Blinatumomab

摘要：双特异性抗体（bsAbs）作为新一代肿瘤治疗药物，凭借 “同时靶向两个靶点” 的独特优势，突破了单克隆抗体（mAbs）在肿瘤异质性和耐药性上的局限。本文系统梳理双特异性抗体的分类机制、临床应用现状、面临挑战及未来方向，重点解读其在血液系统肿瘤（如急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤）和实体瘤（如非小细胞肺癌、胆管癌、乳腺癌）中的关键临床数据，同时介绍双抗与化疗、靶向药、免疫检查点抑制剂的联合策略，为读者全面呈现这一疗法如何从实验室走向临床，逐步成为精准肿瘤学的核心力量。 一、认识双特异性抗体：肿瘤治疗的 “双靶点杀手” 在肿瘤治疗领域，单克隆抗体曾是 “明星药物”，但随着临床应用深入，肿瘤异质性和耐药机制逐渐暴露其短板 —— 单一靶点阻断难以应对肿瘤细胞的 “逃逸”。双特异性抗体（bsAbs）应运而生，它能像 “双靶点杀手” 一样，同时结合两个不同的抗原或信号通路，从多个维度攻击肿瘤，成为突破治疗瓶颈的关键武器。 1.1 双特异性抗体的核心优势 与传统单克隆抗体相比，双特异性抗体的优势主要体现在三方面： 阻断多重信号通路：肿瘤细胞常通过激活多条平行信号通路产生耐药，双抗可同时抑制两个靶点（如 EGFR 和 MET），避免 “一条通路被堵、另一条通路代偿激活” 的问题，显著降低耐药风险。 优化免疫激活：部分双抗（如 T 细胞衔接器）能将免疫细胞（如 T 细胞、NK 细胞）“牵引” 到肿瘤细胞附近，激活免疫杀伤；还有双抗可同时阻断两个免疫检查点（如 PD-1 和 CTLA-4），解除肿瘤对免疫系统的 “抑制枷锁”。 降低脱靶毒性：部分双抗（如 “义务性双抗”）需要同时结合两个靶点才会发挥作用，而正常组织通常不会同时高表达这两个靶点，因此能减少 “靶向正常细胞” 的毒副作用。1.2 双特异性抗体的分类：按作用机制划分 根据药效学特点，双特异性抗体主要分为义务性双抗和组合性双抗两大类，两者的作用逻辑差异显著： 义务性双抗：必须同时结合两个靶点才能发挥疗效，依赖两个抗原的 “空间协同结合” 启动下游信号。最典型的是T 细胞衔接器（TCEs），比如治疗急性淋巴细胞白血病的 blinatumomab，它一端结合 T 细胞表面的 CD3，另一端结合肿瘤细胞表面的 CD19，只有当两者同时结合时，才能将 T 细胞 “锚定” 在肿瘤细胞旁，激活 T 细胞的杀伤功能（图 2B）。 组合性双抗：可独立结合两个靶点，无需同时结合即可发挥作用。例如治疗非小细胞肺癌的 amivantamab，它能分别结合 EGFR 和 MET 两个靶点，单独阻断各自的信号通路，同时还能通过 Fc 段激活 NK 细胞的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）（图 2A）。 图 2：双特异性抗体作用机制图 除此之外，双抗还可按治疗方向细分，包括用于双受体抑制的双抗（如 amivantamab）、用于免疫治疗的双抗（如 T 细胞衔接器、NK 细胞衔接器、双免疫检查点抑制剂）等，不同类型的双抗在临床中针对不同肿瘤场景（表 1）。 表 1：双特异性抗体临床试验结果表 二、双特异性抗体的临床突破：血液瘤先行，实体瘤追赶 自 2014 年首款双抗 blinatumomab 获批以来，全球已有 12 款双抗获 FDA 或 EMA 批准，其中血液系统肿瘤是 “主战场”，实体瘤领域近年来也迎来多项关键突破，逐步打破 “双抗难入实体瘤” 的困境。2.1 血液系统肿瘤：疗效显著，多款药物成标准治疗 血液瘤因肿瘤细胞抗原表达相对均一、肿瘤微环境相对简单，成为双抗的 “试验田”，多款药物已成为复发/难治性（R/R）患者的救命选择。2.1.1 急性淋巴细胞白血病（ALL）：blinatumomab 开启双抗时代 2014 年，blinatumomab（靶向 CD19 和 CD3）获 FDA 批准用于 R/R B 细胞前体 ALL，成为全球首款获批的双抗，其临床数据至今仍是标杆： 在 III 期 TOWER 试验中，blinatumomab 组的中位总生存期（mOS）达 7.7 个月，显著优于化疗组的 4.0 个月（HR=0.71，P=0.01）； 对于微小残留病（MRD）阳性的 ALL 患者，blinatumomab 更是 “清除 MRD 利器”：在 II 期 BLAST 试验中，85.2% 的患者经 1 个周期治疗后 MRD 降至 < 0.01%，且中位无复发生存期达 35.2 个月。 后续研究还发现，blinatumomab 联合酪氨酸激酶抑制剂（如 dasatinib、ponatinib）可进一步提升疗效。例如在 GIMEMA 试验中，Ph 阳性 ALL 患者接受 blinatumomab 联合 dasatinib 治疗，10 年总生存率高达 94.5%，远超传统方案的 30%-40%。2.1.2 多发性骨髓瘤（MM）：从 BCMA 到 GPRC5D，靶点不断拓展 多发性骨髓瘤是双抗的另一重要领域，目前已有 3 款双抗获批，靶点涵盖 BCMA（B 细胞成熟抗原）和 GPRC5D（G 蛋白偶联受体 C5D）： teclistamab（靶向 CD3 和 BCMA）：2022 年获 FDA 批准，用于经 4 线以上治疗的 R/R MM。在 I/II 期 MajesTEC-1 试验中，其客观缓解率（ORR）达 63.0%，完全缓解率（CRR）39.4%，但需注意 72.1% 的患者会出现细胞因子释放综合征（CRS），需在严密监测下使用； erlanatamab（靶向 CD3 和 BCMA）：2023 年获批，在 II 期 MagnetisMM-3 试验中，ORR 达 57.7%，且 CRS 发生率低于 teclistamab； talquetamab（靶向 CD3 和 GPRC5D）：2023 年获批，针对 BCMA 靶向治疗失败的患者仍有效。在 II 期 MonumenTAL-1 试验中，每周给药组和每两周给药组的 ORR 均超 70%，为耐药患者提供了新选择。2.1.3 淋巴瘤：CD20 靶点双抗成新势力 对于复发 / 难治性淋巴瘤（如滤泡性淋巴瘤、弥漫大 B 细胞淋巴瘤），靶向 CD20 和 CD3 的双抗展现出优异疗效： mosunetuzumab：2022 年获 FDA 批准用于 R/R 滤泡性淋巴瘤，在 II 期 GO29781 试验中，ORR 达 80%，CRR 达 60%，且缓解持续时间（DOR）长达 18 个月； glofitamab：2023 年获批用于 R/R 弥漫大 B 细胞淋巴瘤，其独特的 “2:1” 结构（双价结合 CD20，单价结合 CD3）增强了对肿瘤细胞的结合力。在 I/II 期 NP30179 试验中，39% 的患者实现完全缓解，中位随访 12.6 个月仍维持缓解。2.2 实体瘤：从 “难突破” 到 “多靶点开花” 实体瘤因肿瘤异质性高、肿瘤微环境致密、脱靶毒性风险大，曾是双抗的 “难点领域”。但近年来，随着靶点选择优化和药物设计创新，多款双抗在非小细胞肺癌、胆管癌、乳腺癌等实体瘤中取得突破。2.2.1 非小细胞肺癌（NSCLC）：EGFR/MET 靶点成突破口 NSCLC 中，EGFR 突变患者占比高，但传统 EGFR 抑制剂易因 MET 扩增等机制耐药，amivantamab（靶向 EGFR 和 MET）的出现解决了这一难题： 2021 年，基于 I 期 CHRYSALIS 试验数据，amivantamab 获 FDA 批准用于 EGFR exon 20 插入突变的 NSCLC 患者（这类患者对传统 EGFR 抑制剂耐药）。该试验中，ORR 达 40%，mPFS（中位无进展生存期）8.3 个月，mDOR（中位缓解持续时间）11.1 个月； 后续 III 期 PAPILLON 试验进一步证实，amivantamab 联合化疗作为一线治疗，mPFS 达 11.4 个月，显著优于化疗组的 6.7 个月（HR=0.40），成为 EGFR exon 20 插入突变患者的首选方案； 对于奥希替尼耐药的患者，amivantamab 联合 lazertinib（第三代 EGFR 抑制剂）也展现出潜力：在 II 期 CHRYSALIS-2 试验中，ORR 达 36%，mPFS 8.3 个月。 此外，靶向 HER2 和 HER3 的 zenocutuzumab 也在 NSCLC 中取得进展。在 II 期 eNRGy 试验中，针对携带 NRG1 融合的 NSCLC 患者，ORR 达 33%，为这类罕见突变患者提供了新选择。2.2.2 胆管癌（BTC）：zanidatamab 填补 HER2 靶向空白 胆管癌中，HER2 阳性患者约占 5%-10%，但传统 HER2 靶向药（如曲妥珠单抗）疗效有限。2024 年，zanidatamab（靶向 HER2 的双表位双抗，结合 HER2 的 ECD2 和 ECD4）获 FDA 批准用于 HER2 阳性（IHC 3+）胆管癌，成为首款获批用于胆管癌的双抗： 在 IIb 期 HERIZON-BTC-01 试验中，针对既往接受过吉西他滨治疗的 HER2 阳性胆管癌患者，ORR 达 41%，其中 IHC 3 + 患者的 ORR 高达 51.6%，而 IHC 2 + 患者仅 5.6%，提示 HER2 高表达患者获益更显著； 更重要的是，zanidatamab 可激活补体依赖的细胞毒性（CDC），这是曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗组合不具备的机制，因此对部分耐药患者仍有效。2.2.3 乳腺癌：HER2 双抗覆盖 “全场景” HER2 阳性乳腺癌是双抗的重要应用场景，多款双抗针对不同治疗阶段： zanidatamab：在 I 期 ZW101 试验中，HER2 阳性晚期乳腺癌患者的 ORR 达 37%；联合多西他赛作为一线治疗时，ORR 更是高达 86.4%，疾病控制率（DCR）97%； anbenitamab（靶向 HER2 的双表位双抗）：在 II 期试验中，针对既往接受过曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者，ORR 达 32.1%，DCR 76.8%； zenocutuzumab（靶向 HER2 和 HER3）：针对激素受体阳性/HER2 阳性乳腺癌，联合氟维司群和帕博西尼时，ORR 达 35%，mPFS 11.3 个月，为内分泌治疗耐药患者提供了新选择。2.3 双抗 ADC：下一代 “精准导弹” 为进一步提升疗效，研究者将双抗与抗体药物偶联物（ADC）结合，开发出双特异性 ADC—— 既保留双抗的靶点特异性，又能通过 ADC 的 “弹头”（如拓扑异构酶抑制剂）精准释放细胞毒性药物。目前多款双抗 ADC 已进入临床： JSKN003（靶向 HER2 的双表位 ADC）：在 I/II 期试验中，针对 HER2 低表达转移性乳腺癌和铂耐药卵巢癌，ORR 分别达 59.1% 和 50%，目前已进入 III 期试验； izalontamab brengitecan（靶向 EGFR 和 HER3 的 ADC）：在 I 期试验中，HER2 阳性实体瘤患者的 ORR 达 34%，尿路上皮癌患者的 ORR 达 43.5%，正在开展 III 期试验用于鼻咽癌； zanidatamab zovodotin（靶向 HER2 的双表位 ADC）：在 I 期试验中，HER2 阳性实体瘤患者的 ORR 达 31%，DCR 72%，对 HER2 低表达患者也有一定疗效。 表 2：双特异性抗体在研临床试验表 三、双特异性抗体的联合治疗：1+1>2 的策略 双抗单药虽有效，但肿瘤的复杂性仍需联合治疗才能进一步提升疗效。目前临床中主要探索双抗与化疗、靶向药、免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合，已取得多项阳性结果。3.1 双抗 + 化疗：增强肿瘤杀伤，延缓耐药 化疗可直接杀伤肿瘤细胞，与双抗联用可产生协同作用： 在血液瘤中，blinatumomab 联合化疗用于 KMT2A 重排的婴儿 ALL，2 年无病生存率（DFS）达 81.6%，远超传统方案的 < 40%； 在实体瘤中，amivantamab 联合化疗用于 EGFR exon 20 插入突变 NSCLC，mPFS 达 11.4 个月（vs 化疗组 6.7 个月）；zanidatamab 联合多西他赛用于 HER2 阳性乳腺癌，ORR 达 86.4%，且缓解持续时间未达到（随访 7 个月仍维持缓解）。3.2 双抗 + 靶向药：阻断多重耐药通路 双抗与靶向药联用可同时阻断多个耐药通路，例如： 在 ALL 中，blinatumomab 联合 ponatinib（多靶点 TKI）用于 Ph 阳性 ALL，新诊断患者的完全分子缓解率达 87%，复发患者达 79%； 在 NSCLC 中，amivantamab 联合 lazertinib 用于奥希替尼耐药患者，ORR 达 36%，mPFS 8.3 个月，显著优于单药； 在肝癌中，cadonilimab（靶向 PD-1 和 CTLA-4 的双抗）联合 lenvatinib（VEGF 抑制剂）用于一线治疗，ORR 达 35.5%-35.7%，中位 OS 达 27.1 个月。3.3 双抗 + ICIs：激活 “全维度” 免疫反应 双抗与 ICIs 联用可进一步解除肿瘤对免疫系统的抑制： 在淋巴瘤中，acimtamab（靶向 CD30 和 CD16A 的 NK 细胞衔接器）联合 pembrolizumab（PD-1 抑制剂）用于 R/R 霍奇金淋巴瘤，ORR 达 83%，完全代谢缓解率达 42%； 在实体瘤中，ivonescimab（靶向 PD-1 和 VEGF 的双抗）联合化疗用于 PD-L1 阳性 NSCLC，ORR 达 50%（vs pembrolizumab 单药 38.5%），mPFS 达 11.1 个月（vs 5.8 个月），目前已成为一线治疗选择。四、双特异性抗体的挑战与未来方向尽管双抗取得了显著进展，但临床应用中仍面临三大挑战：实体瘤穿透性差、脱靶毒性、抗原异质性。针对这些问题，研究者正从药物设计、靶点选择、联合策略等方面寻找解决方案。4.1 挑战：阻碍双抗广泛应用的 “三座大山” 实体瘤穿透性差：实体瘤的致密基质（如胶原蛋白、成纤维细胞）会阻碍双抗进入肿瘤内部，导致药物浓度不足。例如，传统 IgG 型双抗分子量较大（约 150kDa），难以穿透到肿瘤深层； 脱靶毒性风险：部分双抗的靶点在正常组织中也有低表达，可能导致 “靶向正常细胞” 的毒副作用。例如，T 细胞衔接器可能激活外周 T 细胞，引发 CRS 或神经毒性； 抗原异质性：实体瘤中，部分肿瘤细胞可能不表达双抗的靶点（即 “抗原丢失”），导致药物无法识别，进而产生耐药。4.2 未来方向：从 “优化设计” 到 “精准选择” 为突破上述挑战，未来双抗的发展将聚焦以下方向： 药物设计创新：开发更小分子量的双抗（如单链双抗、双抗片段），提升实体瘤穿透性；设计 “条件激活型双抗”（如在肿瘤微环境的酸性条件下才激活），降低脱靶毒性； 靶点拓展：除了已成熟的 CD3、CD19、HER2、EGFR 等靶点，未来将探索更多新靶点，如 GPRC5D（骨髓瘤）、DLL3（小细胞肺癌）、PSMA（前列腺癌）等，覆盖更多肿瘤类型； 多特异性抗体：开发三特异性抗体（如同时靶向 CD3、CD19 和 CD20）或四特异性抗体，同时阻断多个靶点或激活多种免疫细胞，进一步提升疗效； 精准患者选择：利用基因检测、蛋白组学等技术，筛选出同时高表达双抗靶点的患者，避免 “无效治疗”。例如，通过 IHC 或 FISH 检测 HER2 表达，选择 zanidatamab 的获益人群； 生物标志物指导：寻找预测双抗疗效的生物标志物，如 PD-L1 表达（预测 ivonescimab 疗效）、MRD（预测 blinatumomab 疗效），实现 “个体化治疗”。五、总结 双特异性抗体作为肿瘤治疗的 “新一代精准武器”，已在血液瘤中确立标准地位，在实体瘤中也实现从 “0 到 1” 的突破。从 blinatumomab 开启双抗时代，到 amivantamab、zanidatamab 等药物破解实体瘤耐药难题，再到双抗 ADC、三特异性抗体等下一代药物的探索，双抗正逐步重塑肿瘤治疗格局。 未来，随着药物设计的不断优化、联合策略的深入探索以及精准诊疗技术的发展，双抗将不仅是 “补充治疗”，更有望成为 “一线首选”，为更多血液瘤和实体瘤患者提供更有效、更安全的治疗选择，推动精准肿瘤学进入 “双靶点治疗时代”。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 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