CN-201

关键词 坦昔妥单抗；R/R DLBCL；CD19 近日，诺诚健华的「注射用坦昔妥单抗（Tafasitamab）」被CDE拟纳入优先审评，联合来那度胺用于治疗复发或难治性且不适合自体干细胞移植（ASCT）的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。 1 PART ONE 坦昔妥单抗（Tafasitamab） 坦昔妥单抗（Tafasitamab）是一款靶向CD19的Fc结构域优化的人源化单克隆抗体，具有显著的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），通过细胞凋亡和免疫效应机制介导B细胞肿瘤的裂解。 2020年7月，Tafasitamab被FDA加速批准联合来那度胺用于治疗复发/难治性（R/R）DLBCL成人患者，包括由低恶性淋巴瘤演进而来的DLBCL，以及不适合自体干细胞移植条件的患者，商品名为Monjuvi。2021年8月，该药在欧盟获批，商品名为Minjunvi。 Tafasitamab获批是II期临床试验L-MIND的数据。该试验是一项开放标签、单臂、全球多中心研究，纳入年龄≥18岁、不符合ASCT条件的R/R DLBCL患者，这些患者既往接受过1-3次全身治疗（包括CD20靶向治疗方案）。Haematologica杂志上更新的该研究的5年随访数据显示：Tafasitamab联合来那度胺治疗R/R DLBCL的客观缓解率（ORR）达57.5%，完全缓解（CR）率达41.3%，未出现新的安全性事件。 除了上述适应症，Tafasitamab还被开发用于DLBCL的一线治疗，以及R/R滤泡性淋巴瘤（FL）和R/R边缘区淋巴瘤（MZL）的治疗。 围绕Tafasitamab，药企间达成数项交易。该药最初由Xencor研发，2010年MorphoSys获得其全球权益。2020年1月，Incyte公司与MorphoSys达成20亿美元的全球合作及许可协议，共同负责Tafasitamab在美国的商业化，同时获得Tafasitamab美国以外市场的商业化授权。2021年8月，Incyte公司以1.175亿美元的价格将Tafasitamab在大中华区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾地区）的权益授权给诺诚健华。2024年2月，Incyte公司又斥资2400万美元获得Tafasitamab的全部全球开发与商业化权利。 业界曾非常看好Tafasitamab，预测其2024年销售额有望达到6.61亿美元。然而现实有点打脸，Tafasitamab 2022年、2023年在美国的销售额仅有85百万美元和92百万美元。 Tafasitamab市场表现不及预期与R/R DLBCL治疗领域药物竞争激烈有很大关系。DLBCL是一种来源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL），全球每年约有15万新发病例，占所有NHL的30%左右。R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案是DLBCL的一线治疗，但30%-40%的患者出现复发性/难治性（R/R）病程。 据不完全统计，近年来全球监管机构已批准多款R/R DLBCL新疗法，详见下表。这些药物作用靶点比较集中，主要为CD19、CD3/CD20，而且药物类型愈发多样化，涉及CAR-T疗法、ADC和双抗。 全球已获批的R/R DLBCL新疗法 资料来源：公开资料（不完全统计） 具体适应症上看，这些药物主要被批准用于R/R DLBCL的三线及以上治疗，仅百时美施贵宝的Breyanzi、吉利德的Yescarta和Incyte的Monjuvi被批准用于R/R DLBCL的二线治疗。无独有偶的是，这三款R/R DLBCL的二线疗法均作用于CD19。 2 PART TWO CD19靶点进展 CD19是表达于B淋巴细胞及滤泡树突状细胞的表面蛋白，通过B细胞受体（BCR）依赖和非依赖方式调节B细胞的发育、增殖和分化，与B 细胞活化、信号传导及生长调节密切相关。 研究发现，CD19通过与CD21和CD81形成复合物，在BCR识别抗原时，构成B细胞双重抗原结合模型，参与B细胞内Ca2+的转运，调节B细胞的活化与增殖。而且，CD19还可通过表面膜免疫球蛋白M(mIgM)的信号放大，参与B淋巴细胞的发育和再生。 CD19被认为是一种重要的B细胞生物标记物，自1983年被发现以来，还被证实在大多数急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和B细胞淋巴瘤中表达，但在大多数B细胞肿瘤中高度保守。 CD19被认为是B细胞相关血液肿瘤和自免疾病药物研发的重要靶点。目前，CD19靶向药的开发已取得巨大成功，全球监管机构已批准多款药物，详见下表。已上市的CD19靶向药绝大部分被批准用于治疗血液肿瘤，仅Uplizna被批准用于视神经脊髓炎谱系疾病(一种自身免疫性疾病）。药物类型上，已上市的CD19靶向药以CAR-T疗法为主，此外还包括单抗（2款）、双抗和ADC（各1款）。 全球已获批的CD19靶向药 资料来源：公开资料（不完全统计） 市场表现上，双抗Blincyto上市后全球销售额一路高歌猛进，2020年至2023年销售额分别为3.79亿美元、5.83亿美元和8.61亿美元。单抗中Uplizna 2023年销售额高达0.64亿美元，2024年第一季度销售额达0.8亿美元。ADC药物Zynlonta销售额已出现下滑，2021年至2022年销售额分别为0.34亿美元、0.74亿美元和0.691亿美元。CAR-T疗法中Yescarta表现最好，2023年销售额高达15亿美元，Kymriah次之，2023年销售额达5.08亿美元，不过其销售额从2022年开始下滑，Tecartus和Breyanzi销售额不差上下，分别为3.7亿美元和3.64亿美元，不过Breyanzi增幅明显。整体计算下来，CD19靶向药的市场规模已超37亿美元。 还除了上述药物，目前全球还有多款在研CD19靶向药进入临床试验阶段，详见下表。在研CD19靶向药仍以CAR-T疗法为主，但作用靶点不再局限于CD19，还可作用于CD19/CD3、CD19/BCMA、CD19/CD20。适应症上，越来越多的CD19靶向药被开发用于治疗自身免疫性疾病，如CABA-201、YTB-323、KYV-101。 全球部分在研CD19疗法 资料来源：公开资料（不完全统计） 研发进度上，Obecabtagene autoleucel进展相对较快，其治疗复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病成人患者的BLA正在欧美接受审查。该疗法是一款CD19靶向自体CAR-T疗法，旨在克服当前CAR-T细胞疗法在临床活性和安全性方面的局限性。其独特之处在于设计的嵌合抗原受体在与CD19结合后具有较快的解离速度，从而能够尽量减少T细胞的过度激活，在降低毒副作用的同时，不易发生T细胞耗竭，提高CAR-T疗法的持久性。 此外，CAR-T疗法中多款药物今年取得新进展，其中Cabaletta Bio的CABA-201于今年3月被FDA授予孤儿药资格（ODD），用于治疗系统性硬化症（SSc）。优卡迪生物的ssCART-19于今年5月被CDE纳入突破性治疗品种，治疗难治/复发急性淋巴细胞白血病。值得一提的是，ssCART-19是优卡迪生物开发的第四代CAR-T疗法，可同时表达CAR结构和IL-6沉默元件，可显著降低IL-6因子的释放水平，从而进一步降低单核细胞活化和促炎细胞因子的释放，从预防层面来减轻严重细胞因子释放综合征（CRS）和严重免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率，从而提高CAR-T的用药安全性。 CD19靶向双抗大多作用于CD19/CD3。其中AZD0486由TeneoTwo研发，2022年阿斯利康通过斥资12.65亿美元收购TeneoTwo将其纳入囊中。与已上市的Blincyto不同，CN201含有一个Fc段，这使其分子量更大，半衰期更长，同时也调节优化了CD3、CD19的亲和力，以降低毒性，提高疗效。CN201每周给药一次，每次2-3小时，相较Blincyto需要持续输注24小时、连续28天一周期的给药方式更为便利。 3 PART THREE 总结 整体来看，CD19靶点已取得取得巨大成功，获批药物数量高达10款，市场规模已超37亿美元。已上市CD19靶向药以CAR-T疗法为主，绝大多数被批准用于治疗B细胞相关恶性血液肿瘤，仅一款被批准用于治疗自免疾病。鉴于血液恶性肿瘤及自免疾病巨大的市场潜力，以及药物研发技术的发展，目前仍有很多企业布局CD19靶点，在研CD19靶向药仍以CAR-T疗法为主，但与已上市疗法不同，已有企业开发出双靶向CAR-T疗法。而且，在研CD19靶向药中还出现多款双抗，不过作用靶点比较集中，主要是CD19/CD3。期待在药企的不断努力下，越来越多的CD19靶向新疗法获批上市。 参考资料 1.《浅谈靶向CD19的CAR-T细胞疗法的竞争格局》. 细胞知聊.2022-05-17 2.《自免CAR-T领军者，CABA-201再获孤儿药资格，治疗系统性硬化症》.医麦客News.2024-03-21 3.《ORR超90%！优卡迪生物新型CAR-T疗法拟纳入突破性治疗品种》.上海市生物医药科技发展中心.2024-05-17

错过了「星起点」宣讲会？问答实录拿走不谢～ 正文共： 3391字 7图 预计阅读时间： 9分钟 2024年6月3日 医麦客新闻 eMedClub News 备受全球瞩目的 2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于美国东部时间 5 月 31 日至 6 月 4 日在芝加哥盛大召开。本届 ASCO 年会的主题为癌症治疗的艺术与科学：从舒适医疗到疾病治愈。ASCO一直是抗肿瘤药物的盛宴，可以看作是各家药企肿瘤药物的“秀场”让大家能够欣赏其亮眼的临床数据。 其中抗体药物方兴未艾，一直以来都具有很高的热度。在近几年的抗体药研发中，双抗一直备受关注。双特异性抗体是指可以同时结合两个不同抗原或一个抗原不同表位的抗体，可通过其特有的作用方式，如衔接T细胞和肿瘤细胞、协同抑制信号通路、形成蛋白复合物等，发挥单抗无法实现的生物学功能。简单来讲，双抗药物是两个不同的单抗结构融合而形成，一直具有很高的热度，有望成为未来临床的重要选择。下表不完全总结了在2024 ASCO年会中国上展示的双抗。 CD3位居双抗靶点热度榜首 eMedClub 从表格中，可以看出，双抗中有PD1靶点的有康方生物，健信生物，荣昌生物等。PDL1靶点的有天境生物，原启生物，齐鲁制药等，4-1BB的有天境生物，齐鲁制药，维立志博等，这些靶点也都具有很高的热度。其中，可以看到CD3在多个四分之一的双抗中都有出现，数量居高，可以说是位居榜首，备受人们关注。 CD3蛋白是免疫系统中关键的分子之一，参与激活细胞毒性T细胞(CD8+初始T细胞)和T辅助细胞(CD4+初始T细胞)，负责监测和抵御体内的感染和异常细胞。CD3靶向药研究最多的就是双抗，CD3双抗能够使CD3+ T细胞重定向靶向杀伤癌细胞。目前，海内外布局CD3靶点相关生物药研究管线的公司和机构很多。在国内市场，CD3同样是药物研发的热门靶点。 2024ASCO大会上CD3双抗关键管线盘点  eMedClub BI 764532 eMedClub 2023年7月24日,勃林格殷格翰靶向DLL3/CD3双抗BI 764532用于治疗复发性/难治性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）和其他复发性/难治性神经内分泌癌患者的II期临床试验获得中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心批准。 DLL3是Notch信号通路的配体，能够选择性地在小细胞肺癌和肺外神经内分泌肿瘤细胞中表达。BI 764532 （NCT04429087） 在预处理的 DLL3 阳性肿瘤患者中的 I 期试验显示，总体缓解率为 28%，疾病控制率为54%，安全性可控。 据公开信息显示，截止2023年7月7日，全球共有 5 款（Tarlatamab,B1 764532,89ZrZr-B1 764532,PT217,QLS31904）靶向 DLL3 的双特异性抗体进入临床阶段，包括 4 款 DLL3/CD3 双抗。其中进展最快的当属 Tarlatamab，其余均处于早期临床阶段。 CN201 eMedClub CN201是同润生物医药有限公司的一款CD19/CD3双抗。同润生物医药是一家肿瘤免疫治疗药物研发商，致力于研发下一代肿瘤免疫治疗药物，其研发管线中拥有数个具有竞争力的全新肿瘤免疫治疗分子。  2018年7月27日，同润生物医药有限责任公司宣布完成1.5亿美元A轮融资，本次融资由通和毓承、博裕资本以及淡马锡共同投资。同润生物致力于研发下一代肿瘤免疫治疗药物，应用独特生物技术及多种协同组合联合疗法，研发针对恶性肿瘤的下一代创新疗法，使癌症成为可控的慢性疾病。现已布局并构建丰富且极具竞争力的产品管线，拥有数个具有创新性的新一代肿瘤免疫治疗分子，其研发管线中拥有数个具有竞争力的全新肿瘤免疫治疗分子。 CN201在针对复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者中的Ⅰ期临床实验显示，完全缓解率（CR）为30%，37位受试者中，有1例有完全缓解和不完全血液恢复 （CRi），75% 的应答者有 MRD 阴性。 针对CD3×CD19靶点，国内多家企业也在加速创制，包括绿竹生物、健能隆、爱思迈、同润生物等公司（据不完全统计）： IBI389 eMedClub 2022年3月30日，信达生物制药集团宣布其自主研发的重组靶向紧密蛋白连接蛋白18.2(Claudin18.2，CLDN18.2)和分化抗原簇3(CD3)的双特异性抗体IBI389在治疗晚期恶性肿瘤的I期临床试验中完成首例患者给药。IBI389通过连接T细胞受体复合物中的CD3分子和肿瘤细胞膜上的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触的形成。 截至 2024 年 1 月 31 日，IBI389的ORR为30.4%（95%CI：13.2-52.9），DCR为69.6%（95%CI：47.1-86.8）。有关安全性和有效性的更多最新数据将在会议上公布。 当前全球共有 13 个 CD3/CLDN18.2 双特异性抗体和 1 个抗体类融合蛋白在研，其中最快的 4 个项目处于 I 期临床阶段，分别来自安斯泰来（ASP2138）、信达生物（IBI389）、齐鲁制药（QLS31905）和安进/百济神州（AMG910）；AZD5863 / HBM7022 如今也已申报临床。可以看出，在第一梯队里中国企业身影频现。 M701 eMedClub 2024年3月4日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，由武汉友芝友生物制药有限公司研发的注射用重组抗EpCAM和CD3人鼠嵌合双特异性抗体（M701）已经开始Ⅲ期的临床研究，正在招募晚期上皮性恶性实体瘤（包括卵巢癌、胃癌、结直肠癌）伴恶性腹水患者入组。 武汉友芝友生物制药股份有限公司是一家致力于开发用于治疗癌症相关并发症、癌症及老年性眼科疾病的基于双特异性抗体(BsAb)疗法的生物技术公司，以解决肿瘤学及老年眼科病领域的医疗需求。 M701是友芝友生物通过自主专利非对称双特异性抗体YBODY®平台开发的同时靶向EpCAM和CD3的生物一类新药，已于2016年获批开展治疗恶性腹水的临床研究，是中国第2个由国内企业研制并获批进入临床的双特异性抗体。M701双抗一端靶向EpCAM抗原，同时通过另一端CD3抗体可以桥接T细胞并激活T细胞杀伤EpCAM阳性肿瘤细胞。目前，M701正在开展联合全身治疗对恶性腹水的II期安全性和疗效研究，与腹腔化疗组相比已初步显示出更好的腹水控制效果。 基于全身肿瘤治疗的 M701 IP 输注耐受性良好，不会造成更高的风险。接受 M701 治疗的 MA 上皮癌患者具有更长的 PuFS （无穿刺生存期）和 OS（总生存期）。这些结果是有希望的，并支持M701作为MA新疗法的关键试验。 在同靶点的研究中，2023年3月24日，据CDE官网显示，天劢源和生物医药有限公司提交的“重组抗EpCAM-CD3抗体注射液”新药研究性申请获得受理。 epcoritamab-bysp eMedClub 艾可瑞妥单抗，是由Genmab 和艾伯维共同开发的一种皮下注射的 CD20×CD3 T 细胞接合双特异性抗体，通过与T细胞表面的CD3及B细胞表面的CD20相结合，激活T细胞表面的CD3及B细胞表面的CD20，发挥免疫抑制作用。用于治疗成熟 B 细胞非霍奇金淋巴瘤亚型（B- NHL），包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)。 试验结果证明，艾可瑞妥单抗（Epkinly）的客观缓解率（ORR）为63.1%，完全缓解率（CR）在38.9%。安全性良好。 CD20/CD3双抗已有同类药物上市，罗氏开发的Mosunetuzumab，靶向CD20/CD3，利用Knob-In-Hole技术防止抗体重链错配，该抗体的Fc同样进行了突变沉默ADCC等效应。目前该抗体已经被FDA授予突破性药物资格。 结语  eMedClub 相信随着更多靶点的发现和更多样化设计的分子形式的涌现，双抗在实体瘤领域也必将迎来重大的突破。当然，药物开发要平衡有效性和安全性，CD3多特异性细胞连接器普遍出现发生率比较高的CRS（细胞因子释放综合征），毒性问题是一个挑战，很多公司也想出来了很多应对方法。CD3靶点一直热度颇高，这么多款CD3靶点的双特异性抗体真的很值得期待。 参考资料： [1]https://www.asco.org/ 声明：本文旨在于传递行业发展信息、探究生物医药前沿进展。文章内容仅代表作者观点，并不代表医麦客立场，亦不构成任何价值判断、投资建议或医疗指导，如有需求请咨询专业人士投资或前往正规医院就诊。 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 股价一度跌近10%，市值蒸发80亿美元！GSK或将面临巨额索赔 ASCO速递：从“低表达”到“更低表达”，最畅销 ADC进入next level！ 全球首款mRNA RSV疫苗获批，但公司股价却大跌，为何？ 从1000亿到1580亿，全球「减重药」市场又增重了！ 点击阅读原文，把握BD机会！