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为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。2022年9月15日，一项针对德国五人的系统性红斑狼疮（SLE）小型研究为“备受瞩目”的细胞治疗领域指明了新的方向。出乎意料的，Fabian Müller团队等人表示，该研究数据可视：CD19 CAR-T细胞移植在SLE中是可行的、可耐受的和高效的——虽然，要想研究应用到临床还为时过早，但这一发现极大扩增了CGT的应用想象空间。“现在还为时过早，但看到这种可能性是令人兴奋的。”细胞疗法先驱和宾夕法尼亚大学免疫学家Carl June当时在接受BioPharma Dive采访时说。CAR-T新领域的扩展研究迅速在生物制药行业蔓延开来，许多药企已经透露了开发SLE细胞疗法的计划。目前，有近十几家正在开展相应临床试验中。2023年，第65届美国血液学会（ASH）年会上，投资者们也就“CAR-T治疗自身免疫性疾病可行性”产生激烈讨论。德国巴伐利亚癌症研究所的Fabian Mueller，展示了来自15名SLE或其他两种自身免疫性疾病患者的新结果。Mueller说：“自从我们用CD19 CAR-T细胞治疗他们以来，所有患者都处于完全缓解状态。至少，就目前而言，这对SLE来说是一种持久的缓解。”还有更多行业人士希望，CAR-T的应用不仅可以扩展到SLE等难治性自身免疫性疾病，还可以扩展到更常见的疾病。武田制药研究主管Andy Plump就十分看好该方向，他说“这只是冰山一角，但看起来非同寻常”。与此同时，挑战依然存在。一方面，目前治疗癌症的细胞疗法往往与副反应的发生有关，甚至在极少数情况下可能是致命的。但对于肿瘤患者而言，经过获益评估后，这种风险比那些患有慢性疾病的人更容易接受。另一方面，CAR-T的生产、管理也很复杂，患者只能在主要的治疗中心获得，这都限制了CAR-T等细胞产品更广泛使用的潜力。出于这部分考量，一些人认为，较新的“现成”替代品可能更合适，但答案需要时间来体现。至少有十几家初创公司、生物技术公司和大型制药巨头加码竞技，并已开展相关的研究，近况如何？写意君特编译Biopharmadiv相关报道，以飨读者。1攻克狼疮并非坦途SLE是一种慢性自身免疫性疾病，其特点是自身免疫系统错误地攻击身体自身组织，导致多系统受累，如关节、皮肤、肾脏、心脏、肺部、血管和神经系统。并且特征性“耀斑”来得不可预测，可能持续数天或数周。虽然大多数人可以控制他们的疾病并长寿，但这种情况可能导致肾衰竭或因心脏相关并发症而死亡。根据美国狼疮基金会的数据，美国约有150万人，全球约有500万人患有这种疾病，患者多为育龄妇女，但科学家至今尚不清楚原发发病机制。2016年发表在《自然评论风湿病学》上的一项研究发现，每名SLE患者平均每年的直接医疗保健费用约为3万美元。该研究还确定，平均每年的生产力成本（由于SLE造成的经济生产力损失）在1252美元到2万美元之间。治疗SLE目前主要依赖于免疫抑制剂和抗炎药物，如皮质类固醇和羟氯喹。然而，这些治疗方法往往伴随着长期使用的副作用，包括感染风险的增加和骨质疏松等。此外，由于SLE病情波动和个体反应的不确定性，实现有效的疾病控制仍然是一个挑战。因此，寻找更有效且副作用更小的治疗策略一直是医学研究的重点。现阶段已有三种SLE药物进入市场。2011年，GSK开发的Benlysta在美国获批，用于正在接受标准治疗的活动性、自身抗体阳性的SLE成人患者。随后2019年，该药登陆中国市场。Benlysta一经上市，销售逐年增长：2018年到2022年，销售额分别为6.32亿美元、7.83亿美元、9.23一枚预案、12.03亿美元、14.25亿美元。（图源： 药怪站住 ）2022年11月，Aurinia Pharmaceuticals宣布其环肽药物其Lupkynis获英国药品和保健品管理局（MHRA）批准上市，成为首个成人活动性狼疮肾炎 (LN，狼疮的一种) 治疗药物。此前，欧盟委会会（EC）、FDA也对该药的上市申请开出绿灯。还有阿斯利康的Saphnelo。2021年，该药首次问世美国。次年，该药的全球销售额即达1.16亿美元。更有行业人员预计，2026年，该药销售额可达14.58亿美元。此外，尽管临床结果令人失望，罗氏的抗癌药物利妥昔单抗有时也被超说明书使用于SLE患者。但以上提及药物都有局限性——并不是每个人都对单抗治疗有反应，患者可能会继续发作，需要他们尝试不同的治疗方法。此外，使免疫系统变钝的药物，如类固醇，会使患者容易受到感染。2揭秘细胞疗法工作机理目前，美国已批准了六种CAR-T细胞疗法，用于治疗白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。它们是通过对患者的免疫细胞进行基因改造来发现的，以发现癌性B细胞表面发现的蛋白质。这些细胞通常产生保护性抗体，也与一系列自身免疫性疾病有关。例如，在SLE中，B细胞可失控并产生破坏健康组织的抗体。从机理上来看，CAR-T疗法会消灭B细胞，无论该细胞是否存在癌变。这种效应促使埃尔朗根·纽伦堡弗里德里希亚历山大大学的Georg Schett及其同事在狼疮患者中测试CAR-T疗法。2021年，在《新英格兰医学杂志》上发表了一份相关病例报告，一年后又对另外四名研究志愿者进行了跟进，并将结果发表在《自然》上。Schett等人发现，CD19 CAR-T不仅耗尽了B细胞计数，并使参与者的疾病进入缓解期，这种缓解在不使用其他药物的情况下持续存在。值得注意的是，接受治疗的人仍然对疫苗有反应。患者的传染病抗体水平“基本保持不变”，投资银行William Blair的分析师在最近的一份报告中提道，该细胞疗法在患者中副作用轻微。而当B细胞再生时，疾病症状没有恢复，这也支持CAR-T疗法“重启”免疫系统的观点。对于制药商来说，这些发现表明，如果设计得当，细胞疗法可能会治愈一些自身免疫性疾病。BMS首席医疗官Samit Hirawat认为，这使患者受益的潜力巨大。然而，目前尚不清楚反应会持续多久，或者人们是否需要在以后接受重新治疗。由于CAR-T疗法是在大批SLE患者中研究的，因此，该结果“无法复制”。此外，CAR-T还涉及化疗“预处理”方案，为患者准备治疗。但William Blair分析师认为，治疗可能导致严重的免疫和神经系统副作用，这在自身免疫性疾病环境中，患者和医生无法接受。更严重的是，FDA对所有可用的CAR-T疗法发出了安全警告，此前对患者在治疗后发生继发性恶性肿瘤的报告进行了审查。这些风险将要求开发人员，减轻CAR-T的已知安全问题。致力于调整这些疗法的公司表示，他们的目标是微调用于自身免疫性疾病的方法。“我认为整个行业都在问：我们如何才能在收益-风险概况和调节过程中工作？理想情况下，将治疗窗口提前，而不是等到患有更严重的难治性疾病，或许是个方法。”诺华美国部门负责人Victor Bulto说。3哪些公司正在路上？根据美国联邦数据库数据，约有十几家公司启动了测试在SLE中细胞疗法的试验，已有六家公司获得FDA批准临床。去年，诺华和BSM就开始了细胞疗法相关I期试验推向市场的产品，都对其进行调整以缩短制造时间，提高安全性并提高效力。Hirawat指出，Schett的研究表明，开发人员可以用比治疗癌症更低且理论上更安全的剂量为SLE带来益处。这在一定程度上是因为，SLE中靶向的B细胞比淋巴瘤或白血病中的癌细胞少。“我们也不希望看到与恶性肿瘤相同的副作用。”他说。（选择SLE的临床细胞疗法）除了BMS和诺华之外，还有Kyverna Therapeutics，这是一家资金雄厚的生物技术初创公司，今年1月，申请了首次公开募股。目前，Kyverna已获得美国国立卫生研究院的许可，选择靶向CD19蛋白与其它竞争对手同台竞技。此外，阿斯利康去年收购的Gracell Biotechnologies、Cartesian Therapeutics以及初创公司Cabaletta Bio和ImmPACT Bio，也在推进各自的产品。还有一系列细胞治疗公司，都表示未来将细胞疗法用于治疗SLE和其他自身免疫性疾病，如Fate Therapeutics，CRISPR Therapeutics和Autolus Therapeutics。将视线拉回国内，中国的生物技术公司和学术研究人员也在投资狼疮研究。同样来自联邦数据库的信息，有近十几项学术或行业支持的试验正在进行中，包括药明巨诺、基因化学和精密生物。还有一些尚未正式公开宣布试验计划，但对此很感兴趣的公司，如武田。“尽管我们在细胞疗法治疗自免疾病这条赛道远远落后，但我们仍然认为我们有一条道路。”Plump说。原因之一在于，不是每个人都在追求相同的方法。一些公司拥有靶向BCMA以及CD19的细胞疗法，另一些人正在研究不同的目标，或正在调整方案、更换靶点以提高效力。与此同时，Artiva Biotherapeutics、Fate和Sana Biotechnology等公司正在尝试依赖健康供体细胞的方法。这些所谓的同种异体治疗作为癌症疗法一直在苦苦挣扎，但一些开发人员声称，在自身免疫性疾病中，他们可能比个性化或“自体”治疗更具优势。这些公司认为，供体衍生疗法的优势，如更便宜的生产成本或更低的副作用，这更为重要。“自身免疫性疾病的自体细胞疗法将非常具有挑战性。”Versant Ventures的董事总经理Carlo Rizzuto说。Versant Ventures是一家风险投资公司，投资了同种异体细胞疗法开发商Century Therapeutics。对于同种异体“现货”的方法，一些业内人士认为基于干细胞疗法是可行路径之一。同时，细胞疗法还可能面临来自新型抗体药物的竞争，这些药物旨在更好地消耗B细胞计数。例如，罗氏和强生的药物处于SLE研究的中后期测试阶段。“我们将不得不看看科学如何在所有这些模式中发展，看看哪一种最适合哪些患者。”诺华的Bulto说。（FDA批准测试的SLE细胞疗法）4开启自免更广的星图有预言称，今年和明年的相关临床试验结果可能会建立在Schett的研究基础上。正在进行的测试正在招募患有SLE或LN的患者。一些开发人员也在招募患有其他自身免疫性疾病的人，这可能为细胞疗法的其他潜在广泛应用提供更多“线索”。Kyverna去年公布了LN研究的早期结果，并正在招募患者。根据联邦数据库的数据，更全面的读数可能会在2025年出现。该公司还计划在系统性硬化症、重症肌无力和多发性硬化症中测试其治疗方法。去年，诺华在一项开放标签、单臂、多中心I/II期研究CYTB323G12101中，其疗法YTB323治疗SLE的研究中取得初步发现。该临床试验的初步数据包括前三名哨点患者，表明良好的安全性、CAR-T细胞扩增、B细胞耗竭和初始疗效，支持继续研究以评估YTB323在srSLE中的疗效，预计2024年下半年将有更多数据。布里斯托尔迈尔斯大学今年也了解到该项目的潜力，并打算扩展到多发性硬化症、肌炎和其他疾病。Cabaletta表示，它将在2024年上半年分享狼疮或肌炎患者的更多结果。其他公司，如Fate、Nkarta和CRISPR Therapeutics走的相对更快，则打算在2024年开始患者给药。毫无疑问，努力需要结出硕果，投资才能以如此迅猛的速度继续下去，坦诚来说，CAR-T在狼疮方面的潜力“无法持续维持该行业的巨大能量”。但有希望的是，即使刚刚开始接触该领域，自免疾病市场，无疑是一个非常令人兴奋的领域。参考文献：1.CAR-T for lupus: the ‘tip of the iceberg’ for cell therapy in autoimmune disease；biopharmadive2.CAR-T pioneer Carl June on founding startups and cell therapy’s next act；biopharmadive3.自身免疫性疾病中的B细胞。Scientifica（开罗）。2012;2012:215308.doi：10.6064/2012/215308.更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

正文共：3973字 4图预计阅读时间：10分钟在自免浩瀚的“星辰大海”里，诺华又向前走了一步。2024年1月9日，继“中重度斑块状银屑病”和“强直性脊柱炎”后，诺华核心产品之一司库奇尤单抗（品牌名：可善挺®）银屑病关节炎（PsA）适应症在华获批上市，成为中国首个且唯一获批PsA适应症的生物制剂。PsA适应症的获批，让原本就对司库奇尤单抗极为认可的银屑病患者，更加具有粘性。这种紧密的联系，在中国自体免疫市场高速增长的背景下，显得弥足珍贵。自免领域疾病种类繁多，是最大的疾病市场之一。2022全球畅销药TOP10里，排除新冠类产品后，有3款是自免类药物，2022年销售额合计超2860亿人民币。尽管规模已经如此巨大，中国的自免市场却仍在起步阶段。蝉联“药王”11年的修美乐在2010年就进入中国， 2018年时，修美乐在中国400多家样本公立医院的销售额仅为2120万元。而随着近几年，中国医生对自免性疾病越来越了解、对生物制剂的接受度越来越高，加上MNC主动降价并进入医保，中国自免市场的冰山已经裂开，诺华在这个新兴市场里脱颖而出。围绕着两款核心产品，诺华在不断扩大中国市场份额的同时，还开发着多款具有First in Class、Best in Class潜力的产品，不仅大大改进了银屑病、荨麻疹等传统自免大市场的治疗格局，还在力求攻克更多自免领域高峰。诺华，正在建立属于自己的自免帝国。统治级靶点+无敌运营诺华是自免领域的老玩家，但真正让诺华在中国自免市场掀起巨浪的，还得是司库奇尤单抗，目前在华获批适应症为银屑病和强直性脊柱炎，以及银屑病关节炎。银屑病是自免里的大病种，中国发病人数现有约700万人。曾经遍布大街小巷、电线杆上的“专治牛皮癣”小广告印证了银屑病在中国社会的独特地位。银屑病的发病机制至今仍不够明确，遗传因素、细菌感染、情绪因素、局部外伤都有可能诱导或加重银屑病发作[1]。1998年，IL-17A被首次确认参与了银屑病的发病，IL-17A被证明是当之无愧的核心因子。17年后，全球首款靶向IL-17A的药物司库奇尤单抗获FDA批准上市。作为IL-17A抑制剂的代表，司库奇尤单抗几乎一路用头对头试验，PK掉了其他靶点在银屑病领域的竞争力。银屑病发病机制[2] [3]在此之上，诺华对中国区市场的运营也让司库奇尤单抗成为了中国银屑病领域的无冕之王。2019年4月，司库奇尤单抗银屑病适应症在国内获批上市，成为国内首个IL-17A 抑制剂。至此，中国银屑病治疗进入生物制剂时代。从2021年开始，很多生物制剂有了大幅度降价，不但令患者能够用得上，还能够用得起这些治疗银屑病的王牌药。北京大学人民医院皮肤科主任张建中教授表示。"以新一代白介素类抑制剂司库奇尤单抗为代表的生物制剂使银屑病的治疗效果得到显著提升。我们有了这么好的‘武器'，可以说患者只要坚持用药，就能够很好地控制病情，维持没有皮损的状态。"除了价格亲民，诺华在准入和推广方面也是无人能及。有数据显示，司库奇尤单抗实现了几乎100%地级市、院内以及DTP药房可及，约70%的患者在三四线城市以及县域医院即可就诊以及治疗。从2021年开始，诺华开展了形式各异的医生、患者教育项目，极大地赋能了患者的求医问药，让患者在家门口就能找到适合的银屑病医生。在广阔的县域市场，诺华同样践行以“患者为中心”，积极响应国家“强基层”的政策号召，早期布局县域团队，覆盖千县和5亿人口，将前沿的治疗理念和创新药品第一时间惠及县域患者，打通最后一公里，展现“承诺中华”的企业使命与担当。产品优势与超强的运营两者加持，让诺华捅破了中国自免市场的“天花板”。2021年10月，司库奇尤单抗中国患者人数刚刚突破10万大关，而仅仅15个月后，这个数字便翻了3倍达到30万。迄今为止，全球已经有120万患者获益；在中国，约50万患者使用司库奇尤单抗作为首选治疗方案。目前，司库奇尤单抗在中国银屑病生物制剂市场占比第一，打破了“中国没有自免市场”的说法。中国不是没有自免市场，只是缺少足够懂中国市场的自免药企。首个靶向IgE药物，新剂型进入医保加速惠及患者自免性疾病遍布各个临床科室，很多看似风马牛不相及的疾病，其致病机制非常相似，比如慢性自发性荨麻疹和过敏性哮喘都是以免疫球蛋白E（IgE）通路介导，同时还涉及多种免疫细胞、炎症因子。诺华早在2003年就开发上市了全球首个治疗哮喘的创新靶向药物——奥马珠单抗，其靶向的IgE通路在经过20多年的应用探索后，依然是极具生命力的治疗靶点。目前全球范围已经获批的适应症还包括慢性自发性荨麻疹、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等，食物过敏的新适应症也在FDA优先审评中。基于IgE介导的多种疾病，因为奥马珠单抗的出现，迎来了全新的治疗格局。这也充分诠释了找到核心靶点，多种疾病可以实现“异病同治”。在奥马珠单抗的慢性自发性荨麻疹中，IgE发挥的作用就更为举足轻重。肥大细胞异常激活并释放炎症介质是慢性荨麻疹发病的核心环节，IgE则是活化肥大细胞的直接因子。奥马珠单抗通过阻断IgE通路，源头抑制肥大细胞的激活，不再释放炎症介质，真正实现了荨麻疹的完全控制，达到“临床治愈”。目前，奥马珠单抗依然是唯一批准用于治疗慢性自发性荨麻疹的生物制剂，在自免创新药百花齐放的当今，还没有其他的靶点药物可以撼动奥马珠单抗的地位。慢性自发性荨麻疹发病机制及奥马珠单抗作用机制[4] [5] [6]2017年8月，奥马珠单抗在华获批上市。手握自免经久不衰的靶向药物，诺华并未停下追求创新的脚步。面对巨大的临床需求，奥马珠单抗的预充式注射液剂型应运而生。新剂型可以让患者在家自行注射，减少了就医、治疗的时间经济成本，在疗效优异之余，带给患者更多自由的体验。2023年12月，预充剂型全部适应症纳入新版国家医保目录。截止到2023年年底，奥马珠单抗已惠及中国18万患者。曾经，很多患者因为治疗费用高昂，对创新治疗望而却步；如今，在国家政策的加持下，创新治疗真正变得触手可及。山东第一医科大学附属皮肤病医院张福仁教授表示：“奥马珠单抗预充针进入医保，极大地减轻了患者及其家庭的经济负担，也能更好地提高患者用药依从性，帮助患者形成规范的用药习惯并获得更佳的治疗效果，让更多人在家就能获得便捷、高效且安全的荨麻疹治疗新体验。”探索从未停止，诺华把这份对患者的重视延续到了研发环节，力求在自免领域攀上新高峰。一骑绝尘！FIC/BIC狂潮来袭2023年11月28日，诺华举办了全球研发日活动，向全球投资者介绍其在研或已上市产品的进展与预期。诺华的数十款产品逐一亮相，报告PPT多达151页。而在这151页PPT里，竟然有近20页PPT是在介绍一款产品——还未上市的自免药物Remibrutinib，一款口服BTK抑制剂。肥大细胞是荨麻疹发病过程中关键的效应细胞。在肥大细胞中，BTK是细胞内信号传导的一个核心元素，也是肥大细胞脱颗粒相关通路的关键枢纽。Remibrutinib可与BTK结合，在细胞内阻断相关通路，进而阻断肥大细胞脱颗粒，减少荨麻疹症状发生。Remibrutinib作用机制 [7]除诺华外，许多公司都在开发BTKi的自免适应症，而前行在这条路上的药企，面临的问题不是疗效微弱，就是安全性危机。近年来，礼来、赛诺菲、渤健、默克等公司有多项临床试验都因安全性问题或未达到预期终点而暂停。赛道上的接连失利并未给诺华形成阻力。2023年8月，Remibrutinib在两项关键III期临床试验中取得了阳性数据，显著改善了慢性自发性荨麻疹患者的瘙痒和严重程度，成为BTKi在自免领域里遥遥领先的那个。一骑绝尘的品质让Remibrutinib有足够多理由受到诺华的重视，除了慢性自发性荨麻疹，Remibrutinib在多发性硬化、化脓性汗腺炎、食物过敏等自免疾病上的布局也积极开展。更可怕的是，诺华管线里有如此品质的产品还不止一款。Ianalumab是诺华在研的一款抗B细胞活化因子受体（BAFF-R）全人源单克隆抗体，在治疗干燥综合征和系统性红斑狼疮（SLE）的II期临床试验中均获得积极结果，是目前全球进展最快的，亦是唯一进入临床III期的靶向BAFF-R抑制剂。2022年4月，诺华启动了Ianalumab用于治疗狼疮性肾炎的国际多中心III期临床试验中国部分研究。此外，诺华还将自免疾病的药物开发延伸到了CAR-T细胞疗法领域。新一代CD19 CAR-T疗法YTB323主攻自免领域里最棘手的系统性自免疾病——严重难治性系统性红斑狼疮。BTK抑制剂、BAFF-R抑制剂、CAR-T……诺华正在用极具创造性的思路与强大的研发实力，践行自己在自免领域的极致追求。结语2022年Q4，尽管修美乐在专利到期前的最后一个季度，依然保持了超预期的增长，但退位已是既定事实，自免王朝的更迭，就在2023年。这一年的诺华自免，声量巨大。不同于其他药企围绕已成熟的产品、小范围靶点不断扩大优势，打造护城河；诺华在自免领域的深耕和执着，让其走向了最深入的“无人区”，不断开拓自免的边界，解决最迫切的临床上需求。而在诺华的下一站里，中国市场的地位不容撼动，不仅为成熟产品的疾病领域开展临床培训，开发新剂型惠及患者，还为在研产品开展中国和全球的同步III期临床，让产品同步在中美上市。在诺华的全球战略规划里，中国区已经成为仅次于美国的市场，完美诠释了名字里蕴含的“承诺中华”之意。诺华中国副总裁、免疫治疗领域负责人田瑀接受采访时表示：““至今为止，可善挺®已累计惠及约50万患者，而茁乐®也帮助近20万患者找回了自信的人生。与此同时，县域团队与各地医疗机构和基层卫生主管部门合作，‘扎根基层 承诺中华’，让更多患者实现了当地诊断、当地治疗。展望未来，我们还有源源不断的重磅产品。2023年，诺华免疫领域在临床试验方面成果显著，Remibrutinib有机会在2025年获批慢性自发性荨麻疹适应症，而Ianalumab也在干燥综合征和狼疮肾炎取得了不错的临床试验结果。未来，诺华将继续坚守‘以患者为中心’，力争和全球同步将更多创新治疗方式尽早引进。中国是诺华全球第二大市场，诺华免疫在中国已经取得了非常亮眼的成绩，我们的目标是成为中国自免之王。””2019年，司库奇尤单抗以超高的增速接管自免大旗，成为诺华旗下最畅销药物之一。2024年，将是司库奇尤单抗在诺华产品线里“自免称王”的第6个年头。这一年，诺华成为一家100%的创新药企。这一年，诺华的自免帝国，初露峥嵘。参考文献：1.《中国银屑病诊疗指南（2023版）》 2.Yu JJ, Gaffen SL. Front Biosci. 2008 Jan 1;13:170-7. 3.Maldonado-Ficco H, et al. Clin Rheumatol. 2016 Sep;35(9):2151-61. 4.reaves M. J Allergy Clin Immunol 2000;105:664−72. 5.Kaplan AP, Greaves M. Clin Exp Allergy 2009;39:777–87 6.Metz M, Maurer M. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012;12:406–11 7.诺华官网封面图/摘要图来源：包图网点击阅读原文，了解更多诺华中国！