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前言近十年来,肿瘤免疫疗法(immuno-oncology;IO,本文主要指免疫检查点抑制剂)已经在20多种癌种适应症中获批,年销售额超过400亿美元,但数据表明,大部分实体瘤患者完全缓解率不足30%,因此,为了延长应答时间、得到最精准的适应症,药企需要花费大量的金钱和人力对患者亚组进行分群。一直以来,PD-1/L1单抗联合化疗被默认为标准用药方案,也被获批于大量一二线用药方案,随着ADC“精准化疗”时代的到来,PD-1/L1单抗联合ADC正被各大药企逐渐青睐,无疑有望带来更大的临床商业价值。 01 K药 + Nectin4 ADC: 首批!尿路上皮癌一线疗法Enfortumab vedotin-ejfv (PADCEV®)是Astellas Pharma和Seagen研发的一款针对 Nectin-4 的同类首创抗体-药物偶联物 (ADC),Nectin-4是一种位于细胞表面的蛋白质,在膀胱癌中高度表达。此前获批用于治疗 PD-1 经治的尿路上皮癌。2023年 4 月 3 日,FDA 加速批准了 Padcev 联合 K 药(Keytruda,pembrolizumab)用于尿路上皮癌患者的一线治疗,成为首个获批的 PD-1+ADC 疗法。该项批准基于临床Ib/II期研究 EV-103(NCT03288545,也称为KEYNOTE-869),评估了 Padcev(EV)联合 K 药在先前未经治疗且不适用顺铂的局晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效和安全性。截至 2022 年 6 月 10 日,共有 149 例患者入组接受治疗,其中 EV+P 组 76 人,EV 单药组 73 人。两组确认的 ORR 分别为 64.5%和 45.2%,中位 DoR 分别为未达到(95% CI:33.5,57.3)和 13.2 个 月(95% CI:6.1,16.0),如同Seagen首席执行官David R. Epstein公开表示的那样,“在EV-103临床试验中,使用PADCEV与K药联合使用,超过三分之二的晚期膀胱癌患者具有确定和持久的肿瘤反应“。该临床目前仍在进行中。正在进行的3期EV-302试验(NCT04223856,也称为KEYNOTE-A39)旨在评估PADCEV联合K药在先前未经治疗的晚期尿路上皮癌患者中的临床益处,旨在作为美国加速批准的关键验证性试验。该试验已完成全球招募,在中国的扩展研究目前正在招募患者。 图注:截至 2022.06.10,Padcev 联合 K 药在临床 Ib/II 期 EV-103研究中的结果2023年3月,Seagen Inc.发布新闻稿:辉瑞将以每股229美元、总企业价值约430亿美元的现金收购Seagen,超过99%的股份在会议上参与了投票。 02 SKB-264临床疗效显著将联合K药启动多项Ⅲ期临床2023年6月5日,2023 ASCO召开之际,MSD公司在会议上展示了SKB-264(又称MK-2870)在局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的二期数据(MK-2870/SKB-264为MSD公司与中国科伦生物技术公司于2022年12月宣布合作开发的一款靶向trop2的ADC)。数据截至2023年2月9日,中位随访时间为11.5个月。疗效:整体效果:39例患者疗效可评估,客观缓解率(ORR)为43.6%(17/39),疾病控制率(DCR)为94.9%(37/39),中位持续缓解时间(mDoR)为9.3个月,6个月DoR率为77%。中位总生存期(mOS)尚未达到,12个月OS率为70.6%。EGFR突变患者,ORR为60%(12/20),DCR为100%(20/20),mDoR为9.3个月,中位无进展生存期(mPFS)为11.1个月,12个月OS率为80.7%。EGFR野生型患者,ORR为26.3%(5/19),DCR为89.5%(17/19),mDoR为9.6个月,12个月OS率为60.6%。以上数据显示,在43名患者的小样本中,SKB-264客观缓解率约44%,并且显示EGFR突变的非小细胞肺癌患者更易对SKB-264等ADC药物产生疗效。此外,MSD还提供了来自HR阳性/ HER2阴性转移性乳腺癌的III 期TROPiCS-2研究的长期总生存期(OS)数据:与化疗相比,OS改善了3.3个月(中位OS分别为14.5个月和11.2个月)。该药物很可能会成为吉利德公司的抗TROP2 ADC Trodelvy的竞争对手(吉利德公司在2020年以210亿美元收购了Immunomedics,包括其药物Trodelvy)。 关于联合疗法,科伦博泰开展了SKB264与其公司自研发的PD-L1抑制剂A167在多种实体瘤(TNBC、NSCLC等)的临床早期研究。在一项在未接受系统性治疗的晚期或转移性 TNBC 患者中进行的临床 II 期研究中,SKB264联合A167在晚期TNBC患者中作为一线疗法的ORR达85.7%,DCR为100%,联合疗法耐受性良好,3 名患者(37.5%)经历了 3 级或以上的TRAE,未发生药物相关的 SAE。图注:科伦药业公告 图注:科伦药业公告2023 ASCO期间,默沙东/科伦博泰宣布多项 SKB264+K 药联合疗法即将启动包括肺癌、乳腺癌在内的国际多中心 III 期临床试验。图注:SKB264(MK-2870) 临床 III 期计划(MSD官网) 03 Dato-DXd+PD-1/L1:非小细胞肺癌III 期临床启动Dato-DXd(Datopotamab deruxtecan;DS-1062a)是第一三共肿瘤领域管线中的三款核心 DXd 抗体偶联药物(ADC)之一,与阿斯利康合作开发。Dato-DXd 采用第一三共专有的 DXd ADC 技术设计,由人源化抗 TROP2 IgG1单克隆抗体、拓扑异构酶 I 抑制剂(喜树碱类衍生物)和可裂解的四肽连接子组成,药物抗体比(DAR)为 4。单药在 NSCLC、TNBC和尿路上皮癌后线治疗中展现积极疗效。 临床 Ib 期研究 TROPION-Lung02 评估了 Dato-DXd+K 药±含铂化疗在非驱动基因突变的NSCLC 患者中的疗效和安全性。中期分析结果表明,Dato-DXd+K 药(二联)和Dato-DXd+K 药+含铂化疗(三联)疗法表现出积极疗效。整体耐受性良好,在一线治疗中,双药组和三药组的ORR分别为62%和50%,疾病控制率(DCR)分别为100%和90%。在二线治疗中,两组的ORR分别为24%和29%。分别有 40%和 60%的患者出现 3 级及以上 TEAE,共发生 4 例药物相关的 ILD,其中 2 例 1/2 级,2例 3 级,未发生 4/5 级 ILD。 图注:TROPION-Lung02临床中期分析结果在最新的2023 ASCO大会上,阿斯利康/第一三共又公布了 Ib 期研究 TROPION-Lung02 的更新结果:在初治或经治的患者中,接受 Dato-DXd 联合 K 药的 ORR 为 38%(95% [CI],26-51),联用铂类化疗三药联合疗法的患者的 ORR 为 49% (95% CI,37-61)。在双联组和三联组中,疾病控制率 (DCR) 分别为 84% 和 87% 。中位反应持续时间 (DoR) 均未达到。尽管数据尚未成熟,但双联组中的中位无进展生存期 (PFS) 为 8.3 个月 (95% CI,6.8-11.8) ,三联组中的中位无进展生存期为 7.8 个月 (95% CI,5.6-11.1)。在初治的患者中肿瘤应答率最高,在双联组和三联组中观察到的 ORR 分别为 50%(95%CI,32-68)和 57%(95%CI,42-70),各组观察到的 DCR 均为 91%。根据这些数据(主要是TROPION-Lung02中期数据),第一三共启动了临床 III 期研究 TROPION-Lung07 和 08,分别用于评估Dato-DXd联合 PD-L1 表达低于 50% 和高于 50% NSCLC 患者的一线治疗效果。图注:2022.11.30,第一三共宣布TROPION-Lung08Ⅲ期临床试验入组 图注:2023.01.30,第一三共宣布TROPION-Lung07 Ⅲ期临床试验入组值得一提的是,除了Dato-DXd 联合K药在NSCLC中的Ⅲ期结果值得关注,Dato-DXd 用于 NSCLC 的 III 期临床 TROPION-Lung01研究预计在今年上半年公布初步数据,这是一项全球关键性 III 期头对头试验,旨在评估 Dato-DXd对比多西他赛的治疗效果。其结果将直接影响Dato-DXd的上市速度,TROPION-Lung01试验是 TROP2 靶向 ADC 在中国用于治疗非小细胞肺癌的首个临床研究,也是Dato-DXd 在中国开展的首个 III 期临床试验。此外,下半年 Dato-DXd 还将公布 III 期乳腺癌临床试验 TROPION-Breast01 的数据。 04 T-DXd+PD-L1:一线治疗TNBC ORR超过50%Dato-DXd+PD-L1:一线治疗TNBC ORR超过70%T-DXd(DS-8201,Enhertu)是第一三共和阿斯利康合作研发的 HER2 ADC,已获批乳腺癌、NSCLC、胃癌等适应症。BEGONIA是一项开放性、两部分、多中心Ib/II期试验,旨在评价度伐利尤单抗联合其他疗法作为转移性TNBC 一线治疗的疗效。其 II 期扩展阶段包括 Dato-DXd+D 和 T-DXd+D 两个治疗组。截至 2022 年 7 月,两个部分共有 58 例患者接受了 T-DXd+度伐利尤单抗联合疗法,其中 28 例仍在接受治疗,中位随访时间为 13.4 个月。未发生 DLT,3/4 级 AE 发生率为 43.1%,主要为血液毒性。所有患者 ORR 为 56.9%,包括 1 例(1.7%)CR,中位 PFS 为 12.6 个月。Dato-DXd联合度伐利尤单抗的ORR为73.6%(95%CI,59.7-84.7)。在53名可评估的患者中,有4名CRs和35名PRs。无论PD-L1表达情况如何(低表达和高表达肿瘤),都能观察到缓解,82%的患者持续保持缓解。此外,第一三共/阿斯利康还开展了DESTINY-Breast07(NCT04538742),这是一项全球性,多中心,开放标签,1b / 2期试验,旨在评估T-DXd单药治疗和联合治疗HER2 阳性晚期或转移性乳腺癌患者的安全性,耐受性和初步抗肿瘤活性。 图注:DESTINY-Breast07 临床试验设计 05 国内情况乐普生物暂领先,恒瑞医药紧追赶从国内来看,科伦博泰9 款 ADC 药物授权默沙东,其中SKB264正在开展联合应用,前面已展开讨论。乐普生物ADC候选药物布局较广,包括MRG003、MRG002、MRG001、MRG004A以及CMG901,同时乐普生物有自研产品PD1抑制剂HX008(普特利单抗;pucotenlimab),已经在MSI-H/dMMR实体瘤及黑色素瘤两个适应症先后于2022年7月和9月获国家药品监督管理局附条件批准上市,这为IO+ADC联合疗法的开展提供了很好的契机。目前乐普生物已开展三项IO+ADC联合临床研究。☆ MRG003+普特利单抗:公司正在进行MRG003与普特利单抗联合治疗EGFR阳性实体瘤患者的I期试验,于2022年7月首例患者入组。已观察到良好的初步数据。☆ MRG002+普特利单抗:公司正在进行MRG002与普特利单抗联合治疗HER2阳性实体瘤的I期临床研究,于2022年8月首例患者入组。已观察到良好的初步数据。☆ CG0070+普特利单抗:于2023年1月取得CDE关于CG0070与普特利单抗联合治疗经BCG治疗失败的NMIBC患者的临床试验IND批准。此外,恒瑞医药正在加大力度布局ADC平台,目前已经有多个分子进入临床研究,其中进度最快的 SHR-A1811 靶向 HER2,已进入临床 III 期。SHR-A1811、SHR-A1921 已开展联合 PD-1/L1 临床试验,其PD-1单抗(卡瑞利珠单抗)和PD-L1单抗(阿得贝利单抗)是恒瑞自主研发的,已经获批上市,故IO+ADC联合临床进展预计开展较快。2023 年 3 月 21 日,百利天恒的SI-B003(PD-1/CTLA-4 双抗)联合 BL-B01D1(EGFR/HER3 ADC)的临床 II 期试验获批准,将评估 BL-B01D1联合化疗( BL-B01D1+ 化 疗)及 BL-B01D1+SI-B003 双药不联合或联合化疗(BL-B01D1+SI-B003±化疗)治疗实体瘤患者的有效性和安全性,这是国内领先的“双抗IO+双抗ADC”联合临床评估方案。除了以上提到的典型的IO+ADC组合疗法案例,还有一系列位于临床早期的IO+ADC联合疗法正逐渐布局该赛道,在未来几年,“IO+ADC”有逐步替代“IO+化疗”的趋势,这也是“精准化疗时代“的必然趋势,我们期待更多优异的联合临床效果为肿瘤患者带来更持久、更精准、更有效、更普适的治疗方案。参考资料:[1]各大公司官网、财报、公告[2] TROPION-Lung02: Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) Plus Pembrolizumab and Platinum-Based Chemotherapy in Advanced NSCLC[3]PADCEV说明书[4]雪球股票投资平台[5]华创证券报告《创新药系列研究:IO+ADC 正在开启肿瘤免疫新时代》
临床结果抗体药物偶联物临床3期免疫疗法ASCO会议
通货膨胀、经济衰退、美国通货膨胀减少法案的通过以及市场准入等困难已经影响到了 2022 年的交易,表现在并购和许可数量都在下降。2023年1月11日,Nat Rev Drug Discov杂志发表文章,分析了2022年生物制药交易的现状和趋势。来源:Nature Reviews Drug Discovery合并和收购根据Biomedtracker的数据,2022年的并购(M&As)总金额为870亿美元,几乎是2021年1530亿美元总额的一半。此外,与去年相比,2022年10亿美元级别的并购案数量下降了一半以上。从数量来看,交易数量也下降,2022年有171起并购,而2021年有196起。每季度的并购交易量在40笔左右(图1a)。图1|2022年生物制药交易情况a,并购(M&As)数量,包括收购整个公司和收购大部分股权。并购交易的数量包括未披露价值(金额)的交易。b,授权合作。总的数量包括没有披露价值的交易。c,按治疗领域划分的授权合作。如果适用,涉及多个治疗领域的交易可以计算多次。*“其他”类别包括过敏、胃肠病、血液病、妇科、骨科、肾脏、风湿病、泌尿科和未指明的治疗领域。表1|2022年生物制药企业并购Top10注:本文作者未将优时比19亿美元收购Zogenix公司纳入,特此更正2022年,大型制药同行间的并购没有发生,活动集中在针对中小型生物技术公司的并购。在这一年结束时,安进以278亿美元的价格收购了Horizon Therapeutics,这是2022年最大的并购案,为安进带来了治疗罕见的自身免疫和炎症疾病的市场和管线药物。这也是安进历史上最昂贵的并购,超过了2001年收购Immunex时的180亿美元。安进去年还在自身免疫领域进行了另一项重大交易,以37亿美元收购了ChemoCentryx。免疫炎症是2022年十亿美元并购的四个关键治疗领域之一,占交易量的19%。安进-Horizon的交易,几乎占按美元计算价值的一半(45%)。仅次于免疫炎症的是神经病学,主要得益于辉瑞对Biohaven及其偏头痛预防治疗药物Nurtec ODT(利眠宁)的收购。肿瘤学和血液学也各占10亿美元并购额的19%。生物仿制药领域的两笔重要交易发生在2022年,延续了大市值公司退出这一领域的趋势,而规模较小和更专注的公司则占据了优势。Viatris(由辉瑞的Upjohn和Mylan合并而成)以33亿美元的价格出售了Biocon Biologics的生物仿制药业务,包括糖尿病、癌症和自身免疫性疾病的关键生物仿制药。在另一项交易中,三星生物制药公司(Samsung Biologics)以24亿美元收购了渤健(Biogen)在其Samsung Bioepis合资企业中的50%股份。这两家公司于2011年成立了该实体,最终开发免疫学、肿瘤学和眼科的生物仿制药。合作关系与并购活动的轨迹相反,整个2022年的季度合作量呈下降趋势,而总体价值比前一年的总数略有增加,部分原因是高价值交易。2022年发生的971个合作(图1b),与2021年的1200个合作相比,下降了21%。然而,2022年有56项交易达到10亿美元以上,数量的减少被总价值的轻微上升所抵消(2022年为1790亿美元,而2021年为1780亿美元)。2022年排名前十的合作关系(表2)的总价值为547亿美元(2021年为396亿美元),占全年总额的近三分之一。其中的巨额交易主要包括大型制药公司与小公司的许可协议,以利用药物发现和技术平台,主要是在肿瘤学领域。表2|2022年按总交易额计算的生物制药合作项目Top10a,四川科伦药业有限公司子公司;AI,人工智能;CAR,嵌合抗原受体;IgM,免疫球蛋白 M;mRNA,信使RNA;PD1,程序性细胞死亡蛋白1;TCR, T细胞受体;TYK2,酪氨酸激酶2;VEGF,血管内皮生长因子。在今年价值最高的合作中,Kelun-Biotech公司授予默克开发、生产和销售七种临床前癌症抗体药物结合物的独家权利。这项合作是两家公司在七个月内达成的第三项协议,其潜在价值为95亿美元,包括93亿美元的里程碑。默克还同意对科伦生物技术公司进行未披露的股权投资,并将支付销售版税。在价值最高的交易中,有一个明显的例外,即武田公司以60亿美元收购了Nimbus Therapeutics的NDI-034858,这是一种口服的选择性酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂,正在被评估用于治疗多种自身免疫性疾病。它是first-in-class TYK2抑制剂deucravacitinib(Sotyktu; Bristol Myers Squibb)的潜在竞争者,后者在2022年被美国FDA批准用于治疗银屑病。由于NDI-034858在银屑病方面最近成功的IIb期结果,反映了开发风险的降低,武田将向Nimbus支付40亿美元的预付款,并在年净销售额达到40亿美元和50亿美元时支付两个里程碑付款,各10亿美元。武田预计将在2023年启动银屑病的III期试验。总体而言,肿瘤学领域的合作数量继续上升,2022年占合作总数的35%,而2021年是34%(图1c)。神经病学和精神病学交易(19%)排名第二,与去年相比有了明显的增加,去年该疾病领域排名第三,只占当时交易的12%。传染病合作(12%)的步伐在2022年有所放缓,在连续两年占据第二位之后,其排名下降到第三位,当时COVID-19交易正处于高峰期。参考资料:Giglio P, Micklus A. Biopharma dealmaking in 2022. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jan 11. doi: 10.1038/d41573-023-00012-0.在抗体圈微信公众号回复“JPM23”可下载60 家药企PPT合集。识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
通货膨胀、经济衰退、美国通货膨胀减少法案的通过以及市场准入等困难已经影响到了 2022 年的交易,表现在并购和许可数量都在下降。并购根据 Citeline 的 Biomedtracker,2022 年并购 (M&A) 的总交易额为 870 亿美元,几乎是 2021 年 1530 亿美元总额的一半。此外与去年相比,2022 年数十亿美元的收购数量下降了一半以上。交易量也落后,但幅度不大,2022 年的并购交易为 171 笔,而 2021 年为 196 笔。按季度分配,并购交易量徘徊在 40 笔交易的中间范围内,第一季度开始放缓(图 1a)。由于辉瑞和安进的两次数十亿美元的收购,第二季度和第四季度出现峰值。然而,如果不包括这些交易,第二季度和第四季度的美元总额与今年其他季度的情况更为一致。图 1 | 2022 年的生物制药交易 a:并购(M&As) b:伙伴关系 c:按照领域进行划分表 1 | 2022 年Top10生物制药并购2022 年,大型 P2P 大型制药公司合并再次缺席,并购主要集中于中小型生物技术公司。安进在年底以 278 亿美元收购 Horizon Therapeutics 是 2022 年规模最大的一次收购,为安进带来了用于罕见自身免疫性疾病和炎症性疾病的上市和管线药物。这也是安进历史上最昂贵的并购,超过了 2001 年斥资 180 亿美元收购 Immunex。安进去年还在自身免疫领域做了另一笔大交易,以 37 亿美元收购了 ChemoCentryx。免疫炎症是 2022 年数十亿美元并购重点关注的四个关键治疗领域之一,占交易量的 19%,并且安进与Horizon的交易,几乎占总交易额的一半 (45%)。其次是神经病学,主要归功于辉瑞收购 Biohaven 及其偏头痛预防治疗药物 Nurtec ODT(rimegepant)。肿瘤学和血液学也各占十亿美元并购交易量的 19%。图2.2022年≥10亿美元的16宗并购交易 a| 按并购交易量分布 b| 按并购交易金额分布2022 年生物仿制药行业发生了两笔重大交易,延续了大型公司退出该领域的趋势,而规模更小、专注度更高的公司则从中获利。Viatris(由辉瑞的 Upjohn 和 Mylan 合并而成)以 33 亿美元的价格出售了 Biocon Biologics 的生物仿制药业务,包括糖尿病、癌症和自身免疫性疾病领域的关键生物仿制药。在另一笔交易中,Samsung Biologics 以 24 亿美元的价格收购了 Biogen 在其 Samsung Bioepis 合资企业中 50% 的股份。两家公司于 2011 年成立该实体,最终开发了免疫学、肿瘤学和眼科领域的生物仿制药。合作伙伴关系按季度来算,合作交易量在整个 2022 年呈下降趋势,而总体交易金额比上一年略有增加,部分原因是高价值交易。与 2021 年的 1,200 笔交易相比,2022 年发生的 971 笔交易减少21%。然而,2022 年有 56 笔交易达到十亿美元以上大关,交易量的下降被交易总额的小幅上升所抵消(2022 年为 1790 亿美元,2021 年为 1780 亿美元)。2022 年排名前 10 位的合作伙伴关系(表 2)的总交易额为 547 亿美元(2021 年为 396 亿美元),占年度总额的近三分之一,主要由大型制药公司与小型公司签订的许可协议组成,以利用主要在肿瘤学领域的药物发现和技术平台。表 2 | 2022 年总交易额排名Top10的生物制药合作伙伴关系在这些大型交易的财务结构中,已宣布的里程碑继续主导预付款,从而降低了财务风险。年度价值最高为科伦生物授予默克公司独家开发、生产和销售七种临床前癌症抗体-药物偶联物。此次合作是两家公司在七个月内达成的第三份协议,潜在价值为 95 亿美元,其中包括 93 亿美元的里程碑。默克还同意对科伦生物进行未公开的股权投资,并将支付销售特许权使用费。在价值最高的交易中,除了高里程碑/低前期投资比率之外,一个值得注意的例外是武田以 60 亿美元收购 Nimbus Therapeutics 的 NDI-034858,这是一种口服选择性酪氨酸激酶 2 (TYK2) 抑制剂,正在评估用于治疗多种自身免疫性疾病。武田将向 Nimbus 支付 40 亿美元的预付款,并在实现年净销售额 40 亿美元和 50 亿美元后分别向 Nimbus 支付 10 亿美元的两次里程碑付款。武田预计将于 2023 年启动银屑病 III 期试验。总体而言,肿瘤领域的合作伙伴数量继续增加,占 2022 年总数的 35%,而 2021 年为 34%。神经病学和精神病学交易 (12%) 排名第二,高于去年排名第三的疾病领域,也占当时交易的 12%。传染病交易的步伐 (9%) 在 2022 年放缓,在连续两年夺得第二名之后,其排名下降至第三位。参考文献:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/d41573-023-00012-0注:本文不具有任何医学观点和投资建议
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