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关注并星标CPHI制药在线 2024年12月18日，美国FDA批准了Mesoblast 公司开发的Ryoncil（remestemcel）上市，这一疗法用于治疗 2 个月及以上儿科患者的类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）。值得关注的是，它是首个获得 FDA 批准的间充质基质细胞疗法，同时也是全球首个同种异体 "现货型" 细胞疗法。 类固醇难治性急性移植物抗宿主病可不是一般的病症，它通常在同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）后出现，是一种严重且有可能危及生命的并发症。在 allo-HSCT 过程中，患者需要接受来自健康供体的造血干细胞，以此来替代自身的干细胞，进而生成新的血细胞，而这种移植手段常常被用于治疗某些类型的血液癌症、血液疾病或者免疫系统疾病。 细胞来源及特性 间充质基质细胞（MSCs）是从健康成年捐赠者的骨髓中收集获得。这类细胞有着独特的性质，它们可以在体内发挥各种各样的作用，并且具备分化成其它多种类型细胞的潜力呢，不过它们与间充质干细胞虽然英文简称都是 "MSCs"，但在定义、特性等方面存在明显区别。 间充质干细胞的英文名是 "Mesenchymal Stem Cells"，这里的 "Stem" 意味着干细胞，是一类有着自我更新能力以及分化潜能的细胞；而间充质基质细胞的英文是 "Mesenchymal Stromal Cells"，"Stromal" 指的是基质细胞，属于构成组织间质的细胞类型，主要是为组织提供结构和功能方面的支持。 具体来说，间充质基质细胞是从骨髓、脂肪以及其他组织来源分离出来的纺锤形塑料贴壁细胞，在体外有着多能分化的能力。回顾其命名历史，最初的 MSCs 是被描述成骨髓的造血支持细胞，当时就发现这类细胞能在体外分化为骨，并且在组织培养中以低密度接种时，细胞亚群还具有高增殖潜能。 随着研究不断深入，科研人员逐渐意识到体外分离的间充质干细胞并非都是具有相同性质的干细胞群体，为了避免混淆，国际细胞治疗学会（ISCT）最终推荐使用 "间充质基质细胞" 这个概念，用来区分那些真正具有干细胞活性的间充质细胞亚群。 作用机制阐释 那 Ryoncil 这款间充质基质细胞疗法是如何在治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）中发挥作用的呢？其核心就在于它对免疫系统的调节以及对炎症过程的干预。 在 SR-aGVHD 发病时，供体组织（移植物）中的同种反应性供体来源的 T 细胞会引发免疫反应，这些 T 细胞在介导与急性移植物抗宿主病相关的全身性炎症、细胞毒性以及潜在的终末器官损伤中起着关键作用哦。而 Ryoncil 能够抑制 T 细胞的激活和增值，通过下调促炎细胞因子的产生，减少炎症反应的 "火力"，并且可以将抗炎细胞募集到相关组织，来抵消与 SR-aGVHD 有关的炎症过程。 打个比方，就好像身体里出现了一场 "混乱"，T 细胞过度活跃导致炎症 "战火" 蔓延，而 Ryoncil 像是 "维和部队" 一样，对 T 细胞进行 "约束"，同时召集抗炎力量来平息这场 "混乱"，从而达到缓解病情、帮助患者恢复健康的目的。 从机制到临床验证，看实际疗效与安全性 一项多中心、单组研究对 Ryoncil（remestemcel-L）的安全性和有效性进行了评估，研究对象为 54 名接受异基因造血干细胞移植后罹患类固醇抵抗性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）的儿科研究参与者。研究中，参与者连续四周每周接受两次 Ryoncil 静脉输注，共计八次。采用国际血液和骨髓移植研究登记严重程度指数标准（IBMTR）对每位研究参与者的基线状况进行分析，以确定哪些器官受到影响以及疾病的总体严重程度。 Ryoncil 的有效性主要取决于启用 Ryoncil 后 28 天的治疗反应速度与持续时间。对于呈现部分或混合反应的研究参与者（即一个器官的状况有所改善，而另一个器官的状况未发生变化（部分反应）或恶化（混合反应）），在接下来的四周内每周接受一次额外输注。在该研究中，16 名研究参与者（占比 30%）在接受 Ryoncil 后 28 天对治疗呈现完全反应，22 名研究参与者（占比 41%）呈现部分反应。 此次批准基于多中心、前瞻性、单组 MSB-GVHD001 试验（NCT02336230）的数据。该试验对 54 名接受异基因造血干细胞移植（HSCT）后患有类固醇抵抗性急性移植物抗宿主病的儿科患者进行了异基因骨髓间充质干细胞（MSC）治疗。 在该试验中，使用 remestemcel 治疗后第 28 天的总体缓解率为 70%（95% 置信区间，56.4%-82.0%），其中完全缓解率和部分缓解率分别为 30%（95% 置信区间，18.0%-43.6%）和 41%（95% 置信区间，27.6%-55.0%）。 此外，总体反应的中位持续时间为 54 天（范围 7-159+）。据相关机构介绍，推荐剂量为每次静脉输注 2×10? MSC/kg 体重，每周输注两次，间隔至少 3 天，连续四周，共输注八次。 虽然 Ryoncil 有着一定的疗效，但我们也得清楚它可能带来的不良反应。使用该疗法时，最常见的不良反应包含发热、感染、呼吸衰竭、肠气肿等情况。 所以，在使用这一疗法的过程中，医生们需要密切关注患者的身体状况，一旦发现有相关不良反应的迹象，就要及时采取相应的措施来应对，尽可能保障患者的安全，这样患者和家属也能对其安全性有一个清晰的认知，从而更好地权衡治疗的利弊。 我国科学家预测：细胞治疗科是未来医院最大科室，90%疾病因此获益 随着美国首个间充质基质细胞疗法获批上市，干细胞行业的发展前景愈发引人期待。从全球范围来看，这一获批无疑是给整个行业注入了一针 "强心剂"，预示着未来会有更多类似有效的疗法问世，有望为众多深受疑难病症困扰的患者带来福音。 近日，有科学家大胆预言：细胞治疗科将会是未来医院最大的科室，并且多达 90% 的疾病能够因此获得更好的治疗效果。 这一预言并非空穴来风，事实上，细胞疗法早已成为当今医学界最令人瞩目的研究方向之一。回顾过往，2018 年诺贝尔生理学或医学奖得主詹姆斯·艾立森（James P.Allison）凭借其在肿瘤免疫疗法领域开创性的研究而声名远扬，他所发现的免疫检查点 CTLA-4，以及基于这一机制开发的癌症免疫治疗方法，极大地推动了免疫细胞疗法的快速发展，让人们看到了细胞治疗在攻克癌症这一难题上的巨大潜力。 从全球视角审视细胞治疗领域，其市场组成丰富多样，涵盖了干细胞、组织特异性细胞和血细胞等多个方面，并在不同疾病的治疗中展现出独特价值。 在干细胞疗法方面，目前已经批准临床应用的干细胞疗法包括造血干细胞（HSC）、间充质干细胞（MSCs），以及角膜缘干细胞（LSC）等。其中，造血干细胞（HSC）产品主要被批准用于治疗血液疾病，全球获批上市的造血干细胞疗法共有 10 种，像美国 FDA 批准了 8 种脐血产品用于造血干细胞移植治疗；间充质干细胞（MSCs）疗法的应用范围则更为广泛，适用于心血管疾病、移植物抗宿主疾病（GvHD）、退行性疾病和炎症性肠病等多种难治性疾病，不过目前全球批准的间充质干细胞产品虽有 10 种，但尚无一款获得美国 FDA 的批准；角膜缘干细胞（LSC）产品仅被批准用于角膜缘干细胞缺陷相关治疗。 组织特异性细胞疗法主要应用于再生医学和组织工程领域。比如用于治疗热烧伤的自体皮肤细胞（即角质形成细胞、成纤维细胞和黑素细胞），为烧伤患者的皮肤修复带来了希望；还有用于下肢静脉性溃疡和糖尿病足溃疡的双层活细胞皮肤替代物，以及用于修复软骨缺损的自体软骨细胞支架等，都在提升患者生活质量方面发挥着积极作用。 血细胞疗法中，目前只有 T 细胞和 DC 细胞被批准用于临床治疗。大多数 T 细胞产品是嵌合抗原受体（CAR）-T 治疗恶性血液病，自 2017 年美国 FDA 批准全球第一款 CAR-T 细胞疗法 Kymriah 以来，CAR-T 疗法不断发展，截至目前全球共有多款 CAR-T 产品获批上市，并且其临床试验数量也在不断增加。DC 细胞疗法则被用于作为实质癌的疫苗，像 Provenge 早在 2010 年就获得美国 FDA 批准，用于治疗激素难治性前列腺癌。 从获批上市和临床试验情况来看，全球细胞疗法正呈现出蓬勃发展之势。截至 2022 年初，全球经批准的细胞治疗产品共 33 款，包括 12 种免疫细胞和 21 种干细胞，且许多已经批准的细胞疗法还在开发新的适应症。近年来，单个 T 细胞试验研究的数量远超所有干细胞和组织特异性细胞的试验，T 细胞主导了当前细胞治疗的临床研究，不过其他细胞疗法也在持续探索和拓展应用范围，共同推动着全球细胞治疗市场不断向前迈进。 可以说，细胞治疗正以前所未有的态势，引领着全球医疗技术的变革，它所带来的改变可能远比我们想象的还要巨大，不仅仅是对疾病的治疗，更是开启了未来医疗的无限可能，让我们对未来医院的模样有了更多美好的憧憬。 参考文献： FDA approves remestemcel-L-rknd for steroid-refractory acute graft versus host disease in pediatric patients. FDA. Published: December 18, 2024. Accessed: December 18, 2024. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-remestemcel-l-rknd-steroid-refractory-acute-graft-versus-host-disease-pediatric END 【智药研习社近期直播】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 郑晓 细胞存储，向来不是新话题。 在细胞存储的宣传中，从干细胞到免疫细胞，这些珍贵的生物资源通过冷冻保存，能够以备不时之需，在治疗疾病、延缓衰老甚至再生医学中发挥关键作用。 简单来说，存储自己的细胞，就是为未来的健康投资，虽然这一花费不菲。“最贵的单价17.6万元、保存20年，”申报港股IPO的上海细胞治疗集团，就为我们揭示了细胞存储生意的冰山一角。 依靠细胞存储这门生意，上海细胞治疗集团年入6亿元，并且支撑着公司冲刺IPO。 那么，这究竟是一门怎样的生意？ / 01 / 天价的细胞存储服务 之所以被称之为”细胞存储第一股”，自然是因为上海细胞治疗集团的核心业务，是细胞存储： 2023年，公司7.59亿元收入中，细胞存储业务收入达到了5.99亿元，占比接近80%。并且，从市场占有率来看，上海细胞治疗集团也是国内细胞存储领域的龙头，2023年市场占有率达到了40.7%。 所谓细胞存储，指的是将一些未来可能用到的细胞类型，比如免疫细胞或干细胞进行保存，以便将来的不时之需。 这是一个高技术的活。 无论细胞来源或产品类型如何，在确保产品安全的同时，保持细胞活性、复原力和效力是细胞储存的关键。因为，细胞在提取和储存过程中的活性，与其在复苏过程中的活性直接相关，要求也更高。 比如，细胞的存储，在冷冻至目标温度后，需要储存在-196℃的液氮储存设备中，并由冷冻系统保护。该系统需要具备全天候实时温度监控和自动报警功能，以确保安全。 由于要求高，对应的收费标准自然不低。在招股书中，上海细胞治疗集团列举了白泽细胞人-泰和版、白泽爱健康、吉量元健康3个代表套餐，保存时长均为20年，价格范围分别为10.80万元-17.60万元、6.80万元-13.60万元、6万元。 其中，白泽细胞人-泰和版、白泽爱健康针对的都是免疫细胞，客户享有确诊肿瘤后优先纳入临床项目的权益，更高价的白泽细胞人-泰和版还包含了肿瘤保险的服务。 在如此高价支撑下，细胞存储这门生意究竟如何？ / 02 / 极为小众的市场 看起来，细胞存储的生意并不太理想。核心在于，整个市场天花板相对有限。 2021年-2023年，上海细胞疗法集团增量存储数量分别为1.66万份、2.47万份、3.26万份，2024年上半年为1.97万份，2023年同期为1.9万份。 虽然其业务增量看起来不错，但实际上它已经占据国内细胞存储市场的半壁江山。如下图所示，2023年，排名第二的公司存储量仅有8000份，第五的公司已经变成了3000份。 也就是说，从总需求来看，这是相对小众的市场。 不难理解，毕竟这是一个高价格的产品。正如上文所说，动辄10万元以上的套餐，决定了消费群体的小众。 当然，更重要的是，高花费与最终的获益程度，可能还需要商榷。 例如，上海细胞疗法的细胞存储业务，主要需求是免疫细胞存储，该细胞存储的业务应用场景，是当患者患上癌症后，可能需要提取免疫细胞，但质量并不理想，因为患者的免疫系统较弱，而且非靶向治疗导致细胞质量较差。这个时候，存储的免疫细胞可能派上用场。 不过，在20年内患上癌症，并且免疫细胞无法提取的现象，终究只是小概率事件；与此同时，长期的冻存细胞，是否能够发挥应有的作用，可能还要商榷。 在招股书中，上海细胞治疗集团表示，“冻存细胞生产的T细胞治疗产品已获FDA批准上市。” 实际上，并不是FDA批准了冻存细胞生产的T细胞治疗产品上市，而是两款获批的CAR-T细胞疗法产品Kymriah、Carvykti，可以基于临床实践使用来自患者的冻存细胞制造。 这验证了冻存细胞，尚有一定价值。但是，新鲜和冻存的细胞所制备的CART产品间的差异，尚未在人体中得到广泛研究，因此后续的价值还有待更多临床去验证。 在这一逻辑下，是否有更多人愿意花费高价，去冻存免疫细胞，显然是一个问题。也正因此，上海细胞疗法集团需要新故事。 / 03 / 变成了生态圈 上海细胞疗法集团已经找到了新故事——打造生态圈。 所谓生态圈，指的是以细胞存储为起点，延伸至上游、下游，包括细胞疗法的治疗药物，肿瘤治疗医院，甚至是更前沿的细胞疗法保健口服产品。这正是上海细胞疗法集团目前正在尝试做的。 如上图所示，2020年扩展至肿瘤医疗服务领域，并在2023年进一步推出的细胞充能产品。在这一逻辑下，细胞疗法集团认为自己已经打造了一个闭环。 首先，细胞储存方面的专业知识及技能，确保为细胞科技应用保存高品质的关键性原材料（即健康人群细胞），从而增加冻存细胞的“药用”价值，并能够使患者受益于治疗效果。 其次，对于细胞药物的研发，使得公司积累冻存细胞作为细胞药物关键性原材料所需达到的高品质标准（包括储存条件、环境、技术）的深刻理解；研究型肿瘤医院则能够及时发现未满足的临床需求，通过参与及促进研究者发起的临床试验积累丰富的经验，并为细胞治疗在研产品在未来获批上市后的潜在应用提供场所。 这种细胞药物研发能力，也能够增强肿瘤医疗服务患者信任感，未来细胞治疗产品获批及上市后，有潜力拉动肿瘤医疗服务的整体收入增长。 在公司看来，细胞储存业务拥有庞大的客户群，能够潜在地为公司多元化的产品/服务组合提供交叉销售机会，并在肿瘤医疗及细胞充能板块产生协同效应。 最后，则是医院作为细胞储存服务的交付环节之一（例如细胞采集及体检），为客戶接受细胞储存服务提供更多场景，并增加客户对品牌的信任度。 然而，不管是创新药研发，还是医院的运营，都不是一个容易的事情，打造闭环更是难上加难。那么，上海细胞治疗集团的梦想，能成功吗？ PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。