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引言人类有机阳离子转运蛋白1（hOCT1），也称为SLC22A1，是肝脏摄取结构多样的内源性和外源性有机阳离子的重要蛋白，影响着代谢和药物的药代动力学。hOCT1已被认为在许多药物的治疗动力学中起着关键作用，使与hOCT1的相互作用成为新药开发和药物相互作用的重要考虑因素。值得注意的是，二甲双胍，作为2型糖尿病的前线药物，是一种突出的hOCT1底物。相反，hOCT1可以被类似醛固酮受体的类固醇类拮抗剂阿利多醇等药物抑制，这需要深入了解hOCT1与药物的相互作用，在新药物治疗的开发中起到至关重要的作用。尽管进行了大量研究，但在分子水平上，hOCT1转运和抑制机制的具体细节仍然难以捉摸。2024年3月15日，清华大学刘翔宇、陈立功及闫创业共同通讯在Cell Discovery（IF 34）在线发表题为“Structural insights into human organic cation transporter 1 transport and inhibition”的研究论文，该研究提出了hOCT1-二甲双胍复合物的冷冻电子显微镜结构，显示了三种不同构象状态——向外开放、向外阻塞和向内阻塞，以及部分和完全开放状态下的无底物hOCT1。该研究还提出了hOCT1与阿利多醇在向外和向内构象状态下的复合物。这些结构提供了关于通过hOCT1进行二甲双胍转运的动态过程以及阿利多醇如何抑制它的机制的原子水平洞察力。此外，该研究确定了一个关键的“YER”基序，对hOCT1的构象灵活性以及可能对其他SLC22家族转运蛋白起作用。总之，该研究显著推进了对hOCT1分子功能的理解，并为设计针对该转运蛋白的新治疗药物奠定了基础框架。许多药物和内源性分子在细胞和细胞器膜之间的转运是由转运蛋白促进的。在这些转运蛋白中，有机阳离子转运蛋白OCT1（SLC22A1），作为SLC22家族的成员，在肝脏中表达较多，并于1994年首次被鉴定出来。OCT1已被确定为多种药理学上重要药物的关键肝脏转运蛋白，包括二甲双胍、抗癌药奥沙利铂和阿片类药物吗啡。OCT1还被认为高容量地转运硫胺素，通过调节细胞能量状态来调节肝脏脂肪变性，并作为一种神经递质转运蛋白，控制循环儿茶酚胺水平。hOCT1的功能影响着许多药物的药代动力学，药物基因组学研究表明，影响hOCT1活性的基因多态性可能改变药物的效果，有时会导致不良反应。尽管hOCT1是主要的肝脏转运蛋白，但hOCT家族成员hOCT2和hOCT3在肾脏和其他器官系统中也有作用。尽管其序列同源性较高，但OCT1、OCT2和OCT3在组织分布、底物特异性和药理学抑制方面存在明显差异，突显了它们独特的生理作用。对这些差异的清晰理解对于开发精准医学策略至关重要。参与hOCT1构象变化的3个关键残基（Credit: Cell Discovery）作为主要促进子超家族（MFS）的一部分，hOCT1通过交替进入机制运作，通过转运蛋白构象变化，将底物结合位点交替暴露于膜的两侧。每个hOCT1转运周期涉及从向外开放到向外阻塞，然后是向内阻塞，最后是向内开放状态的转变。尽管最近通过研究hOCT3的向外构象、OCT1cs和OCT2cs的一致突变来定义了转运机制的进展，但动态的底物转运过程仍然不明确。为了完全定义转运机制，需要详细的hOCT1转型状态的结构信息。该研究阐明了hOCT1与二甲双胍复合物的冷冻电子显微镜结构，捕捉了三种关键的构象状态，以及在向内开放状态下的无底物hOCT1。此外，该研究展示了hOCT1与抑制剂阿利多醇结合的结构，揭示了hOCT1的转运和抑制的分子机制。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41421-024-00664-1责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

SAN DIEGO--(BUSINESS WIRE)-- Rejuvenate Bio today announced publication of groundbreaking research in the peer-reviewed journal Cellular Reprogramming. The study, titled "Gene Therapy-Mediated Partial Reprogramming Extends Lifespan and Reverses Age-Related Changes in Aged Mice," reveals promising advancements in combating age-related diseases and extending lifespan through cellular rejuvenation. Aging is a complex process characterized by cellular dysregulation leading to deteriorated tissue and organ function. While aging cannot be prevented, interventions targeting cellular processes offer potential for mitigating its impact on health and lifespan in the elderly. Rejuvenate Bio's research focuses on partial reprogramming using the Yamanaka factors, specifically OCT4, SOX2, and KLF4 (OSK), to reverse age-related changes. In this study, systemically delivered adeno-associated viruses (AAVs) encoding an inducible OSK system were administered to 124-week-old male mice, equivalent to approximately 77 human years. The results demonstrated a remarkable 109% increase in median remaining lifespan compared to wild-type controls, along with improvements in various health parameters. Notably, frailty scores showed significant enhancements, indicating improved healthspan in treated mice. The active group also reported significant age-reversal in heart and liver tissues, as well as human keratinocytes, as indicated by DNA methylation clocks. To understand how OSK overexpression impacts human cells, OSK was also introduced into HEK001 keratinocytes obtained from a 65-year-old male patient's scalp. The researchers observed significant epigenetic age reversal in the treated keratinocytes compared to untreated or GFP-transduced cells. These findings, along with the data from mice, indicate that AAV-mediated gene therapy delivering OSK extends lifespan in mice while enhancing health parameters and reverses aging biomarkers in both mouse and human cells. “For the first time, we extend median remaining lifespan in extremely old wild-type mice, accompanied by improved health outcomes via systemic AAV-based partial reprogramming therapy,” said Noah Davidsohn, Ph.D., Chief Scientific Officer, Rejuvenate Bio. “Our study demonstrates profound age reversal in wild-type mice through exogenous OSK expression, evidenced by restoration of genomic methylation patterns characteristic of younger cells—a validated hallmark of age reversal. Our approach could potentially address the growing burden of age-related diseases in human populations, and we look forward to translating our findings into potential therapeutic interventions for aging-related conditions.” “This is the first published work to actually have epigenetic reprogramming extend overall lifespan in normal mice,” said Dan Oliver, Ph.D., CEO, Rejuvenate Bio. “The study’s analysis of human keratinocytes expressing exogenous OSK also revealed significant epigenetic markers of age reversal, suggesting a potential restoration of genetic networks to a younger, healthier state. These results may have important implications for the development of partial reprogramming interventions to reverse age-associated diseases in the elderly population.” About Rejuvenate Bio Rejuvenate Bio is a biotechnology company dedicated to developing novel gene therapies for chronic age-related diseases. Rejuvenate Bio has built a gene therapy pipeline with huge potential in chronic disease by utilizing clinically validated gene targets and a delivery approach that ensures well tolerated, durable expression. Founded on scientific research developed at the Wyss Institute at Harvard Medical School, Rejuvenate Bio has developed groundbreaking therapies to treat chronic age-related disease in both humans and animals. The company is headquartered in San Diego, CA. For more information, visit .

引言FLASH放射治疗（FLASH-RT）是一种新兴的临床技术。与传统放疗相比，这种超高剂量放疗可以在抑制肿瘤生长的同时，最大限度地减少放疗引起的不良反应。然而，放射耐药性仍然存在，并导致复发和转移。因此，迫切需要开发一种方法来解决FLASH-RT后的肿瘤复发和转移问题。2024年2月17日，香港中文大学（深圳）唐本忠院士，广西医科大学宁峙彭教授及广州医科大学张天富副教授共同通讯在 Small （IF 13.3）在线发表了题为“Biomimetic nano-cancer stem cell scavenger for inhibition of breast cancer recurrence and metastasis after FLASH-radiotherapy” 的研究论文。该研究设计了一种肿瘤源性外泌体膜融合脂质体仿生纳米平台，共负载聚集诱导发光（AIE）光热剂TPE-BBT和抗癌药物阿司匹林，命名为TAFL。TAFL系统具有优异的肿瘤靶向能力和光热特性，可诱导肿瘤干细胞（CSCs）的DNA损伤，抑制DNA修复，全面下调CSCs的干细胞表型，抑制成球能力，进一步诱导CSCs凋亡。体外和体内实验均表明，TAFL能显著抑制FLASH-RT治疗后癌细胞的复发和转移，为改善FLASH-RT的临床治疗效果提供了新的思路。目前，恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年上升，对人类的健康和生命构成重大威胁。放射治疗（RT）通过电离辐射对癌细胞造成损害，可以有效控制肿瘤的生长，是临床常用的治疗恶性肿瘤的方法之一。然而，放疗不可避免地会辐射肿瘤周围的正常组织或器官，给患者造成损伤和极大的痛苦。FLASH放射治疗（FLASH-RT）是一种新兴的放疗技术，能够以超高剂量率（≥40 Gy/s）实现超快辐射传输。研究表明，FLASH-RT显著减少了对正常组织的副作用，减轻了患者不适，维持了肿瘤治疗的疗效。但局部治疗不彻底、病灶残留、转移时间长等往往导致放疗后肿瘤复发和转移。因此，迫切需要开发一种联合治疗方法来减缓或抑制FLASH-RT治疗后的复发和转移。大多数肿瘤都处于缺氧和低营养水平的肿瘤微环境（TME）中，这种环境持续存在于肿瘤发展的整个过程，支持肿瘤的代谢和生长。肿瘤内存在的一小群肿瘤干细胞（CSCs）于TME中启动肿瘤增殖、复发和转移，而CSCs表现出的“干性“表型可能是肿瘤细胞耐受辐射的主要原因。相关研究表明，乳腺癌干细胞通过增强DNA修复和清除自由基来减少氧化应激，从而增强其对RT的抵抗力。CSCs的自我更新能力和无限增殖能力往往会阻碍肿瘤细胞的根除，从而容易导致肿瘤残留和复发转移。因此，靶向CSCs的去除可能是减轻甚至抑制FLASH-RT治疗后复发和转移的一种有效方法。模式图（Credit: Small）阿司匹林（Asp）已被证明是癌症的潜在化学预防剂，能够诱导CSCs凋亡和抑制细胞增殖。此外，Asp还可以下调蛋白TXB2，通过降低血小板聚集来抑制肿瘤转移。但使用单一的Asp增敏FLASH-RT疗法作用有限。目前，基于纳米材料的治疗方法备受关注，其中光热疗法（PTT）以其对TME和DNA修复的抑制能力而在联合FLASH-RT治疗中展现出较大潜能。然而，传统的光热剂如吲哚菁绿（ICG）和IR780聚集时会引起猝灭效应，限制了聚集形式下的能量转换效率。此外，长时间暴露在连续强光下还会导致光漂白或分解问题。为了应对这些挑战，具有聚集诱导发射（AIE）特性的分子提供了一种具有前景的解决方案。通过分子设计和分子间相互作用的调节，可以在聚集状态下操纵AIE分子向非辐射衰减的能量转换，从而更有利于开发基于AIE的光热癌细胞杀伤剂。然而，很少有报道单独使用PTT抑制CSCs。流程图（Credit: Small）因此，该研究开发了一种名为TAFL的仿生纳米平台，该平台构建了热敏脂质体和肿瘤衍生的外泌体的融合膜脂质体，共同负载AIE光热剂TPE-BBT和小分子药物Asp。融合脂质体系统具有同源靶向能力，能够在静脉注射后特异性递送到肿瘤组织并被深层肿瘤细胞内化。随后，融合膜系统通过光热效应级联释放Asp，下调NANOG和OCT4等干性蛋白，特异性靶向并消除CSCs。TPE-BBT在激光照射下被激活，产生温和的PTT效应（＜45℃），提高肿瘤组织的氧水平，并促进DNA损伤，进一步对癌症细胞产生毒性作用。体内和体外实验都证明了TAFL对肿瘤组织的精确靶向性，并且在FLASH-RT治疗后成功消除CSCs。值得注意的是，TAFL联合FLASH-RT治疗可有效抑制DNA修复，从而肿瘤复发和转移。这种新的治疗方法为临床解决放疗后肿瘤复发和转移这一棘手问题提供了一种新颖的见解，并为纳米材料的临床转化提供了新的思考方向。原文链接https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/epdf/10.1002/smll.202400666责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈