全球新药进展早知道20230425

2023-04-25

研发

·原创

优先审批申请上市临床获批抗体药物偶联物引进/卖出

药物研发进展

1.联拓生物宣布心肌病新药申报上市并被纳入优先审评

4月22日，联拓生物发布新闻稿称，中国国家药品监督管理局（NMPA）已接受mavacamten用于治疗有症状的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成人患者的新药上市申请（NDA），并将其纳入了优先审评。公开资料显示，mavacamten是一种心肌肌球蛋白抑制剂，联拓生物于2020年8月获得了百时美施贵宝公司（BMS）旗下全资子公司MyoKardia的许可授权，在中国大陆、香港、澳门、台湾地区，及泰国和新加坡对该产品进行开发和商业化。oHCM是一种慢性进行性疾病，可使心壁增厚，使心脏难以正常扩张并充满血液，导致多种衰弱症状和心脏功能障碍，该疾病也是年轻人心脏骤停的常见原因。造成oHCM最常见的原因是肌节的心肌蛋白发生突变。在oHCM患者中，血液离开心脏的左心室流出道（LVOT）被增厚的心肌阻塞。因此，该病也与房室颤动、卒中、心力衰竭和猝死的风险增加有关，急需新疗法来治疗患者。据联拓生物公开资料介绍，肥厚型心肌病的机理特征是过量的肌球蛋白-肌动蛋白横桥的形成和超松弛状态的失调。Mavacamten作为一款创新的口服选择性心肌肌球蛋白抑制剂，靶向oHCM的潜在病理生理学，它能将整体肌球蛋白群转变到节能、可募集的超松弛状态，有望减少患者的心脏过度收缩症状。在临床研究和临床前研究中，mavacamten可以降低心壁应激的生物标志物，减轻过度的心肌收缩力，减少左心室流出道梯度和增加舒张顺应性。

2.传奇生物公布BCMA CAR-T疗法三项临床研究数据

4月22日，传奇生物宣布，欧洲血液学协会（EHA）已公开披露其CAR-T疗法西达基奥仑赛多项临床研究摘要：1）CARTITUDE-4研究首个3期结果；2）CARTITUDE-1研究最终结果；3）LEGEND-2研究至少五年随访结果。其中，在CARTITUDE-4研究中，西达基奥仑赛将患者疾病进展/死亡风险降低了74%！西达基奥仑赛（cilta-cel，LCAR-B38M）是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法。2017年12月，传奇生物与杨森（Janssen）公司达成全球独家许可和合作协议，以共同开发和商业化该产品。2022年2月，西达基奥仑赛获得美国FDA批准上市，用于治疗至少曾接受4线以上前期治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。在中国，该产品已递交新药上市申请，并被纳入优先审评和突破性治疗品种。CARTITUDE-4研究是一项全球性的3期随机对照试验，针对来那度胺难治性患者，对比双结合BCMA靶向CAR-T西达基奥仑赛与标准治疗（泊马度胺、硼替佐米和地塞米松[PVd方案]或达雷木单抗、泊马度胺和地塞米松[DPd方案]）的疗效。此次EHA披露了CARTITUDE-4研究首个3期结果。

3.诺诚健华 Tafasitamab L-MIND 研究五年随访数据发布

4 月 24 日，诺诚健华宣布，其合作伙伴 Incyte 携手 MorphoSys 联合公布了 L-MIND II 期研究的最终五年随访数据。数据显示Tafasitamab 联合来那度胺，之后 Tafasitamab 单药治疗，为复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (R/R DLBCL) 成人患者提供了长期且持久的缓解。在对截至 2022 年 11 月 14 日的所有数据分析后，显示总缓解率 (ORR) 为 57.5%，其中完全缓解率（CR）为41.2%，部分缓解率（PR）为 16.2%。Tafasitamab 是一款靶向 CD19 的 Fc 结构域优化的人源化单克隆抗体，已在中国香港和博鳌乐城国际医疗旅游先行区批准用于治疗符合条件的 DLBCL 患者，但 Tafasitamab 尚未获得 NMPA 批准任何适应症。得益于博鳌的政策，Tafasitamab 联合来那度胺去年七月在博鳌乐城开出首方，并在瑞金海南医院为一名符合条件的 DLBCL 患者完成国内首例注射使用。Tafasitamab 已获美国 FDA 以及欧洲药品管理局（EMA）有条件批准与来那度胺联合治疗不适合自体干细胞移植条件的复发/难治性 DLBCL 患者。当前，L-MIND 研究的五年分析数据尚未提交给 FDA 或由 FDA 审查。

4.Apellis终止补体C3疗法pegcetacoplan治疗肌萎缩侧索硬化II期临床

近日，据外媒报道，Apellis已经停止了补体C3疗法pegcetacoplan用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的一项II期临床试验（MERIDIAN）的开放标签扩展部分。该研究旨在评估pegcetacoplan是否可以帮助患有神经退行性疾病的患者，但数据监测委员会表示，在非盲法审查后有了新的见解，患者无需接受pegcetacoplan进一步治疗。Apellis指出，这一决定并非基于任何安全性考虑。并表示这项大约包括250例患者的II期研究的主要随机试验部分已经结束，预计将于今年年中公布关键数据。Apellis说，这项试验可能会成为补体抑制剂被批准用于治疗ALS的基础，ALS患者的治疗选择非常有限。去年秋天，Amylyx公司的Relyvrio（苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定剂量配方）获得了FDA的批准，此前FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNSDAC）曾召开两次会议讨论Relyvrio对患者的获益-风险，不过最终PCNSDAC以7：2投票支持Relyvrio上市。

5.基石药业 ROR1靶向ADC完成中国首例患者入组

4月24日，基石药业宣布，靶向ROR1的ADC产品CS5001用于治疗晚期实体瘤和淋巴瘤的国际多中心1期临床研究CS5001-101日前在中国完成首例患者入组。CS5001-101研究旨在评估CS5001在晚期淋巴瘤和实体瘤中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。该研究正在美国和澳大利亚进行，并完成多个剂量组的评估，展现了良好的安全性和耐受性。CS5001是一款以受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）为靶点的抗体偶联药物（ADC），最初是由韩国生物科技公司LegoChem Biosciences（LCB）和ABL bio共同合成。2020年10月，基石药业与LCB公司就CS5001的开发和商业化达成授权协议，获得CS5001在韩国以外的全球其他地区的独家开发和商业化权利。据基石药业新闻稿介绍，CS5001具有独特的设计，使用肿瘤特异激活的吡咯并苯二氮卓（PBD）前毒素载荷和连接子。CS5001只在到达肿瘤后，被肿瘤细胞内吞后，在溶酶体中其连接子被在肿瘤细胞中高表达的特异性酶切割释放PBD前毒素，继而PBD前毒素在肿瘤细胞内被激活，从而杀死肿瘤细胞。这种连接子加前毒素的“双控”机制有效地减少与传统PBD载荷有关的毒性问题，而获得更大的安全窗口。此外，CS5001利用定向偶联技术获得精准的药物抗体比率（DAR），便于实现均质生产及大规模生产。

6.信诺维首个靶向Claudin 18.2 ADC在国内获批临床

近日，信诺维研发的创新型抗体偶联药物（ADC）XNW27011的1期/2期临床试验申请获得CDE批准，该产品用于治疗Claudin 18.2（CLDN18.2）表达的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤患者，此前FDA已批准该临床研究。本次获批临床的XNW27011，已有临床前试验证实其在CLDN18.2表达实体瘤领域有良好的抗肿瘤疗效，可为CLDN18.2表达实体瘤患者提供一种新的治疗方式。在多个实体瘤适应症上开展非临床研究中显示在CLDN18.2低表达和高表达的药理学模型中均展现出了良好抗肿瘤活性，同时在临床前模型中安全性特征良好，整体安全性可控。Claudins（CLDNs）是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，是紧密连接的重要组成部分，1998年由Shorichiro Tsukita 等发现。该家族有27 个成员，具有4 个跨膜结构域，参与调控细胞旁通透性和电导。不同的CLDN蛋白在正常组织中的表达谱会有差异。CLDN18 基因有CLDN18.1 和CLDN18.2 两种蛋白亚型。CLDN 18.1 只在正常肺脏中表达，CLDN18.2 特异地表达在分化的胃黏膜上皮细胞，但在胃癌，胰腺导管腺癌、食管癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌和胆道癌等多个癌肿异常表达，其在胃癌，胰腺癌中表达率达到50%以上。这一特点使Claudin18.2成为实体瘤免疫疗法的一个理想靶点。

7.瑞石生物共价可逆小分子抑制剂获批临床

4月23日，瑞石生物宣布该公司开发的1类新药、口服共价可逆小分子抑制剂RSS0343片在中国获批开展临床试验，拟开发用于非囊性纤维化支气管扩张症。据瑞石生物新闻稿介绍，RSS0343在体内外药效学实验中显示出对其靶点活性的高度抑制作用，且具有良好的选择性。该靶点是参与非囊性纤维化支气管扩张症疾病进程的重要蛋白，为该疾病患者提供新治疗机理的口服疗法。因独特的作用机制，RSS0343还有望在更多自免及炎症适应症中得到拓展，是一款具有开发潜力的小分子药物。公开资料显示，非囊性纤维化支气管扩张症（NCFBE）是由各种病因引起、反复发生的化脓性感染和慢性气道炎症造成的支气管损伤及最终永久性扩张，临床表现为慢性咳嗽、大量咳痰或间断咯血、伴或不伴气促和呼吸衰竭等轻重不等的症状。NCFBE的治疗目标为减少急性加重的发生、改善疾病的症状、维持或改善肺功能，进而改善患者的生活质量。目前指南推荐的治疗方案多以缓解疾病症状和短期用药为主，尚无长期控制和改善疾病进程的药物。瑞石生物科学发现和转化副总裁周玲博士表示，RSS0343具有独特的分子设计，高靶点活性、高选择性以及较高的口服生物利用度，在临床前动物药效模型中显示出优秀的药理活性，并具有利于长期服用的良好安全性。

8.Life Biosciences展示突破性数据，在非人灵长类动物中有效

4月23日，致力于推动细胞更新技术以逆转衰老和损伤相关疾病并最终恢复患者健康的生物技术公司Life Biosciences披露了其新型基因疗法在非人灵长类动物(NHP)中的临床前数据，该疗法使用部分表观遗传重编程方法来恢复视觉功能。这一方法已在小鼠中被证明可逆转衰老、改善视力并延长寿命，但表观遗传重编程在灵长类动物中是否有效尚不清楚。如今，Life Bio的研究人员和其他学术研究人员报告说，该公司的疗法显著恢复了非动脉炎性前缘缺血性视神经病变(NAION)NHP模型的视觉功能。NAION是一种类似于眼睛中风的疾病，表现为视力突然丧失，但无痛。这些数据在2023年路易斯安那州新奥尔良市举行的视觉和眼科研究协会（ARVO）大会上进行了展示。这表明该疗法向人类临床试验迈出重要一步，可能治疗各种眼科疾病和其他衰老相关疾病。Life Bio的领先平台通过表达三种Yamanaka因子Oct4，Sox2和Klf4（统称为OSK）重新编程老年动物的表观基因组，使其类似于年轻动物的表观基因组。该方法在一定程度上重新编程细胞，使其类似于更年轻的状态，同时保留其原始的细胞身份。Life Bio和学术研究人员早先取得的数据也在ARVO2023上公布，数据表明在青光眼小鼠模型中，OSK疗法可逆转视网膜老化并恢复老年小鼠的视力。

9.星盛新辉首次公布2款抗肿瘤新药研究数据

近日，江苏星盛新辉医药有限公司（以下简称“星盛新辉”）公布了该公司IRAK4/BTK双激酶抑制剂XS-04和CHK1抑制剂XS-02的临床研究数据，白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK4）是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，通过与支架衔接蛋白MyD88相互作用进一步激活转录因子NF-κB介导的细胞因子和生存因子表达。Bruton酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，参与B细胞的增殖、分化与凋亡。NF-κB通路的异常激活是恶性血液疾病进展关键信号通路，MyD88/IRAK4与BTK在NF-κB信号通路上存在明显的正交关系。BTK抑制剂阻断BCR通路早已成为治疗B细胞恶性肿瘤的有效治疗手段。已有研究表明，同时抑制BCR/MyD88双通路引起的NF-κB异常激活将成为后线治疗血液瘤药物开发的重要方向。XS-04是星盛新辉自主开发的一款小分子抗肿瘤药物，能同时抑制IRAK4和BTK两种激酶，拟用于治疗晚期恶性血液瘤，尤其是以弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为主的B细胞淋巴瘤。临床前数据显示，XS-04已展示出有效的激酶抑制活性，且同时具有显著抑制BTK C481S获得性耐药突变细胞的活性，因此有望解决共价型BTK抑制剂长期用药后耐药突变的问题。星盛新辉成立于2021年9月，是复星医药参股基金投资的一家肿瘤创新药研发公司。该公司旨在从肿瘤领域未满足的临床需求出发，聚焦于肿瘤靶向治疗和合成致死疗法，致力于开发中国乃至世界范围内极具创新性的小分子药物。

行业资讯

1.远大医药收购BlackSwan

4月23日，远大医药发布新闻稿称，已于近日签订股权收购协议，以不超过3750万美元从BlackSwan Vascular原股东收购该公司的87.5%股权。待交易完成后，BlackSwan公司将会成为远大医药非全资拥有附属公司。BlackSwan公司成立于2017年，主要从事液体栓塞剂的研发工作。本次收购完成后，远大医药将拥有BlackSwan公司Lava和Kona两款产品的全球权益。Lava是BlackSwan公司的核心产品，是一款用于治疗外周血管动脉出血的创新液体栓塞剂，已于2023年4月获得美国FDA的上市批准。该产品具有不透射线属性，成像过程中不易出现伪影，体现出更优的成像效果。Lava使用便捷，制备过程只需3分钟（同类产品制备过程约需要20分钟），在紧急状况下为医生节省准备时间提高患者生存概率；转化后的固体栓塞提供两种粘度选择，针对不同情况的患者可灵活使用。Lava可以与放射性同位素的近距离放射疗法和介入疗法产生协同作用，未来有望与远大医药的钇[90Y]微球产品联合使用将其适应症扩展到其他肿瘤领域。Kona是BlackSwan公司的另一款产品，适用于脑动静脉畸形的术前栓塞。该产品具有短暂不透射线属性，射线不透性将随时间而递减，有望达成清晰的术后器官可视化效果。此外，Kona具有载药特性潜力，未来有望既可以与钇[90Y]微球产品联合使用，为钇[90Y]微球产品在肝脏肿瘤以外的适应症的拓展奠定基础。它还可以装载其他化药或放射性药物，开发全新的药械组合产品，为其他肿瘤或血管疾病治疗领域提供更为丰富的治疗方案。目前Kona已向FDA递交了上市前审批（PMA）申请，预计在2023年末可以获批上市。

2.凯莱英与苏州锐明达成战略合作

近日，苏州锐明新药研发有限公司与凯莱英医药集团签署战略合作协议。双方将就眼科新药的研发/生产服务等开展长期深度战略合作，推进药物研发进程。凯莱英将凭借自身多年积累的技术优势及丰富经验，与锐明新药团队充分协作，加速和推动更多有价值创新药上市。锐明新药创始人张飞博士、研发副总李勇博士与凯莱英首席技术官兼首席商务官（CTO&CBO）胡新辉博士、副总裁张现、副总裁杨建波及双方高管共同出席并见证了本次签约仪式。锐明新药与凯莱英本次战略合作包括但不限于有关药品研发技术服务，如原料药和制剂的工艺/处方开发和优化、生产、新品种的研发和申报、临床样品供应以及商业化供应、药品相关药代毒理研究、临床服务研究，以及和药品政策法规咨询等一站式服务，双方将展开长期且深入的战略合作，并将根据今后实际发展情况，确定后续合作内容及方向。近年来，凯莱英依托小分子领域积累的竞争优势，推动化学大分子、临床研究服务、制剂、生物大分子、合成生物技术等新业务快速发展。同时，凯莱英持续打造GXP一站式服务新引擎，包括小分子原料药、化学大分子、生物药、制剂、药理/药代/毒理、临床研究、注册申报等内容。2022年，凯莱英无菌滴眼液业务订单数量同比增长150%，并且顺利完成了多个滴眼液项目的研发、生产和中美双报。本次与专注于眼科创新药物研发的公司——锐明新药的合作，将为其相关业务提供丰富的项目经验及技术经验。

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