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深挖
CD19
:第11款已报产,CAR-T疗法是主流
2024-06-11
·
交易
·
药渡Daily
免疫疗法
细胞疗法
优先审批
抗体药物偶联物
临床2期
关键词
坦昔妥单抗
;
R/R DLBCL
;
CD19
近日,
诺诚健华
的「
注射用坦昔妥单抗(Tafasitamab)
」被
CDE
拟纳入优先审评,联合
来那度胺
用于治疗复发或难治性且不适合自体干细胞移植(ASCT)的
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
成人患者。 1 PART ONE
坦昔妥单抗(Tafasitamab)
坦昔妥单抗(Tafasitamab)
是一款靶向
CD19
的Fc结构域优化的人源化单克隆抗体,具有显著的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP),通过细胞凋亡和免疫效应机制介导B细胞
肿瘤
的裂解。 2020年7月,
Tafasitamab
被
FDA
加速批准联合
来那度胺
用于治疗复发/难治性(R/R)DLBCL成人患者,包括由
低恶性淋巴瘤
演进而来的
DLBCL
,以及不适合自体干细胞移植条件的患者,商品名为
Monjuvi
。2021年8月,该药在欧盟获批,商品名为Minjunvi。
Tafasitamab
获批是II期临床试验L-MIND的数据。该试验是一项开放标签、单臂、全球多中心研究,纳入年龄≥18岁、不符合ASCT条件的
R/R DLBCL
患者,这些患者既往接受过1-3次全身治疗(包括
CD20
靶向治疗方案)。Haematologica杂志上更新的该研究的5年随访数据显示:
Tafasitamab
联合
来那度胺
治疗
R/R DLBCL
的客观缓解率(ORR)达57.5%,完全缓解(CR)率达41.3%,未出现新的安全性事件。 除了上述适应症,
Tafasitamab
还被开发用于
DLBCL
的一线治疗,以及
R/R滤泡性淋巴瘤(FL)
和
R/R边缘区淋巴瘤(MZL)
的治疗。 围绕
Tafasitamab
,药企间达成数项交易。该药最初由
Xencor
研发,2010年
MorphoSys
获得其全球权益。2020年1月,
Incyte
公司与
MorphoSys
达成20亿美元的全球合作及许可协议,共同负责
Tafasitamab
在美国的商业化,同时获得
Tafasitamab
美国以外市场的商业化授权。2021年8月,
Incyte
公司以1.175亿美元的价格将
Tafasitamab
在大中华区(包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾地区)的权益授权给
诺诚健华
。2024年2月,
Incyte
公司又斥资2400万美元获得
Tafasitamab
的全部全球开发与商业化权利。 业界曾非常看好
Tafasitamab
,预测其2024年销售额有望达到6.61亿美元。然而现实有点打脸,
Tafasitamab
2022年、2023年在美国的销售额仅有85百万美元和92百万美元。
Tafasitamab
市场表现不及预期与
R/R DLBCL
治疗领域药物竞争激烈有很大关系。
DLBCL
是一种来源于成熟B细胞的
非霍奇金淋巴瘤(NHL)
,全球每年约有15万新发病例,占所有
NHL
的30%左右。R-CHOP(
利妥昔单抗
、
环磷酰胺
、
多柔比星
、
长春新碱
和
泼尼松
)方案是
DLBCL
的一线治疗,但30%-40%的患者出现复发性/难治性(R/R)病程。 据不完全统计,近年来全球监管机构已批准多款
R/R DLBCL
新疗法,详见下表。这些药物作用靶点比较集中,主要为
CD19
、
CD3
/
CD20
,而且药物类型愈发多样化,涉及CAR-T疗法、ADC和双抗。 全球已获批的
R/R DLBCL
新疗法 资料来源:公开资料(不完全统计) 具体适应症上看,这些药物主要被批准用于
R/R DLBCL
的三线及以上治疗,仅
百时美施贵宝
的
Breyanzi
、
吉利德
的
Yescarta
和
Incyte
的
Monjuvi
被批准用于
R/R DLBCL
的二线治疗。无独有偶的是,这三款R/R DLBCL的二线疗法均作用于
CD19
。 2 PART TWO
CD19
靶点进展
CD19
是表达于B淋巴细胞及滤泡树突状细胞的表面蛋白,通过B细胞受体(BCR)依赖和非依赖方式调节B细胞的发育、增殖和分化,与B 细胞活化、信号传导及生长调节密切相关。 研究发现,
CD19
通过与
CD21
和
CD81
形成复合物,在
BCR
识别抗原时,构成B细胞双重抗原结合模型,参与B细胞内Ca2+的转运,调节B细胞的活化与增殖。而且,
CD19
还可通过表面膜免疫球蛋白M(mIgM)的信号放大,参与B淋巴细胞的发育和再生。
CD19
被认为是一种重要的B细胞生物标记物,自1983年被发现以来,还被证实在大多数
急性淋巴细胞白血病(ALL)
、
慢性淋巴细胞白血病(CLL)
和
B细胞淋巴瘤
中表达,但在大多数
B细胞肿瘤
中高度保守。
CD19
被认为是
B细胞相关血液肿瘤
和自免疾病药物研发的重要靶点。目前,
CD19
靶向药的开发已取得巨大成功,全球监管机构已批准多款药物,详见下表。已上市的
CD19
靶向药绝大部分被批准用于治疗
血液肿瘤
,仅
Uplizna
被批准用于
视神经脊髓炎谱系疾病
(一种
自身免疫性疾病
)。药物类型上,已上市的
CD19
靶向药以CAR-T疗法为主,此外还包括单抗(2款)、双抗和ADC(各1款)。 全球已获批的
CD19
靶向药 资料来源:公开资料(不完全统计) 市场表现上,双抗
Blincyto
上市后全球销售额一路高歌猛进,2020年至2023年销售额分别为3.79亿美元、5.83亿美元和8.61亿美元。单抗中
Uplizna
2023年销售额高达0.64亿美元,2024年第一季度销售额达0.8亿美元。ADC药物
Zynlonta
销售额已出现下滑,2021年至2022年销售额分别为0.34亿美元、0.74亿美元和0.691亿美元。CAR-T疗法中
Yescarta
表现最好,2023年销售额高达15亿美元,
Kymriah
次之,2023年销售额达5.08亿美元,不过其销售额从2022年开始下滑,
Tecartus
和
Breyanzi
销售额不差上下,分别为3.7亿美元和3.64亿美元,不过
Breyanzi
增幅明显。整体计算下来,
CD19
靶向药的市场规模已超37亿美元。 还除了上述药物,目前全球还有多款在研
CD19
靶向药进入临床试验阶段,详见下表。在研
CD19
靶向药仍以CAR-T疗法为主,但作用靶点不再局限于
CD19
,还可作用于
CD19
/
CD3
、
CD19
/
BCMA
、
CD19
/
CD20
。适应症上,越来越多的
CD19
靶向药被开发用于治疗
自身免疫性疾病
,如
CABA-201
、
YTB-323
、
KYV-101
。 全球部分在研
CD19
疗法 资料来源:公开资料(不完全统计) 研发进度上,
Obecabtagene autoleucel
进展相对较快,其治疗
复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病
复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病
成人患者的BLA正在欧美接受审查。该疗法是一款
CD19
靶向自体CAR-T疗法,旨在克服当前CAR-T细胞疗法在临床活性和安全性方面的局限性。其独特之处在于设计的嵌合抗原受体在与
CD19
结合后具有较快的解离速度,从而能够尽量减少T细胞的过度激活,在降低毒副作用的同时,不易发生T细胞耗竭,提高CAR-T疗法的持久性。 此外,CAR-T疗法中多款药物今年取得新进展,其中
Cabaletta Bio
Cabaletta
Bio的
CABA-201
于今年3月被
FDA
授予孤儿药资格(ODD),用于治疗
系统性硬化症(SSc)
。
优卡迪生物
的
ssCART-19
于今年5月被
CDE
纳入突破性治疗品种,治疗
难治/复发急性淋巴细胞白血病
。值得一提的是,
ssCART-19
是
优卡迪生物
开发的第四代CAR-T疗法,可同时表达CAR结构和
IL-6
沉默元件,可显著降低
IL-6
因子的释放水平,从而进一步降低单核细胞活化和促炎细胞因子的释放,从预防层面来减轻严重
细胞因子释放综合征(CRS)
和严重免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的发生率,从而提高CAR-T的用药安全性。
CD19
靶向双抗大多作用于
CD19
/
CD3
。其中
AZD0486
由
TeneoTwo
研发,2022年
阿斯利康
通过斥资12.65亿美元收购
TeneoTwo
将其纳入囊中。与已上市的
Blincyto
不同,
CN201
含有一个Fc段,这使其分子量更大,半衰期更长,同时也调节优化了
CD3
、
CD19
的亲和力,以降低毒性,提高疗效。
CN201
每周给药一次,每次2-3小时,相较
Blincyto
需要持续输注24小时、连续28天一周期的给药方式更为便利。 3 PART THREE 总结 整体来看,
CD19
靶点已取得取得巨大成功,获批药物数量高达10款,市场规模已超37亿美元。已上市
CD19
靶向药以CAR-T疗法为主,绝大多数被批准用于治疗
B细胞相关恶性血液肿瘤
,仅一款被批准用于治疗自免疾病。鉴于
血液恶性肿瘤
及自免疾病巨大的市场潜力,以及药物研发技术的发展,目前仍有很多企业布局
CD19
靶点,在研
CD19
靶向药仍以CAR-T疗法为主,但与已上市疗法不同,已有企业开发出双靶向CAR-T疗法。而且,在研
CD19
靶向药中还出现多款双抗,不过作用靶点比较集中,主要是
CD19
/
CD3
。期待在药企的不断努力下,越来越多的
CD19
靶向新疗法获批上市。 参考资料 1.《浅谈靶向
CD19
的CAR-T细胞疗法的竞争格局》. 细胞知聊.2022-05-17 2.《自免CAR-T领军者,
CABA-201
再获孤儿药资格,治疗
系统性硬化症
》.医麦客News.2024-03-21 3.《ORR超90%!
优卡迪生物
新型CAR-T疗法拟纳入突破性治疗品种》.上海市生物医药科技发展中心.2024-05-17
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机构
InnoCare Pharma Ltd.
Center for Dental Excellence
US Food & Drug Administration
[+9]
适应症
弥漫性大B细胞淋巴瘤
肿瘤
淋巴瘤
[+12]
靶点
CD19
CD20
CD3
[+5]
药物
坦昔妥单抗
来那度胺
利妥昔单抗
[+19]
标准版
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