Blinatumomab

摘要：双特异性抗体（bsAbs）作为一种新型抗癌疗法，能同时靶向两种不同抗原，通过多种独特机制发挥作用，为癌症治疗带来新希望 。目前，部分 bsAbs 已获批用于血液系统恶性肿瘤和部分实体瘤的治疗，但在临床应用中仍面临毒性管理和耐药等挑战 。本文将详细介绍 bsAbs 的设计原理、作用机制、临床应用现状、局限性以及未来发展方向，旨在让读者全面了解这一领域的研究进展和应用前景 。一、双特异性抗体：癌症治疗的新希望癌症严重威胁人类健康，传统治疗手段存在诸多局限 。双特异性抗体（bsAbs）作为一种新型治疗药物，能同时瞄准两个不同的抗原或抗原表位，具有独特的结构和多样的设计可能性，这使其作用机制丰富多样，比如引导免疫细胞攻击肿瘤细胞，或阻断肿瘤相关的信号通路 。目前，已有 11 种 bsAbs 获得监管批准用于癌症治疗，其中 7 种用于血液系统恶性肿瘤，4 种用于部分实体瘤，还有大量相关临床试验正在进行 。不过，在临床使用过程中，bsAbs 也面临着细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等不良反应的挑战 。接下来，我们深入了解一下 bsAbs 的具体情况 。二、双特异性抗体的设计奥秘结构优化与功能调节：bsAbs 的设计灵感来源于内源性二价抗体，目前主要分为基于 Fc 区域和基于片段的两大类（原文 Figure 1 和 Figure 2，帮助读者直观理解内源性抗体、单克隆抗体和双特异性抗体的结构差异，以及 bsAbs 的不同设计类型） 。Fc 区域在抗体中负责介导效应功能，但也可能引发一些不良影响 。因此，人们通过选择不同的 IgG 亚类或进行氨基酸替换等方式来调整 Fc 区域的功能，以平衡其免疫激活和不良作用 。比如，选择 IgG2 或 IgG4 亚类可以降低与 FcγR 的结合，减少非特异性免疫细胞激活；而去除或减少 Fc N - 聚糖中的核心岩藻糖，则能增强与 FcγRIIIa 的结合，提升 ADCC 活性 。药代动力学与半衰期优化：bsAbs 的药代动力学特性和半衰期对其疗效有着重要影响 。基于 Fc 的 bsAbs 可以通过与新生儿 Fc 受体（FcRn）结合，实现抗体的循环利用，延长半衰期 。而基于片段的 bsAbs 虽然具有较高的组织渗透性，但半衰期较短 。为了解决这一问题，人们尝试了多种方法，如对基于片段的 bsAbs 进行修饰，使其与其他分子融合，像与人类血清白蛋白融合，或者为经典的 BiTEs 添加 Fc 区域，从而延长其在体内的停留时间。抗原结合价态的选择：bsAbs 根据抗原结合位点的数量可分为对称和不对称两种类型 。对称 bsAbs 通常具有四价结构，能平衡地靶向两个抗原；不对称 bsAbs 则提供了更灵活的靶向选择，如 1 + 1 或 1 + 2 等不同的结合形式。选择合适的抗原结合价态，有助于提高 bsAbs 对肿瘤细胞的靶向性和治疗效果 。降低 “脱靶毒性”：“on - target off - tumor” 毒性是 bsAbs 面临的一个重要问题，即抗体与肿瘤细胞和正常组织上的抗原都结合，从而产生不良影响 。为了改善这一情况，研究人员通过优化不同结合位点的特异性和亲和力，使 bsAbs 更倾向于与肿瘤细胞结合 。例如，ABL503 通过同时靶向 PD - 1 和 4 - 1BB，降低了肝脏毒性；TG - 1801 对 CD19 和 CD47 的不同亲和力设计，减少了对正常细胞的影响。此外，将 bsAbs 设计成在肿瘤微环境中激活的前药，也是减少对健康组织影响的一种策略 。三、双特异性抗体的作用机制大揭秘免疫细胞激活：双特异性 T 细胞衔接器（TCEs）能够同时结合 T 细胞和肿瘤细胞，激活 T 细胞，使其释放穿孔素和颗粒酶，从而杀死肿瘤细胞 。此外，TCEs 还能引发 T 细胞的增殖和迁移，重塑肿瘤微环境（TME）（原文 Figure 3，展示双特异性 T 细胞衔接器等 bsAbs 的作用机制示意图，帮助读者理解 TCEs 如何发挥作用）。除了 T 细胞，自然杀伤（NK）细胞也能被双特异性杀伤细胞衔接器（BiKEs）引导至肿瘤部位，发挥抗肿瘤作用 。例如，AFM13（CD30xCD16A）在治疗 CD30 + 淋巴瘤的临床试验中展现出显著的抗肿瘤活性 。免疫检查点调节：免疫检查点调节疗法是癌症治疗的重要突破，但也存在一些问题 。双特异性抗体可以同时阻断两个免疫检查点受体，如 PD - 1 和 CTLA - 4，相比于单克隆抗体组合，它能更精准地靶向肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），增强抗肿瘤免疫反应，同时减少 “脱靶” 毒性 。例如，volrustomig 和 cadonilimab 都能优先靶向共表达 PD - 1 和 CTLA - 4 的 TILs 。此外，bsAbs 还可以结合共刺激受体，进一步激活 T 细胞，但如何控制 T 细胞的激活程度，使其在安全有效的范围内，仍是一个挑战 。信号通路阻断：bsAbs 可以通过阻断肿瘤细胞的关键信号通路来抑制肿瘤生长 。它们可以同时靶向两个不同的抗原或同一抗原的不同区域，阻止受体 - 配体相互作用，促进受体内化和降解，从而抑制下游信号传导 。比如，amivantamab 通过阻断 EGFR 和 cMET 信号通路，有效治疗 EGFR 突变的非小细胞肺癌；zanidatamab 则通过同时靶向 HER2 的不同结构域，抑制 HER2 信号传导，展现出强大的抗肿瘤活性 。四、双特异性抗体的临床应用成果血液系统恶性肿瘤：在血液系统恶性肿瘤的治疗中，bsAbs 取得了显著的成效 。以急性淋巴细胞白血病（ALL）为例，blinatumomab 在治疗复发 / 难治性 B 细胞 ALL 方面表现出色，不仅在成人和儿童患者中都有较高的完全缓解率，还获得了 FDA 的多项批准，用于不同阶段的 ALL 治疗 。在 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B - NHL）的治疗中，glofitamab、epcoritamab 和 mosunetuzumab 等针对 CD20 的 TCEs，在复发 / 难治性患者中展现出良好的疗效，显著提高了完全缓解率 。对于多发性骨髓瘤（MM），teclistamab、elranatamab 和 talquetamab 等靶向特定抗原的 bsAbs，为复发 / 难治性患者带来了新的希望，延长了患者的无进展生存期和总生存期（原文中相关表格，如 Table 1，展示这些 bsAbs 在血液系统恶性肿瘤治疗中的关键数据，包括批准时间、适应症、临床试验结果等，让读者更直观地了解其疗效） 。实体肿瘤：尽管在实体肿瘤的治疗中，bsAbs 面临着更多挑战，但也取得了一些突破 。tebentafusp 是一种针对葡萄膜黑色素瘤的 ImmTAC 分子，它的出现为这种对传统免疫治疗耐药的肿瘤提供了新的治疗选择，显著延长了患者的总生存期 。amivantamab 获批用于治疗 EGFRex20ins 非小细胞肺癌，tarlatamab 则被批准用于治疗复发 / 难治性广泛期小细胞肺癌，它们在临床试验中都展现出了一定的疗效 。此外，还有许多针对不同实体肿瘤抗原的 bsAbs 正在研发中，如针对 HER2、CLDN18.2 等抗原的药物，为未来实体肿瘤的治疗带来了新的希望 。五、双特异性抗体面临的挑战与应对策略毒性反应：细胞因子释放综合征（CRS）是 bsAbs 治疗中常见的不良反应，它是由于免疫细胞过度激活，导致促炎细胞因子大量释放引起的 。症状轻重不一，严重时可能危及生命 。目前，临床上主要通过密切监测、支持治疗和使用抗炎药物（如 tocilizumab）来管理 CRS 。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）也是一种严重的神经系统毒性，其发病机制与免疫细胞激活和细胞因子释放有关，症状包括震颤、失语等，严重时可进展为谵妄、癫痫甚至昏迷。ICANS 的管理主要依靠密切监测和支持治疗，皮质类固醇激素是常用的治疗药物 。输液相关反应（IRRs）通常在输液过程中或输液后短时间内出现，症状多样，可轻可重 。通过调整输液速度、预先使用药物（如抗组胺药、类固醇等）等方法可以减少 IRRs 的发生 。此外，使用 bsAbs 治疗还可能增加机会性感染的风险，尤其是在血液系统恶性肿瘤患者中，这与患者自身免疫状态、bsAbs 的 “脱靶” 效应以及联合治疗等因素有关，需要加强监测和预防。耐药机制：目前对 bsAbs 耐药机制的了解主要来自 TCEs 相关研究。免疫检查点蛋白的上调是潜在的耐药机制之一，例如在急性髓系白血病（AML）细胞系中，PD - L1 和 PD - L2 的表达上调会降低 AMG 330 的细胞毒性 。肿瘤细胞表面靶抗原表达的下调或丢失也会导致耐药，如部分接受 blinatumomab 治疗的患者会出现 CD19 表达缺失 。此外，MHC - I 下调或 IFN - γ 信号通路受损也可能与耐药有关 。同时，机体产生的抗药物抗体（ADAs）会与 bsAbs 结合，影响其疗效，甚至可能引发严重的不良反应 。应对策略：为了应对这些挑战，研究人员在不断探索新的方法 。在优化 bsAbs 设计方面，通过创新的工程技术，如开发多特异性抗体、引入新的抗原靶点等，可以提高 bsAbs 的疗效和特异性，减少 “脱靶” 毒性 。在联合治疗策略上，将 bsAbs 与化疗、抗体 - 药物偶联物（ADCs）等联合使用，有望发挥协同作用，克服耐药性 。此外，利用计算和人工智能技术辅助 bsAbs 的研发，可以加速新型 bsAbs 的开发和临床应用。六、总结与展望双特异性抗体在癌症治疗领域展现出了巨大的潜力，尤其是在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著的成效 。然而，在实体肿瘤治疗方面仍面临诸多挑战，如抗原表达异质性、肿瘤微环境的免疫抑制等 。未来，需要进一步优化 bsAbs 的设计和生产工艺，深入了解其作用机制和耐药机制，探索更有效的联合治疗方案 。同时，利用先进的技术手段，如计算和人工智能技术，将有助于加速 bsAbs 的研发和临床应用，为癌症患者带来更多的治疗选择和更好的治疗效果 。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

关注并星标CPHI制药在线从2025年起至2029年，多款生物制剂将陆续面临专利保护终止的节点，涵盖肿瘤、自身免疫、代谢紊乱及罕见病等多个高价值治疗领域（图1）。这些面临专利悬崖的重要药物不仅在全球药品销售榜上长期占据前列，也在各大跨国药企的收入结构中扮演核心角色。随着专利期的结束，生物类似药的进入将加速重塑市场竞争格局，为仿制药企打开数十亿美元级别的商业机会，同时也迫使原研药企加快布局生命周期管理、差异化竞争与市场准入策略的调整。专利悬崖不仅意味着法律地位的转变，更预示着一个新的竞争周期的开启。　　图1. 2025-2029年部分生物制剂专利到期时间轴。2025年：HER2靶向格局或生变，自免仿制潜力渐显2025年将成为HER2阳性乳腺癌治疗领域的一个转折点。基因泰克的Perjeta（Pertuzumab，帕妥珠单抗，中国商品名：帕捷特）专利即将到期，这款与Herceptin联用的疗法是乳腺癌靶向治疗的重要基石。尽管生物类似药的开发在结构与疗效比对上仍有一定技术门槛，但已有多家公司布局相关管线，预示着HER2靶向治疗未来将走向价格优化与市场细分并行的格局。同样在2025年面临专利悬崖的GSK的Benlysta（belimumab，贝利尤单抗，中国商品名：倍力腾）是系统性红斑狼疮领域的首个生物制剂。其结构相对传统，开发难度较低，因此生物类似药的进入预计将更加迅速，有望打破目前该领域的高价垄断，扩大治疗的可及性。Blincyto（Blinatumomab，贝林妥欧单抗，中文商品名：贝利妥）为Amgen开发的双特异性抗体，用于治疗急性淋巴细胞白血病，其构建机制复杂、剂型特殊，对生物类似药开发提出更高挑战，仿制企业需具备扎实的双抗工艺平台。Elelyso（taliglucerase alfa）则针对戈谢病这一罕见病种，尽管市场规模有限，但在专利到期后，价格的适度下降可能带来治疗的边际人群扩大。2026年：自身免疫与软组织肿瘤治疗面临洗牌2026年，基因泰克的另一款 HER2阳性乳腺癌药物Kadcyla（ado-trastuzumab emtansin）专利即将到期。虽Kadcyla专利保护期将尽，但其作为 ADC模态的药物具有复杂的生产工艺和药代动力学特性，使得仿制门槛依然很高。其潜在生物类似药需在连接子稳定性、毒素释放效率等多个维度实现一致性，预计市场进入将较为谨慎。礼来的Lartruvo（Olaratumab，奥拉鲁单抗）尽管曾获FDA加速批准用于软组织肉瘤，但由于后期研究未达预期已退出市场，其专利到期更多具象征意义。而礼来另一款单抗药物Taltz（Ixekizumab，依奇珠单抗，中文商品名：拓咨）则是礼来在银屑病和银屑病关节炎领域的重要布局产品之一，其结构较为常规。随着IL-17通路药物竞争日趋激烈，Taltz的专利到期可能刺激同类产品价格联动式下调，也为生物类似药打开切入口。2027年：代谢病与罕见病治疗双线释放机会2027年，代谢性疾病治疗将成为焦点。礼来的Trulicity（Dulaglutide，度拉糖肽，中文商品名：度易达）为GLP-1受体激动剂类生物药，其在全球2型糖尿病管理中占据重要地位。尽管目前GLP-1药物以多肽新药（如semaglutide和tirzepatide）为主导，但生物类似药仍可能凭借医保放量和价格优势切入市场，特别是在发展中国家。需要指出的是，虽然度拉糖肽的名称似乎显示其分子模态为多肽，但根据FDA的标准，该药物属于蛋白质（氨基酸残基数量远大于40）。Repatha（Evolocumab，依洛尤单抗，中文商品名：瑞百安）则是降脂治疗领域的明星产品，靶向PCSK9，技术结构相对清晰，安进的原研市场或将迎来仿制挑战者。另一方面，罕见病药物如Myalept（metreleptin，中文商品名：美曲普汀）与Sylvant（siltuximab，司妥昔单抗，中文商品名：萨温珂）分别用于脂肪营养不良与Castleman病，尽管患者基数较小，但在定价上长期维持高位，仿制药若成功推出，将显著影响药企盈利结构。2028年：免疫肿瘤黄金时代走向价格重估2028年将是免疫肿瘤药物市场重新洗牌的关键时刻。默沙东的Keytruda（Pembrolizumab，帕博利珠单抗，中文商品名：可瑞达）与BMS的Opdivo（Nivolumab，纳武利尤单抗，中文商品名：欧狄沃）这两大令人高山仰止的肿瘤学产品均将步入专利到期周期，这两款超巨重磅炸弹PD-1免疫检查点抑制剂几乎主导了全球多个癌种的一线免疫治疗格局。尽管其结构相对标准，技术仿制障碍较低，但监管机构对生物类似药在免疫肿瘤领域的临床一致性要求极高，加之其适应症广泛，将使得生物类似药的开发必须精细划分适应症并分阶段获批，逐步蚕食市场份额。专利到期将加速PD-1药物在中低收入市场的普及，也可能促使原研药大幅调整定价策略，以留存市场份额。2029年：自身免疫与血液瘤市场再迎竞逐到2029年，更多大体量产品将面对专利悬崖 。强生的Darzalex（Daratumumab，达雷妥尤单抗，中文商品名 ：兆珂）作为CD38靶点的多发性骨髓瘤生物制剂，在全球范围内维持了稳定的市场扩张，是多发性骨髓瘤治疗的主力产品，随着其全球销售额突破百亿美元，专利到期后的市场争夺战料将激烈。其复杂糖基化模式以及Fc改造机制为仿制企业带来技术挑战，但在高价格驱动下，已有多家企业提前展开布局。Ocrevus（ocrelizumab，奥瑞珠单抗）则是罗氏在多发性硬化治疗中的核心资产，兼具高效与安全性，其结构仿制可行，但治疗窗要求精细，后续药物可能更注重使用便捷性与长期随访数据。诺华的Cosentyx（Secukinumab，司库奇尤单抗，中文名称：可善挺）与安进的Enbrel（Etanercept，依那西普）则均为成熟的自身免疫治疗药物，市场格局已经相对开放，生物类似药的渗透速度预计将更快，并可能引导IL通路及TNF通路药物价格进一步下探。而Enbrel在美国延长专利的多年争议也提醒市场，专利并非铁板一块，法律诉讼、授权模式与市场准入政策同样决定产品生命周期的真正终点。结语：从专利到市场，生物制剂的新周期已然开启随着2025–2029年间一系列重磅生物制剂的专利相继到期，原研药企需要重新审视生命周期管理策略，从新适应症拓展、给药方式创新，到自有生物类似药的内部布局，争取在失去专利保护后依然保有市场份额。而对于仿制药企业而言，技术平台成熟度、质量一致性、监管路径优化以及成本控制将是能否在新一轮“生物仿制潮”中脱颖而出的关键。更值得注意的是，随着医保体系对高值药物价格的持续挤压，以及新兴市场国家生物药仿制能力的提升，这一轮专利悬崖或许将不仅仅是一个商业接力的过程，更可能成为全球药物可及性提升与创新转化效率再平衡的重要契机。附表 2025-2029年面临专利悬崖的部分生物制剂END2025金笔奖征文即将截止，速来投稿！领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~