期临床试验。图注:
SKB264
(
MK-2870
) 临床 III 期计划(MSD官网) 03
Dato-DXd
+
PD-1
/L1:
非小细胞肺癌
III 期临床启动
Dato-DXd
(
Datopotamab deruxtecan
;
DS-1062a
DS
-1062a)是
第一三共
肿瘤
领域管线中的三款核心 DXd 抗体偶联药物(ADC)之一,与
阿斯利康
合作开发。
Dato-DXd
采用
第一三共
专有的 DXd ADC 技术设计,由人源化抗
TROP2
IgG1单克隆抗体、拓扑异构酶 I 抑制剂(喜树碱类衍生物)和可裂解的四肽连接子组成,药物抗体比(DAR)为 4。单药在
NSCLC
、TNBC和
尿路上皮癌
后线治疗中展现积极疗效。 临床 Ib 期研究 TROPION-Lung02 评估了
Dato-DXd
+K 药±含铂化疗在非驱动基因突变的
NSCLC
患者中的疗效和安全性。中期分析结果表明,
Dato-DXd
+K 药(二联)和
Dato-DXd
+K 药+含铂化疗(三联)疗法表现出积极疗效。整体耐受性良好,在一线治疗中,双药组和三药组的ORR分别为62%和50%,疾病控制率(DCR)分别为100%和90%。在二线治疗中,两组的ORR分别为24%和29%。分别有 40%和 60%的患者出现 3 级及以上 TEAE,共发生 4 例药物相关的
ILD
,其中 2 例 1/2 级,2例 3 级,未发生 4/5 级
ILD
。 图注:TROPION-Lung02临床中期分析结果在最新的2023 ASCO大会上,
阿斯利康
/
第一三共
又公布了 Ib 期研究 TROPION-Lung02 的更新结果:在初治或经治的患者中,接受
Dato-DXd
联合 K 药的 ORR 为 38%(95% [CI],26-51),联用铂类化疗三药联合疗法的患者的 ORR 为 49% (95% CI,37-61)。在双联组和三联组中,疾病控制率 (DCR) 分别为 84% 和 87% 。中位反应持续时间 (DoR) 均未达到。尽管数据尚未成熟,但双联组中的中位无进展生存期 (PFS) 为 8.3 个月 (95% CI,6.8-11.8) ,三联组中的中位无进展生存期为 7.8 个月 (95% CI,5.6-11.1)。在初治的患者中
肿瘤
应答率最高,在双联组和三联组中观察到的 ORR 分别为 50%(95%CI,32-68)和 57%(95%CI,42-70),各组观察到的 DCR 均为 91%。根据这些数据(主要是TROPION-Lung02中期数据),
第一三共
启动了临床 III 期研究 TROPION-Lung07 和 08,分别用于评估
Dato-DXd
联合
PD-L1
表达低于 50% 和高于 50%
NSCLC
患者的一线治疗效果。图注:2022.11.30,
第一三共
宣布TROPION-Lung08Ⅲ期临床试验入组 图注:2023.01.30,
第一三共
宣布TROPION-Lung07 Ⅲ期临床试验入组值得一提的是,除了
Dato-DXd
联合K药在
NSCLC
中的Ⅲ期结果值得关注,
Dato-DXd
用于
NSCLC
的 III 期临床 TROPION-Lung01研究预计在今年上半年公布初步数据,这是一项全球关键性 III 期头对头试验,旨在评估
Dato-DXd
对比
多西他赛
的治疗效果。其结果将直接影响
Dato-DXd
的上市速度,
TROPION-Lung01
试验是
TROP2
靶向 ADC 在中国用于治疗
非小细胞肺癌
的首个临床研究,也是
Dato-DXd
在中国开展的首个 III 期临床试验。此外,下半年
Dato-DXd
还将公布 III 期
乳腺癌
临床试验 TROPION-Breast01 的数据。 04
T-DXd
+
PD-L1
:一线治疗TNBC ORR超过50%
Dato-DXd
+
PD-L1
:一线治疗TNBC ORR超过70%
T-DXd
(
DS-8201
DS
-8201,
Enhertu
)是
第一三共
和
阿斯利康
合作研发的
HER2 ADC
HER2
ADC,已获批
乳腺癌
、
NSCLC
、
胃癌
等适应症。BEGONIA是一项开放性、两部分、多中心Ib/II期试验,旨在评价
度伐利尤单抗
联合其他疗法作为转移性TNBC 一线治疗的疗效。其 II 期扩展阶段包括
Dato-DXd
+D 和
T-DXd
+D 两个治疗组。截至 2022 年 7 月,两个部分共有 58 例患者接受了
T-DXd
+
度伐利尤单抗
联合疗法,其中 28 例仍在接受治疗,中位随访时间为 13.4 个月。未发生 DLT,3/4 级 AE 发生率为 43.1%,主要为血液毒性。所有患者 ORR 为 56.9%,包括 1 例(1.7%)CR,中位 PFS 为 12.6 个月。
Dato-DXd
联合
度伐利尤单抗
的ORR为73.6%(95%CI,59.7-84.7)。在53名可评估的患者中,有4名CRs和35名PRs。无论
PD-L1
表达情况如何(低表达和高表达
肿瘤
),都能观察到缓解,82%的患者持续保持缓解。此外,
第一三共
/
阿斯利康
还开展了DESTINY-Breast07(NCT04538742),这是一项全球性,多中心,开放标签,1b / 2期试验,旨在评估
T-DXd
单药治疗和联合治疗
HER2 阳性晚期或转移性乳腺癌
HER2
阳性晚期或转移性乳腺癌患者的安全性,耐受性和初步抗
肿瘤
活性。 图注:DESTINY-Breast07 临床试验设计 05 国内情况
乐普生物
暂领先,
恒瑞医药
紧追赶从国内来看,
科伦博泰
9 款 ADC 药物授权
默沙东
,其中
SKB264
正在开展联合应用,前面已展开讨论。
乐普生物
ADC候选药物布局较广,包括
MRG003
、
MRG002
、
MRG001
、
MRG004A
以及
CMG901
,同时
乐普生物
有自研产品
PD1
抑制剂HX008(普特利单抗;pucotenlimab),已经在
MSI-H/dMMR实体瘤
及
黑色素瘤
两个适应症先后于2022年7月和9月获国家药品监督管理局附条件批准上市,这为IO+ADC联合疗法的开展提供了很好的契机。目前
乐普生物
已开展三项IO+ADC联合临床研究。☆
MRG003
+
普特利单抗
:公司正在进行
MRG003
与
普特利单抗
联合治疗
EGFR阳性实体瘤
EGFR
阳性实体瘤患者的I期试验,于2022年7月首例患者入组。已观察到良好的初步数据。☆
MRG002
+
普特利单抗
:公司正在进行
MRG002
与
普特利单抗
联合治疗
HER2阳性实体瘤
HER2
阳性实体瘤的I期临床研究,于2022年8月首例患者入组。已观察到良好的初步数据。☆
CG0070
+
普特利单抗
:于2023年1月取得
CDE
关于
CG0070
与
普特利单抗
联合治疗经BCG治疗失败的
NMIBC
患者的临床试验IND批准。此外,
恒瑞医药
正在加大力度布局ADC平台,目前已经有多个分子进入临床研究,其中进度最快的 SHR-A1811 靶向
HER2
,已进入临床 III 期。
SHR-A1811
、
SHR-A1921
已开展联合
PD-1/L1
临床试验,其
PD-1
单抗(
卡瑞利珠单抗
)和
PD-L1
单抗(
阿得贝利单抗
)是
恒瑞
自主研发的,已经获批上市,故IO+ADC联合临床进展预计开展较快。2023 年 3 月 21 日,
百利天恒
的
SI-B003
SI
-B003(
PD-1
/
CTLA-4
双抗)联合
BL-B01D1
(
EGFR
/
HER3
ADC)的临床 II 期试验获批准,将评估
BL-B01D1
联合化疗( BL-B01D1+ 化 疗)及
BL-B01D1
+
SI-B003
SI
-B003 双药不联合或联合化疗(
BL-B01D1
+
SI-B003
SI
-B003±化疗)治疗
实体瘤
患者的有效性和安全性,这是国内领先的“双抗IO+双抗ADC”联合临床评估方案。除了以上提到的典型的IO+ADC组合疗法案例,还有一系列位于临床早期的IO+ADC联合疗法正逐渐布局该赛道,在未来几年,“IO+ADC”有逐步替代“IO+化疗”的趋势,这也是“精准化疗时代“的必然趋势,我们期待更多优异的联合临床效果为
肿瘤
患者带来更持久、更精准、更有效、更普适的治疗方案。参考资料:[1]各大公司官网、财报、公告[2] TROPION-Lung02:
Datopotamab Deruxtecan
(
Dato-DXd
) Plus
Pembrolizumab
and Platinum-Based Chemotherapy in Advanced NSCLC[3]
PADCEV
说明书[4]雪球股票投资平台[5]华创证券报告《创新药系列研究:IO+ADC 正在开启
肿瘤
免疫新时代》
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机构
Gilead Sciences, Inc.
Daiichi Sankyo Co., Ltd.
Central Dakota Eyecare LLP
[+13]
适应症
HER2阳性实体瘤
实体瘤
晚期尿路上皮癌
[+14]
靶点
PD-1
nectin-4
Trop-2
[+8]
药物
维恩妥尤单抗
帕博利珠单抗
顺铂
[+22]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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