MyoKardia, Inc.

2024医美与器械创新前沿华西论坛，与您共探药企转型之道，解锁消费医疗市场新机遇。10月12日，成都等您来！ 从Humira到Keytruda，不少畅销产品尽管机制、赛道不尽相同，但它们之所以成功，都能从开发策略上找到重合点——“药丸管线”（pipeline-in-a-pill，PiP）。 简言之，PiP战略指的是将一种药物用于多项适应症：它更多关注临床执行，而非寻找下一个“重磅炸弹”。通过将资源集中在少数产品上，药企一旦获得深入的数据支撑，该模式便会带来巨额回报（2023年Keytruda卖出了250.11亿美元）。 纵观近年的一些资产并购，也证明了PiP模式的吸引力。 例如2020年，BMS以131亿美元收购Myokardia，主要看中了后者心血管药物mavacamten；吉利德以49亿美元收购Forty Seven，也一度打算把CD47单抗magrolimab用于多种癌症治疗；强生65亿美元收购Momenta获得的FcRn抗体nipocalimab，目前正寻求上市批准。 考虑到MNC的“专利悬崖”危机，接下来，或许有更多的交易围绕PiP资产展开。然而，正如吉利德在magrolimab上的反复受挫一样，这种策略的挑战不可小觑。 他山之石，可以攻玉。本文将重点介绍9款PiP药物，以回应走上这条进攻型道路所需要的成功经验。 此外，如果PiP模式是一种风险与收益同样大的选择，那药企有什么其他方法，帮助天平向“重磅炸弹”一端倾斜？也就是说，除了药企可以同时准备哪些防守性的手牌，增加赢面？ 1 如何开发PiP药物？ 本文选择的9个案例，包括Soliris、Keytruda、Humira、Avastin、Rituxan、Avacopan、Advair、Neupogen和Revlimid。 整体上，它们能成为PiP药物，离不开几方面原因： • 广泛的作用机制（MoA）通常针对涉及多种途径和疾病的靶点——这或许是PiP药物最重要的特征，还可提供组合疗法潜力。 • 不同的剂量和给药方式，使药物在不同环境下治疗患者。例如，甲氨蝶呤在肿瘤中的应用（高剂量）和狼疮/类风湿性关节炎中的应用（低剂量）。 • 一个由基因决定的靶点，以降低临床项目的风险。这是所有药物开发人员的偏好。 • 长期安全性研究和更有效的试验设计，以便更快开展新的关键研究。 01 Soliris Soliris（依库珠单抗）是一种抗体补体抑制剂，它改变了罕见病患者的生活，使Alexion成为一家明星Biotech。 作为PiP药物，过去20多年间，Soliris有过4次大规模成功，也出现9次失败。 2007年，在4次暂停试验后，Soliris获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）；2011年，FDA批准Soliris治疗非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。在这两种极为罕见的适应症，Soliris都是首款疗法。 随着时间推移，Soliris后来还获批用于治疗成年全身性重症肌无力（MG）和视神经脊髓炎（NMO）患者。 Alexion在PiP模式之上，叠加了投资组合战略——开发其他补体抑制剂，同时仍尝试扩大Soliris在更多适应症中的使用。Soliris成功的核心是它专注于补体，而补体是许多免疫疾病的病理基础。 Alexion创始人不仅是验证超罕见病商业模式的先驱，还为如何将一种药物定位PiP树立了典范：通过专注在治疗质量低下或没有标准治疗的超罕见疾病，并在FDA的支持下进行更有效的临床试验，Alexion得以建立特许经营权。 02 Keytruda PD-1抗体Keytruda（帕博利珠单抗）是如今肿瘤免疫疗法当之无愧的代表，截至今年上半年，它在美国被用于40项适应症。 Keytruda最初由Organon无意中开发。2003年，该公司希望找到一种PD-1激动剂，用来治疗自身免疫性疾病。发现PD-1抑制剂后，因为另一种肿瘤免疫药物CTLA-4抑制剂备受关注，Organon决定将注意力转向癌症。 2007年，Organon被先灵葆雅收购，而先灵葆雅又于2009年被默沙东收购。经过两次交接，Keytruda被默沙东列入了出售名单。 直到2010年，BMS披露CTLA-4抑制剂Yervoy在难治性转移性黑色素瘤治疗中的III期阳性数据。有消息称，BMS开发的PD-1抑制剂Opdivo也显示出良好效果，因此，默沙东打消转让Keytruda的念头，并于2011年开始首次临床试验。 意识到在PD-1抑制剂研发方面落后于BMS约5年，默沙东做出一些关键决定，最终使Keytruda取得巨大成功： • 使用生物标记物。默沙东利用肿瘤中的PD-L1表达，来提高Keytruda的有效率。尽管生物标记物减少了可治疗的患者总数，并使开具处方变得更加困难，但默沙东还是选择采用这种方式，弥补失去的开发时间。 • 突破性疗法认定。2012年，FDA实施突破性疗法认定，增加药企与该机构会面的频率。默沙东利用这一监管变化，并为Keytruda获得该认定。 • 扩展I期临床试验。当观察到黑色素瘤患者对Keytruda反应良好时，I期临床被扩展，以增加更多晚期黑色素瘤和肺癌患者。该试验最终招募了上千名患者，成为有史以来规模最大的癌症I期研究。 • 专注于黑色素瘤。Keytruda针对黑色素瘤领域的早期研发，是由Yervoy在该适应症上的初步成功推动的。默沙东对晚期黑色素瘤患者的关注不仅是基于数据，而且希望避免可能拖慢临床试验进度的对照研究。 2014年，Keytruda获得FDA批准，用于治疗携带BRAF突变的晚期黑色素瘤患者。此后，它接连在其他癌肿取得成功。截至2023年，Keytruda为默沙东带来1016.7亿美元的收入。 03 Humira 从累计销量上看，Humira（阿达木单抗）目前是有史以来最畅销的药物——20余年间，共卖了超过2000亿美元，治疗范围覆盖类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病等多种自身免疫性疾病。 Humira的发现最早可追溯到20世纪90年代，得益于Cambridge Antibody Technology（CAT）的噬菌体展示技术——2018年，该公司创始人Gregory Winter还因此获得诺贝尔奖。从Knoll Pharmaceuticals筹集到资金后，CAT在两年内便找到一种候选药物。2000年，相关III期关键临床启动，雅培以69亿美元收购案强势入局。 2002年，FDA批准Humira用于治疗类风湿性关节炎。光是2003年底，该药就治疗了5万多名患者。尽管Humira是市场上第3种TNF-α靶向抗体，但它的给药时间更合理，耐受性更好。2006年，Humira自用注射器获得批准，优势进一步凸显。 凭借广泛的MoA，雅培看到Humira治疗更多疾病的价值。在每次新适应症批准推动下，Humira收入迅速增加。2013年，雅培将其药品业务分拆为艾伯维，Humira很快占据该公司一半以上的营收。 虽然Humira的核心美国专利于2016年到期，但因为生物仿制药的开发门槛较高，且艾伯维通过一系列外围专利布局和谈判，将Humira的生命周期大大延长。 Humira之所以能够成为一种PiP产品，原因如下： • 瞄准TNF这个对多种自身免疫性疾病有广泛影响的靶点。 • 与竞品相比，拥有更好的给药方案。 • 使用Humira自用注射器，更方便患者自行给药。 • 投资长期临床试验（为期8年的研究），全面衡量毒性和其他副作用。特别是对于TNF抑制剂，副作用是一个主要考虑因素，甚至可以对冲专利到期。 04 Avastin Avastin（贝伐单抗）是一种抗VEGF-A抗体，由基因泰克开发，获批用于治疗多种实体瘤，也可治疗湿性AMD。 1989年，在一个心血管疾病研究项目中，Napoleone Ferrara他及其在基因泰克的研究团队率先克隆出VEGF，该因子对血管生成（即新血管生长）至关重要。在基因泰克“科学至上”的文化熏陶下，他们开始探索抑制血管生成的抗癌作用。 过去的研究发现，血管发育与肿瘤生长之间存在联系。其中一个重要主题是，该团队将新技术（克隆和抗体）用于解决老问题（血管生成）。 1993年，他们发现一种抑制VEGF的抗体，后者可以减少小鼠模型中肿瘤的生长。该抗体的人源化版本研制成功后，Avastin就进入临床试验。 由于Avastin具有如此广泛的MoA，基因泰克开始将它用来测试多种癌症。2002年，该药在一项三线乳腺癌III期试验中未能达到主要终点。另一项针对转移性结直肠癌的关键III期试验显示，与标准疗法相比，Avastin可将无进展生存期延长5个月。2004年，即首次克隆出VEGF的15年后，该药获得治疗该疾病的批准。 基因泰克继续探索抑制血管生成在更多癌症中的应用，随后十余年，Avastin又多次获得新适应症批准。 Avastin成为一款PiP产品，主要有两个原因：其一，通过VEGF介导的广泛MoA，与多种实体瘤甚至眼疾有关。先发优势无疑也为基因泰克提供了帮助。其二，利用新技术探索老问题：血管形成在癌症生长中的作用。 05 Rituxan 作为首个获准用于癌症治疗的抗体疗法，Rituxan（利妥昔单抗）是基因泰克旗下另一个PiP产品的代表。 Rituxan靶向CD20，可治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、肉芽肿伴多血管炎、显微镜下多血管炎和寻常天疱疮患者。该药还经常在标签外，用于治疗原发性血小板减少症等多种疾病。 大约1975年，斯坦福大学教授Ronald Levy参与了一个项目，针对淋巴瘤细胞上的患者特异性表面抗体（Ig）开发疗法。1981年，从该项目中发现的抗体被用于治疗首例淋巴瘤患者，此后又治疗约50名患者。1985年，IDEC Pharmaceuticals成立，旨在将这项研究商业化。然而，该公司无法找到一种经济有效的方法来扩大个性化治疗，因此转向CD20这种更普遍的B细胞靶点。 随后，IDEC发现一种候选抗体（C2B8）。1992年，IDEC提交IND，并在1994年的I期试验中获得积极数据。然而，IDEC在筹集更多资金以开展临床试验方面举步维艰。它当时正在开发一种全新的模态——单克隆抗体，其适应症被认为是一个小市场，NHL每年发病约为4万例。 1995年，IDEC与基因泰克达成交易，为研究找到后续资金。经过成功的关键性试验，Rituxan在1997年首次获得FDA批准用于治疗NHL。随后的临床研究显示，Rituxan与化疗联合使用效果更佳，因此被用作一线疗法。 即使在开始首次试验近30年后的今天，Rituxan作为一种单一疗法、联合疗法和维持疗法，每年仍能为约50万患者提供治疗。 可以看到，Rituxan的成功，离不开以下几点： • 使用当时的新技术（单克隆抗体）比标准治疗方法更精确地治疗疾病。细胞疗法、基因疗法的机会现在相当。 • 追求进展相对较慢的适应症。这使Rituxan可用于维持治疗，并有更多机会与其他疗法相结合。 • B细胞耗竭对癌症和自身免疫都有相当广泛的影响，通过设计首个针对B细胞的抗体，Rituxan拥有了市场定位，可以观察其对由B细胞驱动的任何疾病的影响。 06 Avacopan 一个更近的有望成就PiP产品的案例，来自Chemo Centryx开发的Avacopan。2021年，该药物最先在日本获得批准，用于治疗肉芽肿性血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）。 作为一种补体受体C5aR拮抗剂，目前，Avacopan还在进行C3肾小球病和化脓性汗腺炎的临床试验。Avacopan的机制与Alexion的Soliris相似，具有治疗多种补体驱动疾病的潜力。 07 Advair Advair（沙美特罗替卡松）由GSK开发，是氟替卡松（类固醇）和沙美特罗（支气管扩张剂）的组合，用于治疗COPD和哮喘。该药物的作用是放松支气管平滑肌并减少整体炎症。GSK投入巨资进行试验以扩大Advair的使用范围，并且在标签外使用方面非常积极。 08 Neupogen 安进开发的Neupogen（非格司亭）也可被纳入PiP产品之列。 该药物是一种重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF），1991年首次获批用于治疗化疗引起的中性粒细胞减少症，十多年来，该药物在再生障碍性贫血、骨髓移植等治疗领域也取得进展。 化疗和其他癌症治疗过程中，患者的免疫系统基本上被破坏，而Neupogen有助于刺激免疫细胞的生长，从而降低治疗期间感染导致的死亡率。在首次临床试验中，安进确定了Neupogen的安全性和强大的中性粒细胞恢复能力。这使该药物成为化疗患者的标准治疗药物。 09 Revlimid Revlimid（来那度胺）是另一个PiP模式案例。 在Celgene的推动下，2005年Revlimid首次获批用于治疗骨髓增生异常综合征。随后，Revlimid开启了PiP之路：2006年，获批用于治疗多发性骨髓瘤；2013年，获批用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤；2019年，获批用于治疗滤泡性或边缘区淋巴瘤。 该药源自Celgene在1990年代的免疫调节药物研究；有趣的是，Revlimid是从表型筛选中发现的，获批后才发现该药物能与E3连接酶结合，选择性降解IKZF1/3转录因子。 2 防守战略作为后手 上述9款药物，并非PiP战略的全部案例，却足以说明所能达到的业务规模。并且，药企还可以将该策略应用于其他适应症，例如神经退行性疾病、衰老和与年龄相关的疾病，以及呼吸系统疾病。 但本质上，这种将大部分资源押注在少数产品的选择，也埋下巨大的风险。所以，药企通常会做其他布局进行平衡。 与PiP战略互相补充的，可以是建立资产组合或平台——前者侧重于以多样化的产品组合作为护城河，后者侧重于以技术作为护城河。它们区别于PiP战略，即以临床成功的药物作为护城河。 如果说PiP战略是进攻，那么资产组合战略就是防守。 在特定的适应症中，一个跨越不同疾病阶段的药物组合，可以帮助公司在有新药进入的情况下，保持稳定的销售额。要建立药物组合，必须在研发和临床开发方面进行大量投资。从另一个角度看，一些公司的成立就是为了匹配这些产品组合，并在适当时候被收购。 对于渤健，公司通过合作、并购和内部开发，建立了以多发性硬化症为中心的产品组合。辉瑞在JAK抑制剂方面也采取了类似的做法：除了推出托法替尼（tofacitinib），还开发了具有不同剂量、配方和PK/PD特性的其他候选药物，以使公司的管线多样化。 总之，产品组合战略使药企能够更容易地适应不断变化的市场条件，并将产品与特定的患者群体相匹配。 至于平台技术战略，则是以新技术和科学专长为核心。 这种防守选择的主要优势，在于能够吸引合作机会，降低公司的融资成本，而且技术的稀缺性可以帮助公司获得更有利的交易条件，尤其是当合作伙伴认为自己在技术革命中被抛在后面时。 然而，药物开发仍然十分复杂，因此平台技术受限于我们对生物学和疾病的基本认识。 平台技术公司历来也很难长期保持相关性；但也有少数例外，如Adimab和再生元。临床概念验证数据是平台技术公司的一个重要里程碑，可以验证平台产生更有前途的候选药物的能力。在此过程中，平台技术公司能跟拥有更多资本和商业资源的巨头达成许可协议。 平台技术的例子，包括AAV、RNAi、mRNA、ADC和细胞疗法。打造平台技术公司的前提，是创建一个模板，生成一系列药物。从历史上看，专注于疾病遗传驱动因素的平台表现最好。 Seattle Genetics就是一个执行“攻守皆备”战略的例子，该公司不仅有机会推进PiP产品，而且拥有领先的ADC平台。 而Alnylam是RNAi领域的领导者，利用其平台开发了几种已获批准的药物，并且还有更多药物在研。RNAi尤其是ASO，适合作为平台技术，因为在设计和验证化学主链后，可以轻松互换目标序列。因此，ASO开发的前期投资可以在更多试验中分摊。 3 小结：各取所需 PiP战略，以及产品组合战略、平台技术战略，综观这三种选择，PiP战略通常会获得最大的收益成果。它降低临床成本，最大限度地发挥商业潜力，同时提高了商业化效率。 不过，基因组学、机器学习和合成生物学等新工具，也可以使药物设计更具可预测性，从而带来更大的赢面。 对于公司创始人来说，这些战略创造了三条主要路径：第一，开发具有PiP潜力的资产；第二，建立一家公司，以便被收购并整合到更大的投资组合中；第三，利用一个平台来开展合作，推动药物开发。 很少有公司能够找到一种方法来同时完成这三项工作。因此，药企必须根据自身背景，做出合适的选择。 参考文献： 1.Drugs that are their own pipelines；Life sciences strategy 2.当默沙东要跳出阴影；同写意 3.The Startling History Behind Merck's New Cancer Blockbuster；Forbes 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

一石激起千层浪。 百时美施贵宝（BMS）手里的一把价值百亿美元的锋利宝剑，终于出鞘了：9月26日，KarXT获FDA批准上市，成为数十年来首个获批的全新机制的精神分裂症治疗药物。 KarXT是BMS在2023年12月斥资140亿美元收购Karuna而获得的潜在超级大药，Evaluate预期其2030年销售额有望达到31亿美元。 这对于拳头产品面临专利悬崖、渴求新产品补缺的BMS，无疑将是摆脱困境的一次重大转折。更值一提的是，这还不是BMS未来带给市场的唯一惊喜。 01 宝剑出鞘 “宝剑出鞘时，所向披靡日。”所有药企都希望自家新药能成为横扫市场的锋利宝剑，BMS亦不例外。 被寄予厚望的KarXT，会是那把所向披靡的锋利宝剑吗？ “数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物”，是KarXT身上最大的标签。这既凸显了KarXT在创新性上的里程碑突破，也反映了其蕴含巨大的市场价值。 不同于传统的抗精神病药主要靶向多巴胺受体，KarXT的作用机制新颖，不直接阻断多巴胺受体，是一款非靶向多巴胺能与5-羟色胺能信号通路的口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂。 临床研究显示，在所有3项安慰剂对照研究中，KarXT都达到了主要终点，显著改善了精神分裂症患者的阳性和阴性症状，尤其与现有抗精神病药的常见副作用（包括体重增加、嗜睡和运动障碍）无关。 今年4月，BMS披露了EMERGENT-4试验长期数据中期分析结果：在52周时，KarXT能显著改善精神分裂症患者所有症状的疗效指标。根据阳性和阴性综合征量表（PANSS）总分，超过75%的参与者在一年内症状比基线改善了30%以上。 在长期试验中，KarXT还展现出良好的长期代谢特征，大多数受试者在临床研究过程中体重减轻，一年内平均体重减轻2.6公斤。这意味着，相比于传统的抗精神病药物，KarXT展现出了独特的疗效和安全性。 除精神分裂症外，KarXT还在开发用于治疗阿尔茨海默病。两项适应症都是长期存在且治疗需求迫切的疾病领域。 据统计，全球约有2100万精神分裂症患者，5500万阿尔茨海默病患者，并且还在持续增长。然而，目前市场上缺乏兼具疗效和安全性的新型药物。 基于种种因素，行业媒体Evaluate在2024年制药行业展望报告中预测，KarXT为目前按净现值计算的前10大最有价值管线，2030年销售额有望达到31亿美元。华尔街分析师甚至认为，KarXT巅峰时期的年销售额将超过100亿美元。 值得一提的是，再鼎医药拥有KarXT在大中华区的权益，目前正在国内开展评估KarXT用于精神分裂症的III期桥接注册临床研究，并已完成所有国内患者的入组，有望于2025年上半年提交新药上市申请。 今年5月，Karuna公司等在中国启动了一项评价KarXT治疗阿尔茨海默病相关的精神行为症状的国际多中心（含中国）Ⅲ期临床研究。再鼎医药表示，将在大中华区加入KarXT针对阿尔茨海默病相关的精神疾病的全球III期研究。 02 横刀立渊 从豪掷140亿美元收购就能看出，KarXT被BMS寄予了厚望。 当前，许多跨国制药巨头都面临同样的困境：拳头产品遭遇专利悬崖（仿制药的威胁）导致销售增速下滑。 尤其是BMS。根据交银国际研报披露，全球头部MNC药企中，BMS所承受的专利悬崖风险敞口最大，已到期和未来三年内将到期品种的销售占2023年总收入的68%。 BMS有三大拳头产品：血液学疾病业务的Revlimid（来那度胺）、肿瘤业务的Opdivo（纳武利尤单抗）、心血管疾病业务的Eliquis（阿哌沙班），2023年销售额分别达到60.97亿美元、100.31亿美元、122.06亿美元。 其中，Revlimid曾是百亿美元级的“超级重磅炸弹”，但随着核心专利于2019年到期，2023年的销售已跌至峰值的一半以下；PD-1单抗Opdivo在2023年首次突破百亿美元大关，为公司贡献了两成收入，但专利即将在2028年到期，意味着高光时刻要且行且珍惜了。 尤其是支柱产品Eliquis，近年来销售增长已明显乏力，加之化合物专利和制剂专利将分别于2026年和2031年到期，最早2028年就有Eliquis仿制药在美国上市。更糟糕的是，由于美国实施医保谈判，Eliquis还将于2026年进行价格调整。 专利悬崖的严峻挑战，如同让BMS站在了深渊的峭壁之上。 为此，BMS毅然决然地选择了横刀立渊：斥重金并购和引进高潜力新产品，在各个疾病领域广纳博收、积蓄力量，从而填补缺口、摆脱困境。 斥资140亿美元收购而来的KarXT，只是其中一把锋利宝剑。BMS要实现的“星辰大海”，是在多个疾病业务全面开花，实现“八方来财”。 例如，在血液学领域，BMS豪掷740亿美元收购血液巨头新基制药，将Revlimid和Pomalyst（泊马度胺）收入囊中，其中泊马度胺是专利过期药物Revlimid的接棒产品。 在心血管领域，BMS斥资131亿美元收购MyoKardia，拿下了治疗阻塞型肥厚性心肌病的Mavacamten，之后又以3.5亿美元从联拓生物收回了Mavacamten在中国、新加坡等多个市场的权益。 尤其在肿瘤领域，BMS大额交易频现：以41亿美元收购Turning Point，拿下第四代ALK抑制剂Repotrectinib，以超10亿美元引进Tubulis公司的差异化ADC偶联技术平台，以48亿美元收购Mirati拿下KRAS G12C抑制剂Krazati等多款肿瘤产品，以总额84亿美元引进百利天恒HER3/EGFR双抗ADC药物BL-B01D1。 BMS的触手还延伸到自免领域，今年4月以超18亿美元引进Repertare用于治疗自免疾病的疫苗。 除了广泛布局多个疾病业务，BMS还实施了裁员计划，目标到2025年底前节省15亿美元的成本，同时优化管线，将资源集中到“最适合开发的资产”上。 03 海阔天空 自2019年以来，为了搜罗高潜力的潜在大药以及巩固MNC巨头的地位，BMS砸下了上千亿美元的真金白银，足见其雄心和决心。 重金之下，丰富管线已成。各个疾病业务摩拳擦掌，有望带来可观的收入。这也预示着BMS正在迎来“海阔天空”。 例如，血液学疾病业务的泊马度胺，近几年销售额保持在30亿美元左右；心血管疾病业务的Mavacamten，BMS预计其销售峰值将在2029年达到40亿美元。 其中，Mavacamten是MyoKarida研发的第一代心肌肌球蛋白抑制剂，于2022年4月获FDA批准用于治疗症状性纽约心脏协会（NYHA）心功能II-III级的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成人患者，之后又分别于2023年6月、2024年5月在欧盟、中国获批上市。 HCM市场患者数量多且治疗药物获批较少，存在巨大未被满足的临床需求。据C司统计，仅美国就有大约68万-108万名HCM患者，其中三分之二为oHCM；中国估计约有110万至280万HCM患者。 肿瘤业务也颇具看点，Repotrectinib（瑞普替尼）是第四代ALK抑制剂，主要靶向ALK、ROS1和NTRK等基因突变，也是一种不限癌种的靶向药。 目前，Repotrectinib已获FDA批准两项适应症：用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌成年患者，以及用于患有以下实体肿瘤的成人和12岁及以上的儿童患者：具有神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合，局部晚期或转移性，或手术切除可能导致严重发病率，并且治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法。 值得一提的是，再鼎医药拥有Repotrectinib在大中华区的权益，目前NMPA已批准其用于治疗ROS1阳性NSCLC患者。 重磅KRAS G12C抑制剂Krazati，目前已获FDA批准两项适应症，包括用于治疗携带KRAS G12C突变的经治NSCLC患者，以及与西妥昔单抗联合使用，治疗经FDA批准的检测确定为KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）成年患者。 目前，Krazati及其联合疗法还在开发用于晚期结直肠癌、胰腺癌及其他实体瘤的临床试验，并展现出积极疗效。此外，再鼎医药也拥有Krazati在大中华区的权益。 备受关注的还有百利天恒的HER3/EGFR双抗ADC药物BL-B01D1，目前正在开展7个III期临床，覆盖肺癌、乳腺癌、鼻咽癌等多个癌种，而且还具有与O药等免疫疗法联用一线治疗肺癌等肿瘤的市场潜力。 今年9月，百利天恒在2024 ESCO年会上首次公布了BL-B01D1在尿路上皮癌（UC）、食管鳞癌（ESCC）和胆道癌（BTC）的临床研究数据，其中：对于既往接受过一线化疗的UC患者，ORR达到90%；用于BTC患者的ORR为28.6%、DCR为76.2%；2.5 mg/kg（RP2D）剂量组ESCC患者的ORR为42.3%，6个月生存率为64.5%。 04 结语 BMS的战略是全面发展，通过“收购+引进”双轮驱动在多个疾病领域广泛布局。这一战略使得BMS在面对专利悬崖时，能够迅速填补产品缺口，并通过KarXT的成功上市带来新的增长点。 可以肯定的说，那个意气风发的全球制药巨头并未远去。 参考资料 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《数十年来首款！百时美施贵宝“first-in-class”小分子疗法获FDA批准》，药明康德，2024.09.27 3.《医药行业~跨国处方药企：MNC重磅产品专利悬崖下众生相，危与机并存，龙头各显神通-240718》，交银国际研报 4.德邦证券、东吴证券研报

Understanding how snakes remodel their hearts after a large meal may help develop new cardiovascular medicines. Pythons are famous for swallowing enormous meals whole—including morsels bigger than their own body mass. In order to digest these infrequent feasts, the snake’s heart works overtime by increasing its oxygen use, pumping more blood and swelling in size. This rapid response requires a heart that is soft and flexible, the opposite of the stiff and fibrous heart that is characteristic of many human cardiac diseases.By scrutinizing the cardiac muscle of recently fed pythons, researchers have revealed how the reptiles reshape their hearts in greater detail than ever before—with the hope that understanding the secrets of snakes can help us develop new cardiovascular medicines. The results appeared in Proceedings of the National Academy of Sciences on Aug. 19.“It's interesting that they address the function of the cardiomyocytes, the cells of the heart,” Tobias Wang, Ph.D., a physiologist at Aarhus University in Denmark who was not involved with the study, told Fierce Biotech in an interview. “It's an important study because it contributes, with the use of very sophisticated techniques, an insight that we did not have before at the level of cardiomyocyte function.” Study author Leslie Leinwand, Ph.D., has long studied pythons with the goal of translating her findings to human medicine. The biologist has a long track record in biotech as well; she co-founded Myogen, which sold to Gilead for $2.5 billion in 2006, and her more recent company MyoKardia was bought by BMS for a whopping $13.1 billion in 2020.Leinwand’s group at the University of Colorado at Boulder had previously found that the python’s heart enlargement resembles something similar seen in elite athletes, rather than a heart dealing with high blood pressure or some other disease.Following this earlier work, the researcher decided to investigate some of the properties of the heart that were more mechanical in nature, Leinwand told Fierce Biotech in an interview, “We had noticed, more or less anecdotally, that the python heart seemed much softer compared to a mammalian heart.”To solve the squishy heart mystery, Leinwand and colleagues compared the hearts of ball pythons that had fasted for 28 days with those that had just eaten a large rat 24 hours earlier. They dissected out individual myofibrils, the proteins inside muscle cells that cause contraction and relaxation, and tested their strength and flexibility.“Within 24 hours [after eating], the heart went much softer” compared to fasted snakes, Leinwand said. “At the same time, the heart is actually able to generate more force.” Myofibrils become less stiff but also stronger after eating, which leads to the overall impression of a squishier heart. In order to understand how the heart changes so rapidly after eating, the researchers honed their analysis to the level of gene expression. Genes exist on bundles of DNA called chromatin, which is then packaged into chromosomes; by loosening or tightening these chromatin bundles, cells can flexibly increase or decrease the expression of certain genes. Using a micro-imaging technique, the researchers saw that recently fed pythons had looser chromatin than fasted ones, indicating that they were undergoing changes to gene expression.What’s more, one group of relevant gene-regulating proteins was implicated: sirtuins.“There's a lot of interest in sirtuins,” Leinwand said. The molecules are "master regulators” for controlling chromatin tightness, according to Leinwand. They’ve also been implicated in the body’s positive response to calorie restrictions. But the molecule that is telling sirtuins to act in engorged pythons remains a mystery.“What are the signals that lead to those epigenetic changes that they describe, and to those changes in gene expression?” Wang said. “It might be an inspiration to look at the possibility of altering that signaling in human disease.”Figuring out the molecular pathways snakes use to remodel their hearts could help develop medicines to treat cardiovascular diseases in humans, like by making stiff hearts softer and able to better pump blood.Leinwand next wants to similarly examine the just-fed hearts of other python species, like the gigantic Burmese python (the second-heaviest snake after the anaconda). She also wants to dig more into the role sirtuins play, but admits that staying focused is difficult when working with an understudied animal like snakes—other organs besides the heart show dramatic changes after eating too.“The temptation is, oh, let's work on the liver. Let's work on the pancreas. Let's work on brains,” Leinwand said. “We've got to focus and not get distracted, because it is so easy when there's so much new biology.”