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康诺亚自诞生起就备受关注，自带光环。在融资阶段便已是大佬环绕，联想控股、高瓴资本、礼来亚洲都曾入场支持，登陆资本市场后更是经历了一段波澜壮阔的高潮。这其中的原因，可能是来自明星创始人的个人魅力，也可能是打造的研发管线散发着诱人的气质，以至于在研管线很早就已“卖光”。随着首款创新药的上市，康诺亚也正式进入商业化阶段，这一阶段讲究的不再只是管线的价值，还有针对市场冲锋的实力。 迈入新阶段的康诺亚能否再次证明自己？ 1 再次出海 “NewCo模式”出海再添一个交易案例。 11月17日，康诺亚宣布与Platina Medicines Ltd（PML）已订立独家许可协议，授予PML在全球（不包括大中华区）的研究、开发、生产、注册及商业化CM336的独家权利。 康诺亚将获得1600万美元首付款和近期付款，同时获得PML母公司Ouro Medicines的少数股权作为对价的一部分。在达成若干临床、监管及商业里程碑后，康诺亚亦可获得最多6.1亿美元的额外付款且亦有权从PML获得CM336及相关产品销售净额的分层特许权使用费。 来源：官网 值得注意的是，这是今年康诺亚第二起以“NewCo模式”的License-out事件。 今年7月，康诺亚许可协议授予Belenos Biosciences,Inc.（Belenos）在全球（不包括大中华地区）开发、生产及商业化本集团候选药物CM512及CM536的独家权利。 作为对价，康诺亚收取1500万美元的首付款和近期付款，而其香港子公司一桥香港收取Belenos约30.01%的股权，在达成若干开发、监管及商业里程碑后，康诺亚最多可获得1.7亿美元的额外付款。 作为今年新兴起的交易模式，药渡在此前的文章《创新药对外BD模式正在升级迭代》对NewCo模式有过详细介绍，在此不再赘述。 NewCo模式跟传统License-out不同，在新模式下，国内创新药企业通过技术入股，与海外资本合作。既能通过早期管线创造一定价值，又能通过股权，降低自身风险、参与公司决策，并锁定更多远期收益。 在很短的时间内，这一模式就在中国受到追捧，究其原因，不外有三：其一，通过入股，国内药企可以参与入股公司的决策，还可以参与公司对股东的利润分配或公司本身价值提升带来的资本收益，避免此前因信息不对称造成一锤子买卖而追悔莫及；其二，2021年后美元基金萎缩，中国新药研发面临资金不足的问题，通过海外的基金的资金和渠道，能在不给国内药企增加财务负担的情况下开发国际市场；其三，该模式能一定程度上规避一些对外合作中面临的地缘政治风险。 康诺亚作为很早就将创新资产通过License-out“卖卖卖”的Biotech，在对新型BD交易模式的应用上肯定是身先士卒。不过令人惊奇的是，经过多年的License-out，康诺亚的管线中还有如此多创新资产能够出海，其研发实力简直深不见底。 1 强大的双抗管线 在2024年的中报中，康诺亚写到：“我们的自有产品管线应用了前沿的科学发现，反映了我们的市场洞察力。” 深入探究之下，这还真不是自吹自擂。 在IPO之前，康诺亚就已经把核心产品及主要候选产品一股脑都License-out：CM310、CM326授权给了石药集团、CMG901给了乐普生物、CM312给了天广实、CM355给了诺诚健华。 但是经过多年发展之后，康诺亚的管线中又成熟了许多创新资产，其中最亮眼的莫过于一众双抗。 康诺亚在研管线 来源：2024年半年报 CM355/ICP-B02（CD20xCD3双抗） CM355是康诺亚与诺诚健华共同开发的一款用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的CD20xCD3双特异性抗体。 2024年8月，静脉输注（IV）制剂爬坡已经完成，皮下（SC）制剂正在进行患者评估。15名接受CM355（剂量≥6毫克）治疗的患者ORR均达到100%，11名SC组别的可评估的患者中ORR达到100%（11/11），完全缓解率（CRR）达到63.6%（7/11），其中2例DLBCL患者达到完全缓解（CR）。多数应答患者仍在持续接受治疗并持续应答。 CM336（BCMAxCD3双抗） CM336是一种BCMAxCD3双特异性抗体，可同时靶向识别并特异性结合靶细胞表面的BCMA和T细胞表面CD3受体，将免疫T细胞招募至靶细胞周围，诱导T细胞介导的细胞杀伤（TDCC）作用杀伤靶细胞。2024年上半年，一项评价CM336注射液治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的多中心、开放性的I/II期临床研究正在推进。 CM350（GPC3xCD3双抗） CM350是一种GPC3xCD3双抗，用于治疗实体瘤，尤其是肝细胞癌（HCC）。CM350可同时结合GPC3阳性的肿瘤细胞和T细胞，从而激活T细胞来杀死肿瘤细胞。 2024年上半年，一项I/II期临床研究正在推进，以评估CM350用于晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效。 CM380（GPRC5D×CD3双抗） CM380是一种GPRC5DxCD3双抗，可同时靶向识别并特异性结合多发性骨髓瘤细胞表面的GPRC5D和T细胞表面CD3受体，将免疫T细胞招募至靶细胞周围，诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤(TDCC)作用杀伤骨髓瘤细胞。目前正在提交临床试验申请，并计划将开展一项评价CM380治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的多中心、开放性的I/II期临床研究。 观察这些双抗发现，基本都是X+CD3的组合。CD3组合的双抗在国内以康方生物为代表的双抗研发Biotech管线中并不常见，但事实上CD3是国际上双抗研发的主流。 早在2020年，药明生物曾发表过一篇统计全球双抗靶点组合的选择情况文章，统计结论是CD3为全球双抗研发最热的靶点，可与多个热门靶点进行组合，成为双抗研发的主流。 上世纪80年代，CD3靶点已进入双抗开发的视野，人体中的CD8+T细胞最有能力杀死外来细胞，但CD8+T细胞不能产生由抗体引起的细胞杀伤作用（ADCC），所以，当时业界想到通过CD3双抗将T细胞和肿瘤细胞直接链接。CD3与T细胞上的TCR结合形成受体复合物从而激活T细胞，行使肿瘤杀伤功能。这即T细胞重定向的思路。 全球双抗靶点组合的选择情况 来源：参考资料2 目前国际上，CD3+肿瘤细胞靶点、双肿瘤细胞表面靶点、IO靶点组合等是比较常见的策略，最常见的组合为CD3和CD20，其次是CD269和CD33。国内方面，除康诺亚外，百济神州也是布局CD3双抗组合较多的药企，拥有AMG199、AMF160、AMG701等多个项目，此外包括友芝友生物、绿竹生物等都布局了众多CD3的双抗组合。 安进的BLINCYTO（CD3×CD19）已证明了CD3的可行性，因此CD3双抗组合不论研发前景还是商业前景都十分值得期待。 不过，相较于这些远期项目，承担着康诺亚营收的核心产品还得看司普奇拜单抗。 1 重磅自免产品 今年9月12日，康诺亚自主研发的1类新药司普奇拜单抗（康悦达）获批上市。成为国产首款、全球第二款获批的IL-4Rα抗体药物，首个适应症为特应性皮炎。 司普奇拜单抗被市场给予厚望，不论是其靶点，还是适应症都是数以百亿计的大市场。 当前IL-4Rα靶点的霸主是赛诺菲的明星产品达必妥（度普利尤单抗），上市首年即实现销售额2.51亿美元。此后，度普利尤单抗又先后获批了哮喘、鼻息肉适应症，2022年全年实现销售82.93亿欧元，同比增长58%；2023年，度普利尤单抗全球销售额达115.89亿美元，首次突破百亿美元，跻身全球畅销药TOP10排行榜中。2024年上半年，度普利尤单抗销售额约66.6亿美元，超越艾伯维的阿达木单抗50.84亿美元、强生的乌司奴单抗53.36亿美元，成为新一代自免领域的“药王”。 司普奇拜单抗的获批，无疑将通过价格等优势强势抢夺度普利尤单抗在中国的市场。 IL-4 Rα的生物学功能 来源：参考资料3 在适应症方面，据统计，中国一般人群的特应性皮炎患病率为7.8%，未来我国特应性皮炎的患病率可能以0.6%的速度逐年增长，数量由2016年的2114万人增长到2020年的2182万人，预计2030年将达到2210万人。 但司普奇拜单抗的适应症不仅只有特应性皮炎，后续还开发了慢性鼻窦炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、结节性瘙痒等自免疾病，但就过敏性鼻炎一项，市场空间就已经无比广阔。 康诺亚对司普奇拜单抗的期望是，实现上市首年5亿元人民币的销售目标。对有着2000万患者的首个适应症特应性皮炎大市场来说，这一目标问题不大。 1 结语 在一众18A中，康诺亚100亿港元的市值已经是佼佼者，但相较于诸如康方生物接近600亿港元的市值仍有很大的想象空间。在双抗的布局上，康诺亚并不逊色于康方生物，甚至更有确定性保证；在获批产品上，司普奇拜单抗的威力还未真正显现出来。此外，康诺亚的管线中还有很多抗肿瘤创新药也即将登场。因此，康诺亚进入商业化阶段后，或将迎来大爆发。后续发展如何，药渡还将持续关注。 参考资料 1.康诺亚官网、年报、公告等 2.Antibody Therapeutics,2020,Vol.3,No.1 18–62.doi:10.1093/abt/tbaa003. 3.《从百亿欧元到市值腰斩，IL-4Rα单抗药物研发的冰与火之歌》，美柏医健，2022-04-22 4.《康诺亚自免重磅药物获批！赛诺菲群狼环伺，IL-4R重演PD-1市场大戏？》，新浪财经，2024-9-14 5.《25亿现金流，康诺亚能抢走Dupixent多少份额？》，研发客，2024-09-20